細(xì)胞信號傳導(dǎo)與腫瘤

專業(yè)：生理學(xué)姓名：郭愛蓮細(xì)胞信號傳導(dǎo)與腫瘤

專業(yè)：生理學(xué)1一、細(xì)胞通訊

二、受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)

三、由細(xì)胞表面整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞四、腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)五、信號傳導(dǎo)在腫瘤治療中的應(yīng)用一、細(xì)胞通訊

二、受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)

三、由細(xì)胞表面整合2一、細(xì)胞通訊（cellcommunication）

一個細(xì)胞發(fā)出信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體作用,然后通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)一系列生理生化變化,最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)

變化及效應(yīng)的全過程。2022/12/17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)3（一）細(xì)胞通訊的方式

三種主要方式：分泌化學(xué)信號、細(xì)胞間接觸依賴性、間隙連接或胞間連絲（一）細(xì)胞通訊的方式三種主要方式：分泌化學(xué)信號、細(xì)4細(xì)胞分泌化學(xué)信號的作用方式（1）內(nèi)分泌：由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌信號（激素）到血液中血液循環(huán)作用于靶細(xì)胞2022/12/17細(xì)胞分泌化學(xué)信號的作用方式2022/12/145（2）旁分泌：細(xì)胞分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細(xì)胞外液中經(jīng)過局部擴散作用—作用于靶細(xì)胞。2022/12/17（2）旁分泌：細(xì)胞分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細(xì)胞外液中經(jīng)過局部擴散作6（3）自分泌

（4）通過化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號2022/12/172022/12/147NN信號細(xì)胞靶細(xì)胞受體膜結(jié)合信號分子細(xì)胞間間接觸性依賴的通訊

細(xì)胞間直接接觸而無信號分子的釋放,通過與質(zhì)膜上的信號分子與靶細(xì)胞膜上受體分子作用來介導(dǎo)通訊。2022/12/17NN信號細(xì)胞8細(xì)胞間形成間隙連接使細(xì)胞質(zhì)相互溝通細(xì)胞間形成間隙連接使細(xì)胞質(zhì)相互溝通9（二）細(xì)胞的信號分子與受體1.信號分子

細(xì)胞的信息載體，種類繁多，包括化學(xué)信號如激素、局部介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)，以及物理信號如聲、光、電和溫度變化等2.受體

能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，少數(shù)是糖脂或兩者組成的復(fù)合物（如促甲狀腺素受體），至少包括兩個功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。受體的特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。（二）細(xì)胞的信號分子與受體1.信號分子10NO可快速擴散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）催化，以L精氨酸為底物，以NADPH作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO沒有專門的儲存及釋放調(diào)節(jié)機制，靶細(xì)胞上NO的多少直接與NO的合成有關(guān)。NONO可快速擴散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。NO11受體的類型：表面受體：在細(xì)胞質(zhì)膜上的稱為表面受體受體的類型：表面受體：在細(xì)胞質(zhì)膜上的稱為表面受體12Receptorsincludetwoclasses:glycoproteinsTheotheriscell-surfacereceptors:離子通道偶聯(lián)受體(ion-channellinkedreceptor)、G-蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)、酶聯(lián)受體(enzyme-linkedreceptor)

Oneisthereceptorswithincells:steroidhormonesandReceptorsincludetwoclasses:13

G-蛋白偶聯(lián)受體：這類受體的種類很多，在結(jié)構(gòu)上都很相似，都是一條多肽鏈，并且有7次α螺旋跨膜區(qū)。每一種G-蛋白偶聯(lián)受體都有7個α螺旋的跨膜區(qū)，信號分子與受體的細(xì)胞外部分結(jié)合，并引起受體的細(xì)胞內(nèi)部分激活相鄰的G-蛋白。G-蛋白偶聯(lián)受體：這類受體的種類很多，在結(jié)構(gòu)上都很相似14細(xì)胞內(nèi)受體：位于胞質(zhì)、核基質(zhì)中的受體稱為細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體：位于胞質(zhì)、核基質(zhì)中的受體稱為細(xì)胞內(nèi)受體15（三）分子開關(guān)

細(xì)胞內(nèi)信號傳遞中的蛋白質(zhì),通過激活機制和失活機制來對信號傳遞的級聯(lián)反應(yīng)進行精確控制。

細(xì)胞內(nèi)信號傳遞蛋白質(zhì)(開關(guān)蛋白)可分為兩類：一類開關(guān)蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而開啟，由蛋白磷酸酶使之去磷酸化而關(guān)閉；另一類是GTPase開關(guān)蛋白，結(jié)合GTP而活化，結(jié)合GDP而失活。

蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，使蛋白質(zhì)磷酸化。分為5類，其中了解較多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。（三）分子開關(guān)細(xì)胞內(nèi)信號傳遞中的蛋白質(zhì),通過激活機16腫瘤學(xué)課程課件17二、受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)

（1）胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白。細(xì)胞內(nèi)受體通常有3個不同的結(jié)構(gòu)域,一個是與配體（激素）結(jié)合的位點,位于C末端，一個是與DNA或抑制蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域,另一個是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。在沒有與配體結(jié)合時,則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合,若是有相應(yīng)的配體,則釋放出抑制蛋白。二、受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)

（1）胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受18Intracellularreceptors（Steroidhormonereceptors）（A）細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型;（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員

Intracellularreceptors（Stero19（2）膜表面受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜表面受體主要有三類：①離子通道型受體（ion-channel-linkedreceptor）；②G蛋白偶聯(lián)型受體（G-protein-linkedreceptor）；③酶偶聯(lián)的受體（enzyme-linkedreceptor）。第一類存在于可興奮細(xì)胞，后兩類存在于大多數(shù)細(xì)胞，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的早期表現(xiàn)為激酶級聯(lián)（kinasecascade）事件，即為一系列蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，籍此使信號逐級傳送和放大。（2）膜表面受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜表面受體主要有三類：20特點：受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白，受體本身為離子通道，即配體門通道（ligand-gatedchannel）。

跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟

主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，其信號分子為神經(jīng)遞質(zhì)。

有選擇性：配體的特異性選擇和運輸離子的選擇性

陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；

陰離子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體。離子通道型受體特點：受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白，受體本身為離21G蛋白：由α、β、γ三個亞基，α亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)合GTP處于開啟狀態(tài)。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的GTP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶的活性能被GAP增強。G蛋白耦聯(lián)型受體G蛋白：由α、β、γ三個亞基，α亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，22G蛋白耦聯(lián)型受體：7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。類型：①多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體，②味覺、視覺和嗅覺感受器。相關(guān)信號途徑：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑。G蛋白耦聯(lián)型受體：7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子，胞內(nèi)23αβγ細(xì)胞膜核膜第二信使cAMP、cGMP、DAG、PIP3G蛋白連接受體配體αβγ細(xì)胞膜核膜第二信使G蛋白連接受體配體24Gs調(diào)節(jié)模型:激素與Rs結(jié)合，Rs構(gòu)象改變，與Gs結(jié)合，Gs的α亞基排斥GDP，結(jié)合GTP而活化，Gs解離出α和βγ。α亞基活化腺苷酸環(huán)化酶，將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。βγ亞基復(fù)合物也可直接激活某些胞內(nèi)靶分子?；魜y毒素能催化ADP核糖基共價結(jié)合到Gs的α亞基上，使α亞基喪失GTP酶的活性，處于持續(xù)活化狀態(tài)。導(dǎo)致霍亂病患者細(xì)胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。Gs調(diào)節(jié)模型:25GTP-bindingregulatoryproteinGTP-bindingregulatoryprotein26G蛋白耦聯(lián)型受體的信號傳導(dǎo)途徑

（一）cAMP信號途徑通過調(diào)節(jié)cAMP的濃度，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號。主要組分：①激活型受體（Rs）或抑制型受體（Ri）；②活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）或抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）；G-proteinlinkedreceptorG蛋白耦聯(lián)型受體的信號傳導(dǎo)途徑

（一）cAMP信號途徑通過27

腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylatecyclase腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，28cAMP信號途徑可表示為：激素→G蛋白耦聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白磷酸化→基因轉(zhuǎn)錄。不同細(xì)胞對cAMP信號途徑的反應(yīng)速度不同：在肌肉細(xì)胞，1秒鐘內(nèi)可啟動糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌細(xì)胞，需要幾個小時，激活的PKA進入細(xì)胞核，將CRE結(jié)合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。CRE（cAMPresponseelement）是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域。

cAMP信號途徑可表示為：29由受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶等組成G蛋白腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMPRCPKACREBtranscriptioncAMPcGMPcAMP轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑由受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶等組成G腺苷酸環(huán)化酶ATPc30胞外信號分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停╠iacylglycerol,DAG）。DAG激活蛋白激酶C（PKC）：IP3開啟胞內(nèi)IP3門控鈣通道，Ca2+濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白。磷脂酰肌醇途徑胞外信號分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶31InositolphospholipidsignalingMimickedbyionomycinInositolphospholipidsignalin32PIP2HydrolysisPIP2Hydrolysis33鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可結(jié)合鈣離子將靶蛋白（如CaM-Kinase）活化。蛋白激酶C位于細(xì)胞質(zhì)，Ca2+濃度升高時，PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化，PKC屬蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。“雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：胞外信號分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞反應(yīng)磷脂酶C(PLC)→DG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pHIP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2、或磷酸化為IP4。Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成為磷脂酸，進入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可結(jié)合鈣離子將靶蛋白34腫瘤學(xué)課程課件35其它G蛋白偶聯(lián)型受體

1．化學(xué)感受器中的G蛋白

存在于嗅覺和味覺化學(xué)感受器中，類型繁多，不同細(xì)胞具有不同的受體，感受不同的氣味。

氣味分子與G蛋白偶聯(lián)型受體結(jié)合，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽離子通道（cAMP-gatedcationchannel），引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動，最終形成嗅覺或味覺。其它G蛋白偶聯(lián)型受體1．化學(xué)感受器中的G蛋白362．視覺感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細(xì)胞中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，膜去極化，突觸持續(xù)向次級神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。有光時cGMP濃度下降的負(fù)效應(yīng)起傳遞光刺激的作用。光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。視紫紅質(zhì)（rhodopsin,Rh）為7次跨膜蛋白，由視蛋白和視黃醛組成。2．視覺感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細(xì)胞中cGMP濃度較高37小G蛋白（SmallGProtein）因分子量只有20-30KD而得名，同樣具有GTP酶活性，起分子開關(guān)作用。類型：Ras、Rho、SEC4、YPT1、微管蛋白β亞基。特點：結(jié)合GTP活化、GTP水解成為GDP時（自身為GTP酶）則回復(fù)到非活化狀態(tài)。其功能與Gα類似。調(diào)節(jié)因子：鳥苷酸交換因子（GEF）、鳥苷酸釋放因子(GRF）、鳥苷酸解離抑制因子(GDI)、GTP酶活化蛋白（GAP）等。小G蛋白小G蛋白（SmallGProtein）因分子量只有20-38分為兩種情況：本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受體本身沒有酶活性，但可以連接非受體酪氨酸激酶，如細(xì)胞因子受體超家族。已知六類：①受體酪氨酸激酶②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶

③受體酪氨酸磷脂酶

④酪氨酸激酶連接的受體

⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶

⑥組氨酸激酶連接的受體（與細(xì)菌的趨化性有關(guān)）酶耦聯(lián)型受體

分為兩種情況：酶耦聯(lián)型受體

39酶偶聯(lián)型受體的共同點：

①單次跨膜蛋白

②接受配體后發(fā)生二聚化，起動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶偶聯(lián)型受體的共同點：40（一）受體酪氨酸激酶1、酪氨酸激酶①胞質(zhì)酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；②核內(nèi)酪氨酸激酶：如：Abl、Wee；③受體酪氨酸激酶（RTKs）：為單次跨膜蛋白，配體（如EGF）與受體結(jié)合。導(dǎo)致二聚化，二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基。（一）受體酪氨酸激酶1、酪氨酸激酶41

酪氨酸激酶受體結(jié)構(gòu)圖糖基化肽鏈膜內(nèi)區(qū)細(xì)胞膜胞漿胞外

激酶活性酪氨酸激酶受體結(jié)構(gòu)圖糖基化肽鏈膜內(nèi)區(qū)細(xì)胞膜胞422、信號分子間的識別結(jié)構(gòu)域SH2結(jié)構(gòu)域（SrcHomology2結(jié)構(gòu)域）：介導(dǎo)信號分子與含磷酸酪氨酸蛋白分子的結(jié)合。SH3結(jié)構(gòu)域（SrcHomology3結(jié)構(gòu)域）：介導(dǎo)信號分子與富含脯氨酸的蛋白分子的結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域（PleckstrinHomology結(jié)構(gòu)域）：與磷脂類分子PIP2、PIP3、IP3等結(jié)合。受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號途徑主要有RAS途徑、PI3K途徑、磷脂酰肌醇途徑等。2、信號分子間的識別結(jié)構(gòu)域43配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→激活RTK→胞內(nèi)信號蛋白→啟動信號傳導(dǎo)RTK結(jié)合信號分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化，活化的RTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，最終激活有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK），活化的MAPK進入細(xì)胞核，可使許多底物蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，如將Elk-1激活，促進c-fos，c-jun的表達(dá)。RTK-Ras信號通路配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→激活RTK→胞內(nèi)信號44RTK-Ras信號途徑可概括如下：配體→RTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK

→MAPK→進入細(xì)胞核→其它激酶或基因調(diào)控蛋白(轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修鈽→基因表達(dá)。Ras釋放GDP需要鳥苷酸交換因子（GEF，如Sos）參與；Sos有SH3結(jié)構(gòu)域，但沒有SH2結(jié)構(gòu)域，不能直接和受體結(jié)合，需要接頭蛋白（如Grb2）的連接。Ras的GTP酶活性不強，需要GAP的參與。RTK-Ras信號途徑可概括如下：45αβγ第二信使PKARasRafMEKMAPK配體G蛋白連接受體細(xì)胞膜核膜G蛋白連接受體通路αβγ第二信使PKARasRafMEKMAPK配體G蛋白連接46Ras-GEFRafisaPKthattriggersMAP-Kpathwayc-fos,c-junCellproliferationRPTK-RasPathwayRas-GEFRafisaPKthattrigge47腫瘤學(xué)課程課件48三、由細(xì)胞表面整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞●整合蛋白與粘著斑●導(dǎo)致粘著斑裝配的信號通路有兩條●粘著斑的功能：

一是機械結(jié)構(gòu)功能；

二是信號傳遞功能●通過粘著斑由整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞通路：

由細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號通路

由細(xì)胞表面到細(xì)胞質(zhì)核糖體的信號通路三、由細(xì)胞表面整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞●整合蛋白與粘著斑49細(xì)胞信號傳遞的基本特征與網(wǎng)絡(luò)整合信息●細(xì)胞信號傳遞的基本特征：具有收斂（convergence）或發(fā)散（divergence）的特點細(xì)胞的信號傳導(dǎo)既具有專一性又有作用機制的相似性信號的放大作用和信號所啟動的作用的終止并存細(xì)胞以不同的方式產(chǎn)生對信號的適應(yīng)●蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息與信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的crosstalk

細(xì)胞信號傳遞的基本特征與網(wǎng)絡(luò)整合信息●細(xì)胞信號傳遞的基本特征50細(xì)胞信號傳遞特征：收斂性和發(fā)散性細(xì)胞信號傳遞特征：收斂性和發(fā)散性51腫瘤學(xué)課程課件52腫瘤發(fā)生與發(fā)展是一個多因素作用、多基因參與、經(jīng)過多個階段才最終形成的極其復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞是正常細(xì)胞的信號通路出現(xiàn)了紊亂和異常。突變可能影響一條或幾條細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑，一條信號傳導(dǎo)途徑涉及多個基因的突變，所以基因突變的直接結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的失調(diào)控。多基因突變和多信號傳導(dǎo)途徑的網(wǎng)絡(luò)交互作用是促進腫瘤發(fā)生與發(fā)展的主要分子機制。癌基因、抑癌基因突變的結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞周期的失控，使得細(xì)胞獲得以增殖過多、凋亡過少為主要形式的失控性生長特征。四、腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)腫瘤發(fā)生與發(fā)展是一個多因素作用、多基因參與、經(jīng)過多個階段才最53腫瘤惡變的分子機制癌基因的激活，過度表達(dá)；抑癌基因的失活，突變；修復(fù)相關(guān)基因的功能缺失；凋亡機制丟失；端粒酶過度表達(dá)；信號傳導(dǎo)調(diào)控機制紊亂及侵潤轉(zhuǎn)移。腫瘤惡變的分子機制癌基因的激活，過度表達(dá)；54癌基因編碼產(chǎn)物：生長因子樣物質(zhì)sis→PDGF，int-2→成纖維細(xì)胞生長因子生長因子受體類erb-B，neu→EGFR蛋白激酶類Src→TPK，mos、raf→絲/蘇氨酸蛋白激酶信號傳導(dǎo)分子類ras，rho核內(nèi)蛋白質(zhì)類myc，fos，APL-RARα

癌基因編碼產(chǎn)物的異常表達(dá)，能從各個環(huán)節(jié)來影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程，造成信號傳導(dǎo)障礙，使細(xì)胞增殖信號傳導(dǎo)增強或處于持續(xù)激活狀態(tài)。

癌基因編碼產(chǎn)物：55抑癌基因編碼產(chǎn)物：細(xì)胞周期的重要調(diào)控因子Rb，p53結(jié)合Mdm2、上調(diào)p21NF1Ras的負(fù)調(diào)節(jié)因子（GAP)PTEN細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)凋亡DDC與神經(jīng)細(xì)胞粘附因子同源腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因（nm23）

參與GTP/GDP轉(zhuǎn)換，與腫瘤的侵襲

和轉(zhuǎn)移有關(guān)抑癌基因的丟失或突變，可導(dǎo)致細(xì)胞生長失控。

抑癌基因編碼產(chǎn)物：561、與細(xì)胞生長、分裂和增殖有關(guān)的信號傳導(dǎo)通路處于異常

活化狀態(tài)

蛋白酪氨酸激酶受體路徑

MAPK信號傳導(dǎo)途徑

WNT/β－catenin信號傳導(dǎo)途徑

TGFβ/SMAD信號傳導(dǎo)途徑2、處于活化狀態(tài)的凋亡通路傳遞信號受阻

TNF信號傳導(dǎo)通路3、腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移信號傳導(dǎo)途徑

細(xì)胞黏附分子信號傳導(dǎo)途徑腫瘤相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路1、與細(xì)胞生長、分裂和增殖有關(guān)的信號傳導(dǎo)通路處于異?；罨?7由于突變或染色體易位導(dǎo)致受體組成型二聚體化，使受體不再受配體的介導(dǎo)而持續(xù)激活，這是腫瘤發(fā)生的重要機制之一。最常見：染色體易位形成融合蛋白，主要見于血液病。如BCR-ABL融合基因是t(9；21)易位的結(jié)果，見于慢性粒細(xì)胞白血病。（一）蛋白酪氨酸激酶受體通路增殖由于突變或染色體易位導(dǎo)致受體組成型二聚體化，使受體不再受配體58（二）MAPK信號傳導(dǎo)與腫瘤增殖MAPK信號傳導(dǎo)系統(tǒng)（MAPKKK→MAPKK→MAPK）是介導(dǎo)細(xì)胞膜受體信號傳導(dǎo)的最常見信號通路。RAS/ERK信號途徑（RAS→Raf→MEK→ERK)途徑功能之一是促進有絲分裂原誘導(dǎo)的細(xì)胞周期蛋白Cyclin的表達(dá)，在腫瘤形成中發(fā)揮重要作用，此途徑的激活是細(xì)胞惡轉(zhuǎn)所必需的。ras12、13、59、61位致瘤性點突變，導(dǎo)致Ras與GTP持續(xù)結(jié)合，使Ras通路處于持續(xù)開啟狀態(tài)，過度激活細(xì)胞內(nèi)的許多通路，造成細(xì)胞正常生長調(diào)控的紊亂。（二）MAPK信號傳導(dǎo)與腫瘤增殖MAPK信號傳導(dǎo)系統(tǒng)（MA59腫瘤學(xué)課程課件60WNT:果蠅的wingless(wg)基因+小鼠的Int基因WNT/β-catenin通路：G蛋白耦聯(lián)受體通路WNT+Frizzled（受體）→↑G蛋白→↓GSK3→↑β-catenin→→↑MYC、CyclinD1→↑細(xì)胞增殖β-catenin+GSK3+APC等形成復(fù)合物穩(wěn)定β-catenin該途徑失調(diào)控可導(dǎo)致多種腫瘤形成：

Wnt1——小鼠乳腺癌

APC——80%以上的大腸腺瘤和大腸癌

CTNNB1(編碼β-catenin)——大腸腺瘤和大腸癌、肝細(xì)胞癌等（三）WNT-βcatenin信號傳導(dǎo)通路增殖WNT:果蠅的wingless(wg)基因+小鼠的Int基因61TGFβ+受體→↑SMAD（下游信號蛋白）→進入細(xì)胞核→行使轉(zhuǎn)錄因子功能TGFβ信號由胞膜向核內(nèi)傳導(dǎo)的主要承擔(dān)者TGFβ對不同的細(xì)胞有不同的效應(yīng)，在多種原發(fā)性上皮性腫瘤中，起抑制生長的作用；對成纖維母細(xì)胞等類型細(xì)胞，起刺激細(xì)胞分裂的作用。（四）TGFβ/SMAD信號傳導(dǎo)通路增殖TGFβ+受體→↑SMAD（下游信號蛋白）→進入細(xì)胞核→行使62（五）TNF信號傳導(dǎo)通路凋亡TNF+TNFR→↑ASMase→↑CM→↑SAPK→↑JNK→↑Caspase→↑細(xì)胞凋亡細(xì)胞內(nèi)外的許多信號刺激可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，如相應(yīng)配體結(jié)合死亡受體（如Fas、TNFR等）、紫外線照射和電離輻射、抗癌藥物、生長因子缺乏、激活某些癌基因和抑癌基因等。盡管這些信號以及隨后的反應(yīng)途徑多種多樣，但現(xiàn)已公認(rèn)，細(xì)胞凋亡后期的共同途徑是Caspases（半胱氨酸蛋白酶）的激活。（五）TNF信號傳導(dǎo)通路凋亡TNF+TNFR→↑ASMas63Caspases半胱氨酸蛋白酶Caspases是細(xì)胞調(diào)亡的指揮中樞之一。通過切斷與中衛(wèi)細(xì)胞的聯(lián)絡(luò)、重組細(xì)胞骨架、關(guān)掉DNA復(fù)制和修復(fù)、破壞DNA和核結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)細(xì)胞顯示吞噬和整合為調(diào)亡小體的信號等，在細(xì)胞調(diào)亡過程中起著重要作用。Caspases半胱氨酸蛋白酶Caspases是細(xì)胞調(diào)亡的指64細(xì)胞黏附主要與細(xì)胞表面一系列相關(guān)受體和胞內(nèi)骨架蛋白有關(guān)。細(xì)胞黏附的異常是腫瘤細(xì)胞運動、侵襲和去分化的原因和基礎(chǔ)。細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化以骨架蛋白組織的破壞、黏附減弱以及黏附依賴的反應(yīng)喪失為標(biāo)志，腫瘤細(xì)胞的“接觸抑制消失”即為最顯著的形態(tài)些特征。侵襲性腫瘤：惡性細(xì)胞侵入基底膜，向周圍組織浸潤。（六）細(xì)胞黏附分子信號傳導(dǎo)通路浸潤轉(zhuǎn)移細(xì)胞黏附主要與細(xì)胞表面一系列相關(guān)受體和胞內(nèi)骨架蛋白有關(guān)。細(xì)胞65腫瘤易感性：一些家族性腫瘤與黏附信號傳導(dǎo)通路上重要分子的基因突變有關(guān)。

例：APC（結(jié)腸癌易感基因）通過與Cadherins競爭結(jié)合catenin而參與細(xì)胞黏附?；蚪M穩(wěn)定性：維持基因組穩(wěn)定性的任一信號傳導(dǎo)通路的改變都可能使突變發(fā)生累積，啟動腫瘤的發(fā)生和進展。非正常黏附態(tài)的細(xì)胞失去了正常細(xì)胞周期的調(diào)控點，使細(xì)胞損傷的DNA被累積成穩(wěn)定的基因突變，孤立的細(xì)胞對惡轉(zhuǎn)更加敏感。

例：細(xì)胞黏附的喪失降低了P53蛋白的含量和活性，進一步證實了細(xì)胞黏附與細(xì)胞周期調(diào)控的內(nèi)在聯(lián)系。細(xì)胞黏附與腫瘤的發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移腫瘤易感性：一些家族性腫瘤與黏附信號傳導(dǎo)通路上重要分子的基因66Cadherins家族是介導(dǎo)細(xì)胞間黏附、建立細(xì)胞極性和正常細(xì)胞分化的一類重要分子。Cadherins通過βcatenin介導(dǎo)與細(xì)胞骨架蛋白的相互作用。在多種上皮組織腫瘤中，Cadherins的表達(dá)水平下調(diào)，下調(diào)程度與腫瘤細(xì)胞的惡性程度和存活率直接相關(guān)。在腫瘤細(xì)胞中βcatenin的缺失減弱了Cadherins的正常功能。βcatenin在將胞外信號向核內(nèi)運輸，與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合激活某些基因的表達(dá)過程中，充當(dāng)信號轉(zhuǎn)接中心的作用，成為一些信號傳導(dǎo)通路的交叉點，如Cadherins介導(dǎo)的黏附信號、和WNT介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)等。（1）Cadherins/βcatenin信號傳導(dǎo)途徑黏附Cadherins家族是介導(dǎo)細(xì)胞間黏附、建立細(xì)胞極性和正常細(xì)67（2）Integrin家族介導(dǎo)的腫瘤信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的遷移涉及到在腫瘤組織原位細(xì)胞黏附作用的喪失，浸潤周圍的血管壁，并在轉(zhuǎn)移灶穿透血管壁。這些生物學(xué)行為的完成需要細(xì)胞與不同組織部位的細(xì)胞外基質(zhì)之間建立或打破特異性黏附作用，本質(zhì)上是在腫瘤細(xì)胞表面發(fā)生Integrin分布的質(zhì)和量的改變。纖連蛋白+Integrin→↑粘附斑激酶（FAK）+βcatenin→

↑細(xì)胞骨架蛋白→↑Ras/MAPK途徑→→

↑PI3K途徑→→

（2）Integrin家族介導(dǎo)的腫瘤信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的遷68癌細(xì)胞凋亡與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常細(xì)胞癌變增殖失控腫瘤形成凋亡抑制

Bcl-2基因表達(dá)增加

P53基因突變或缺失信號轉(zhuǎn)導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常細(xì)胞增殖失控腫瘤形成凋亡抑制B69腫瘤信號傳導(dǎo)的顯著特點：累積的突變基因在作用上不是相互分離的，而是相互依賴并在細(xì)胞內(nèi)形成一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其協(xié)同作用使細(xì)胞具有選擇性優(yōu)勢而形成克隆性擴張。例：腫瘤抑制基因RB1作為細(xì)胞周期關(guān)卡作用的功能喪失，以及促進細(xì)胞進入持續(xù)無控制增殖狀態(tài)的RAS信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的改變：

*RB1細(xì)胞周期關(guān)卡功能缺失是細(xì)胞通向癌變過程中的第一步。

*ras致瘤性點突變使Ras通路處于持續(xù)開啟狀態(tài)，過度激活細(xì)胞內(nèi)的許多通路，造成細(xì)胞正常生長調(diào)控的紊亂。腫瘤信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控腫瘤信號傳導(dǎo)的顯著特點：累積的突變基因在作用上不是相互分離的70

MAPKRAFMEKRasP16CDK4/CDK6增殖凋亡正常MAPKRAFMEKRasP16CDK4/CDK6增殖凋亡正71

MAPKRAFMEKPI3KBAD、CaspaseRasPKBE2FMDM2凋亡增殖FOSMYCVEGF浸潤轉(zhuǎn)移PTEN突變RB1P53MAPKRAFMEKPI3KBAD、CaspaseRasPK72

研究腫瘤信號傳導(dǎo)機制，選擇性阻斷腫瘤細(xì)胞自分泌或旁分泌的信號傳導(dǎo)通路，破壞其自控性生長調(diào)節(jié)機制，正在成為極具吸引力的研究熱點。五、信號傳導(dǎo)在腫瘤治療中的應(yīng)用研究腫瘤信號傳導(dǎo)機制，選擇性阻斷腫瘤細(xì)胞自分泌或旁73細(xì)胞信號傳導(dǎo)藥物

選擇性地調(diào)變腫瘤細(xì)胞信號系統(tǒng)的不同組分：1.阻斷生長促進因子或增強生長抑制因子的作用，使腫瘤細(xì)胞的生長減慢或停止；2.促進腫瘤細(xì)胞的分化，恢復(fù)其正常的生長調(diào)節(jié)機制（如細(xì)胞凋亡，改變惡性表型）。具有選擇性強、毒副作用小、不受細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性的影響等優(yōu)點，尤其對晚期腫瘤或轉(zhuǎn)移癌可能具有潛在的應(yīng)用價值和意義。細(xì)胞信號傳導(dǎo)藥物74靶標(biāo)抗癌藥物就是針對分子靶點的抗癌藥物，這類藥物的針對性強，效果顯著，就好像擊靶一樣。靶向藥物是腫瘤治療中革命性的進步，與傳統(tǒng)的化療不同，不但可以提高療效，還可以減少藥物的毒副作用。目前針對分子靶點主要的研究熱點集中在針對細(xì)胞表面靶標(biāo)的單克隆抗體和信號傳導(dǎo)抑制劑。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞增殖、凋亡等信號傳導(dǎo)通路中某一個環(huán)節(jié)異常密切相關(guān)，信號傳導(dǎo)途徑中最重要的一類分子是TPK，針對TPK開發(fā)靶標(biāo)藥物成為抗癌藥物的研究熱點之一。靶標(biāo)抗癌藥物就是針對分子靶點的抗癌藥物，這類藥物的針對性強，75凋亡

第二信使效應(yīng)開關(guān)G蛋白受體Ca2++通道rasPAKIIIntegrincAMPTPKPKC羧基酰氨三唑FK506和環(huán)孢霉素法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTIS）8-Cl-cAMP他莫昔芬維甲酸EGFREGF第一信使抗EGF單抗Herceptin(Transtuzumab)；IRRE-SAGleevec(格列維)凋亡第二信使效應(yīng)開關(guān)G蛋白受體Ca2++通76CD20是B淋巴細(xì)胞表面跨膜蛋白，對Ca2+的跨膜傳導(dǎo)、B淋巴細(xì)胞的增殖和分化具有調(diào)節(jié)作用。美羅華正是針對這種抗原的單克隆抗體，它能準(zhǔn)確識別此種抗原、與之結(jié)合，并通過人體的免疫細(xì)胞和免疫因子清除這些腫瘤細(xì)胞。2002年3月25日，羅氏的創(chuàng)新抗腫瘤藥美羅華治療惡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)在歐洲獲批準(zhǔn)。2004年8月10日，歐盟委員會批準(zhǔn)rituximab(美羅華)與傳統(tǒng)化療藥聯(lián)合可用于一線治療惰性NHL。CD20是B淋巴細(xì)胞表面跨膜蛋白，對Ca2+的跨膜傳導(dǎo)、B淋77問題與展望1、細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的機制有待進一步闡明信號通路與特定生命活動的聯(lián)系信號通路中蛋白與蛋白相互作用的分子基礎(chǔ)信號傳導(dǎo)與基因表達(dá)調(diào)控信號通路的cross-talking2、信號傳導(dǎo)與癌基因、抑癌基因問題與展望謝謝！謝謝！

細(xì)胞信號傳導(dǎo)與腫瘤

專業(yè)：生理學(xué)姓名：郭愛蓮細(xì)胞信號傳導(dǎo)與腫瘤

專業(yè)：生理學(xué)80一、細(xì)胞通訊

二、受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)

三、由細(xì)胞表面整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞四、腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)五、信號傳導(dǎo)在腫瘤治療中的應(yīng)用一、細(xì)胞通訊

二、受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)

三、由細(xì)胞表面整合81一、細(xì)胞通訊（cellcommunication）

一個細(xì)胞發(fā)出信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體作用,然后通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)一系列生理生化變化,最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)

變化及效應(yīng)的全過程。2022/12/17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)82（一）細(xì)胞通訊的方式

三種主要方式：分泌化學(xué)信號、細(xì)胞間接觸依賴性、間隙連接或胞間連絲（一）細(xì)胞通訊的方式三種主要方式：分泌化學(xué)信號、細(xì)83細(xì)胞分泌化學(xué)信號的作用方式（1）內(nèi)分泌：由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌信號（激素）到血液中血液循環(huán)作用于靶細(xì)胞2022/12/17細(xì)胞分泌化學(xué)信號的作用方式2022/12/1484（2）旁分泌：細(xì)胞分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細(xì)胞外液中經(jīng)過局部擴散作用—作用于靶細(xì)胞。2022/12/17（2）旁分泌：細(xì)胞分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細(xì)胞外液中經(jīng)過局部擴散作85（3）自分泌

（4）通過化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號2022/12/172022/12/1486NN信號細(xì)胞靶細(xì)胞受體膜結(jié)合信號分子細(xì)胞間間接觸性依賴的通訊

細(xì)胞間直接接觸而無信號分子的釋放,通過與質(zhì)膜上的信號分子與靶細(xì)胞膜上受體分子作用來介導(dǎo)通訊。2022/12/17NN信號細(xì)胞87細(xì)胞間形成間隙連接使細(xì)胞質(zhì)相互溝通細(xì)胞間形成間隙連接使細(xì)胞質(zhì)相互溝通88（二）細(xì)胞的信號分子與受體1.信號分子

細(xì)胞的信息載體，種類繁多，包括化學(xué)信號如激素、局部介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)，以及物理信號如聲、光、電和溫度變化等2.受體

能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，少數(shù)是糖脂或兩者組成的復(fù)合物（如促甲狀腺素受體），至少包括兩個功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。受體的特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。（二）細(xì)胞的信號分子與受體1.信號分子89NO可快速擴散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）催化，以L精氨酸為底物，以NADPH作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO沒有專門的儲存及釋放調(diào)節(jié)機制，靶細(xì)胞上NO的多少直接與NO的合成有關(guān)。NONO可快速擴散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。NO90受體的類型：表面受體：在細(xì)胞質(zhì)膜上的稱為表面受體受體的類型：表面受體：在細(xì)胞質(zhì)膜上的稱為表面受體91Receptorsincludetwoclasses:glycoproteinsTheotheriscell-surfacereceptors:離子通道偶聯(lián)受體(ion-channellinkedreceptor)、G-蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)、酶聯(lián)受體(enzyme-linkedreceptor)

Oneisthereceptorswithincells:steroidhormonesandReceptorsincludetwoclasses:92

G-蛋白偶聯(lián)受體：這類受體的種類很多，在結(jié)構(gòu)上都很相似，都是一條多肽鏈，并且有7次α螺旋跨膜區(qū)。每一種G-蛋白偶聯(lián)受體都有7個α螺旋的跨膜區(qū)，信號分子與受體的細(xì)胞外部分結(jié)合，并引起受體的細(xì)胞內(nèi)部分激活相鄰的G-蛋白。G-蛋白偶聯(lián)受體：這類受體的種類很多，在結(jié)構(gòu)上都很相似93細(xì)胞內(nèi)受體：位于胞質(zhì)、核基質(zhì)中的受體稱為細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體：位于胞質(zhì)、核基質(zhì)中的受體稱為細(xì)胞內(nèi)受體94（三）分子開關(guān)

細(xì)胞內(nèi)信號傳遞中的蛋白質(zhì),通過激活機制和失活機制來對信號傳遞的級聯(lián)反應(yīng)進行精確控制。

細(xì)胞內(nèi)信號傳遞蛋白質(zhì)(開關(guān)蛋白)可分為兩類：一類開關(guān)蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而開啟，由蛋白磷酸酶使之去磷酸化而關(guān)閉；另一類是GTPase開關(guān)蛋白，結(jié)合GTP而活化，結(jié)合GDP而失活。

蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，使蛋白質(zhì)磷酸化。分為5類，其中了解較多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。（三）分子開關(guān)細(xì)胞內(nèi)信號傳遞中的蛋白質(zhì),通過激活機95腫瘤學(xué)課程課件96二、受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)

（1）胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白。細(xì)胞內(nèi)受體通常有3個不同的結(jié)構(gòu)域,一個是與配體（激素）結(jié)合的位點,位于C末端，一個是與DNA或抑制蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域,另一個是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。在沒有與配體結(jié)合時,則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合,若是有相應(yīng)的配體,則釋放出抑制蛋白。二、受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)

（1）胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受97Intracellularreceptors（Steroidhormonereceptors）（A）細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型;（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員

Intracellularreceptors（Stero98（2）膜表面受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜表面受體主要有三類：①離子通道型受體（ion-channel-linkedreceptor）；②G蛋白偶聯(lián)型受體（G-protein-linkedreceptor）；③酶偶聯(lián)的受體（enzyme-linkedreceptor）。第一類存在于可興奮細(xì)胞，后兩類存在于大多數(shù)細(xì)胞，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的早期表現(xiàn)為激酶級聯(lián)（kinasecascade）事件，即為一系列蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，籍此使信號逐級傳送和放大。（2）膜表面受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜表面受體主要有三類：99特點：受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白，受體本身為離子通道，即配體門通道（ligand-gatedchannel）。

跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟

主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，其信號分子為神經(jīng)遞質(zhì)。

有選擇性：配體的特異性選擇和運輸離子的選擇性

陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；

陰離子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體。離子通道型受體特點：受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白，受體本身為離100G蛋白：由α、β、γ三個亞基，α亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)合GTP處于開啟狀態(tài)。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的GTP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶的活性能被GAP增強。G蛋白耦聯(lián)型受體G蛋白：由α、β、γ三個亞基，α亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，101G蛋白耦聯(lián)型受體：7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。類型：①多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體，②味覺、視覺和嗅覺感受器。相關(guān)信號途徑：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑。G蛋白耦聯(lián)型受體：7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子，胞內(nèi)102αβγ細(xì)胞膜核膜第二信使cAMP、cGMP、DAG、PIP3G蛋白連接受體配體αβγ細(xì)胞膜核膜第二信使G蛋白連接受體配體103Gs調(diào)節(jié)模型:激素與Rs結(jié)合，Rs構(gòu)象改變，與Gs結(jié)合，Gs的α亞基排斥GDP，結(jié)合GTP而活化，Gs解離出α和βγ。α亞基活化腺苷酸環(huán)化酶，將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。βγ亞基復(fù)合物也可直接激活某些胞內(nèi)靶分子?；魜y毒素能催化ADP核糖基共價結(jié)合到Gs的α亞基上，使α亞基喪失GTP酶的活性，處于持續(xù)活化狀態(tài)。導(dǎo)致霍亂病患者細(xì)胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。Gs調(diào)節(jié)模型:104GTP-bindingregulatoryproteinGTP-bindingregulatoryprotein105G蛋白耦聯(lián)型受體的信號傳導(dǎo)途徑

（一）cAMP信號途徑通過調(diào)節(jié)cAMP的濃度，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號。主要組分：①激活型受體（Rs）或抑制型受體（Ri）；②活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）或抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）；G-proteinlinkedreceptorG蛋白耦聯(lián)型受體的信號傳導(dǎo)途徑

（一）cAMP信號途徑通過106

腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylatecyclase腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，107cAMP信號途徑可表示為：激素→G蛋白耦聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白磷酸化→基因轉(zhuǎn)錄。不同細(xì)胞對cAMP信號途徑的反應(yīng)速度不同：在肌肉細(xì)胞，1秒鐘內(nèi)可啟動糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌細(xì)胞，需要幾個小時，激活的PKA進入細(xì)胞核，將CRE結(jié)合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。CRE（cAMPresponseelement）是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域。

cAMP信號途徑可表示為：108由受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶等組成G蛋白腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMPRCPKACREBtranscriptioncAMPcGMPcAMP轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑由受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶等組成G腺苷酸環(huán)化酶ATPc109胞外信號分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）。DAG激活蛋白激酶C（PKC）：IP3開啟胞內(nèi)IP3門控鈣通道，Ca2+濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白。磷脂酰肌醇途徑胞外信號分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶110InositolphospholipidsignalingMimickedbyionomycinInositolphospholipidsignalin111PIP2HydrolysisPIP2Hydrolysis112鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可結(jié)合鈣離子將靶蛋白（如CaM-Kinase）活化。蛋白激酶C位于細(xì)胞質(zhì)，Ca2+濃度升高時，PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化，PKC屬蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶?！半p信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：胞外信號分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞反應(yīng)磷脂酶C(PLC)→DG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pHIP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2、或磷酸化為IP4。Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成為磷脂酸，進入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可結(jié)合鈣離子將靶蛋白113腫瘤學(xué)課程課件114其它G蛋白偶聯(lián)型受體

1．化學(xué)感受器中的G蛋白

存在于嗅覺和味覺化學(xué)感受器中，類型繁多，不同細(xì)胞具有不同的受體，感受不同的氣味。

氣味分子與G蛋白偶聯(lián)型受體結(jié)合，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽離子通道（cAMP-gatedcationchannel），引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動，最終形成嗅覺或味覺。其它G蛋白偶聯(lián)型受體1．化學(xué)感受器中的G蛋白1152．視覺感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細(xì)胞中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，膜去極化，突觸持續(xù)向次級神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。有光時cGMP濃度下降的負(fù)效應(yīng)起傳遞光刺激的作用。光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。視紫紅質(zhì)（rhodopsin,Rh）為7次跨膜蛋白，由視蛋白和視黃醛組成。2．視覺感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細(xì)胞中cGMP濃度較高116小G蛋白（SmallGProtein）因分子量只有20-30KD而得名，同樣具有GTP酶活性，起分子開關(guān)作用。類型：Ras、Rho、SEC4、YPT1、微管蛋白β亞基。特點：結(jié)合GTP活化、GTP水解成為GDP時（自身為GTP酶）則回復(fù)到非活化狀態(tài)。其功能與Gα類似。調(diào)節(jié)因子：鳥苷酸交換因子（GEF）、鳥苷酸釋放因子(GRF）、鳥苷酸解離抑制因子(GDI)、GTP酶活化蛋白（GAP）等。小G蛋白小G蛋白（SmallGProtein）因分子量只有20-117分為兩種情況：本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受體本身沒有酶活性，但可以連接非受體酪氨酸激酶，如細(xì)胞因子受體超家族。已知六類：①受體酪氨酸激酶②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶

③受體酪氨酸磷脂酶

④酪氨酸激酶連接的受體

⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶

⑥組氨酸激酶連接的受體（與細(xì)菌的趨化性有關(guān)）酶耦聯(lián)型受體

分為兩種情況：酶耦聯(lián)型受體

118酶偶聯(lián)型受體的共同點：

①單次跨膜蛋白

②接受配體后發(fā)生二聚化，起動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶偶聯(lián)型受體的共同點：119（一）受體酪氨酸激酶1、酪氨酸激酶①胞質(zhì)酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；②核內(nèi)酪氨酸激酶：如：Abl、Wee；③受體酪氨酸激酶（RTKs）：為單次跨膜蛋白，配體（如EGF）與受體結(jié)合。導(dǎo)致二聚化，二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基。（一）受體酪氨酸激酶1、酪氨酸激酶120

酪氨酸激酶受體結(jié)構(gòu)圖糖基化肽鏈膜內(nèi)區(qū)細(xì)胞膜胞漿胞外

激酶活性酪氨酸激酶受體結(jié)構(gòu)圖糖基化肽鏈膜內(nèi)區(qū)細(xì)胞膜胞1212、信號分子間的識別結(jié)構(gòu)域SH2結(jié)構(gòu)域（SrcHomology2結(jié)構(gòu)域）：介導(dǎo)信號分子與含磷酸酪氨酸蛋白分子的結(jié)合。SH3結(jié)構(gòu)域（SrcHomology3結(jié)構(gòu)域）：介導(dǎo)信號分子與富含脯氨酸的蛋白分子的結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域（PleckstrinHomology結(jié)構(gòu)域）：與磷脂類分子PIP2、PIP3、IP3等結(jié)合。受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號途徑主要有RAS途徑、PI3K途徑、磷脂酰肌醇途徑等。2、信號分子間的識別結(jié)構(gòu)域122配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→激活RTK→胞內(nèi)信號蛋白→啟動信號傳導(dǎo)RTK結(jié)合信號分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化，活化的RTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，最終激活有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK），活化的MAPK進入細(xì)胞核，可使許多底物蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，如將Elk-1激活，促進c-fos，c-jun的表達(dá)。RTK-Ras信號通路配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→激活RTK→胞內(nèi)信號123RTK-Ras信號途徑可概括如下：配體→RTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK

→MAPK→進入細(xì)胞核→其它激酶或基因調(diào)控蛋白(轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修鈽→基因表達(dá)。Ras釋放GDP需要鳥苷酸交換因子（GEF，如Sos）參與；Sos有SH3結(jié)構(gòu)域，但沒有SH2結(jié)構(gòu)域，不能直接和受體結(jié)合，需要接頭蛋白（如Grb2）的連接。Ras的GTP酶活性不強，需要GAP的參與。RTK-Ras信號途徑可概括如下：124αβγ第二信使PKARasRafMEKMAPK配體G蛋白連接受體細(xì)胞膜核膜G蛋白連接受體通路αβγ第二信使PKARasRafMEKMAPK配體G蛋白連接125Ras-GEFRafisaPKthattriggersMAP-Kpathwayc-fos,c-junCellproliferationRPTK-RasPathwayRas-GEFRafisaPKthattrigge126腫瘤學(xué)課程課件127三、由細(xì)胞表面整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞●整合蛋白與粘著斑●導(dǎo)致粘著斑裝配的信號通路有兩條●粘著斑的功能：

一是機械結(jié)構(gòu)功能；

二是信號傳遞功能●通過粘著斑由整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞通路：

由細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號通路

由細(xì)胞表面到細(xì)胞質(zhì)核糖體的信號通路三、由細(xì)胞表面整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞●整合蛋白與粘著斑128細(xì)胞信號傳遞的基本特征與網(wǎng)絡(luò)整合信息●細(xì)胞信號傳遞的基本特征：具有收斂（convergence）或發(fā)散（divergence）的特點細(xì)胞的信號傳導(dǎo)既具有專一性又有作用機制的相似性信號的放大作用和信號所啟動的作用的終止并存細(xì)胞以不同的方式產(chǎn)生對信號的適應(yīng)●蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息與信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的crosstalk

細(xì)胞信號傳遞的基本特征與網(wǎng)絡(luò)整合信息●細(xì)胞信號傳遞的基本特征129細(xì)胞信號傳遞特征：收斂性和發(fā)散性細(xì)胞信號傳遞特征：收斂性和發(fā)散性130腫瘤學(xué)課程課件131腫瘤發(fā)生與發(fā)展是一個多因素作用、多基因參與、經(jīng)過多個階段才最終形成的極其復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞是正常細(xì)胞的信號通路出現(xiàn)了紊亂和異常。突變可能影響一條或幾條細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑，一條信號傳導(dǎo)途徑涉及多個基因的突變，所以基因突變的直接結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的失調(diào)控。多基因突變和多信號傳導(dǎo)途徑的網(wǎng)絡(luò)交互作用是促進腫瘤發(fā)生與發(fā)展的主要分子機制。癌基因、抑癌基因突變的結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞周期的失控，使得細(xì)胞獲得以增殖過多、凋亡過少為主要形式的失控性生長特征。四、腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)腫瘤發(fā)生與發(fā)展是一個多因素作用、多基因參與、經(jīng)過多個階段才最132腫瘤惡變的分子機制癌基因的激活，過度表達(dá)；抑癌基因的失活，突變；修復(fù)相關(guān)基因的功能缺失；凋亡機制丟失；端粒酶過度表達(dá)；信號傳導(dǎo)調(diào)控機制紊亂及侵潤轉(zhuǎn)移。腫瘤惡變的分子機制癌基因的激活，過度表達(dá)；133癌基因編碼產(chǎn)物：生長因子樣物質(zhì)sis→PDGF，int-2→成纖維細(xì)胞生長因子生長因子受體類erb-B，neu→EGFR蛋白激酶類Src→TPK，mos、raf→絲/蘇氨酸蛋白激酶信號傳導(dǎo)分子類ras，rho核內(nèi)蛋白質(zhì)類myc，fos，APL-RARα

癌基因編碼產(chǎn)物的異常表達(dá)，能從各個環(huán)節(jié)來影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程，造成信號傳導(dǎo)障礙，使細(xì)胞增殖信號傳導(dǎo)增強或處于持續(xù)激活狀態(tài)。

癌基因編碼產(chǎn)物：134抑癌基因編碼產(chǎn)物：細(xì)胞周期的重要調(diào)控因子Rb，p53結(jié)合Mdm2、上調(diào)p21NF1Ras的負(fù)調(diào)節(jié)因子（GAP)PTEN細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)凋亡DDC與神經(jīng)細(xì)胞粘附因子同源腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因（nm23）

參與GTP/GDP轉(zhuǎn)換，與腫瘤的侵襲

和轉(zhuǎn)移有關(guān)抑癌基因的丟失或突變，可導(dǎo)致細(xì)胞生長失控。

抑癌基因編碼產(chǎn)物：1351、與細(xì)胞生長、分裂和增殖有關(guān)的信號傳導(dǎo)通路處于異常

活化狀態(tài)

蛋白酪氨酸激酶受體路徑

MAPK信號傳導(dǎo)途徑

WNT/β－catenin信號傳導(dǎo)途徑

TGFβ/SMAD信號傳導(dǎo)途徑2、處于活化狀態(tài)的凋亡通路傳遞信號受阻

TNF信號傳導(dǎo)通路3、腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移信號傳導(dǎo)途徑

細(xì)胞黏附分子信號傳導(dǎo)途徑腫瘤相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路1、與細(xì)胞生長、分裂和增殖有關(guān)的信號傳導(dǎo)通路處于異?；罨?36由于突變或染色體易位導(dǎo)致受體組成型二聚體化，使受體不再受配體的介導(dǎo)而持續(xù)激活，這是腫瘤發(fā)生的重要機制之一。最常見：染色體易位形成融合蛋白，主要見于血液病。如BCR-ABL融合基因是t(9；21)易位的結(jié)果，見于慢性粒細(xì)胞白血病。（一）蛋白酪氨酸激酶受體通路增殖由于突變或染色體易位導(dǎo)致受體組成型二聚體化，使受體不再受配體137（二）MAPK信號傳導(dǎo)與腫瘤增殖MAPK信號傳導(dǎo)系統(tǒng)（MAPKKK→MAPKK→MAPK）是介導(dǎo)細(xì)胞膜受體信號傳導(dǎo)的最常見信號通路。RAS/ERK信號途徑（RAS→Raf→MEK→ERK)途徑功能之一是促進有絲分裂原誘導(dǎo)的細(xì)胞周期蛋白Cyclin的表達(dá)，在腫瘤形成中發(fā)揮重要作用，此途徑的激活是細(xì)胞惡轉(zhuǎn)所必需的。ras12、13、59、61位致瘤性點突變，導(dǎo)致Ras與GTP持續(xù)結(jié)合，使Ras通路處于持續(xù)開啟狀態(tài)，過度激活細(xì)胞內(nèi)的許多通路，造成細(xì)胞正常生長調(diào)控的紊亂。（二）MAPK信號傳導(dǎo)與腫瘤增殖MAPK信號傳導(dǎo)系統(tǒng)（MA138腫瘤學(xué)課程課件139WNT:果蠅的wingless(wg)基因+小鼠的Int基因WNT/β-catenin通路：G蛋白耦聯(lián)受體通路WNT+Frizzled（受體）→↑G蛋白→↓GSK3→↑β-catenin→→↑MYC、CyclinD1→↑細(xì)胞增殖β-catenin+GSK3+APC等形成復(fù)合物穩(wěn)定β-catenin該途徑失調(diào)控可導(dǎo)致多種腫瘤形成：

Wnt1——小鼠乳腺癌

APC——80%以上的大腸腺瘤和大腸癌

CTNNB1(編碼β-catenin)——大腸腺瘤和大腸癌、肝細(xì)胞癌等（三）WNT-βcatenin信號傳導(dǎo)通路增殖WNT:果蠅的wingless(wg)基因+小鼠的Int基因140TGFβ+受體→↑SMAD（下游信號蛋白）→進入細(xì)胞核→行使轉(zhuǎn)錄因子功能TGFβ信號由胞膜向核內(nèi)傳導(dǎo)的主要承擔(dān)者TGFβ對不同的細(xì)胞有不同的效應(yīng)，在多種原發(fā)性上皮性腫瘤中，起抑制生長的作用；對成纖維母細(xì)胞等類型細(xì)胞，起刺激細(xì)胞分裂的作用。（四）TGFβ/SMAD信號傳導(dǎo)通路增殖TGFβ+受體→↑SMAD（下游信號蛋白）→進入細(xì)胞核→行使141（五）TNF信號傳導(dǎo)通路凋亡TNF+TNFR→↑ASMase→↑CM→↑SAPK→↑JNK→↑Caspase→↑細(xì)胞凋亡細(xì)胞內(nèi)外的許多信號刺激可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，如相應(yīng)配體結(jié)合死亡受體（如Fas、TNFR等）、紫外線照射和電離輻射、抗癌藥物、生長因子缺乏、激活某些癌基因和抑癌基因等。盡管這些信號以及隨后的反應(yīng)途徑多種多樣，但現(xiàn)已公認(rèn)，細(xì)胞凋亡后期的共同途徑是Caspases（半胱氨酸蛋白酶）的激活。（五）TNF信號傳導(dǎo)通路凋亡TNF+TNFR→↑ASMas142Caspases半胱氨酸蛋白酶Caspases是細(xì)胞調(diào)亡的指揮中樞之一。通過切斷與中衛(wèi)細(xì)胞的聯(lián)絡(luò)、重組細(xì)胞骨架、關(guān)掉DNA復(fù)制和修復(fù)、破壞DNA和核結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)細(xì)胞顯示吞噬和整合為調(diào)亡小體的信號等，在細(xì)胞調(diào)亡過程中起著重要作用。Caspases半胱氨酸蛋白酶Caspases是細(xì)胞調(diào)亡的指143細(xì)胞黏附主要與細(xì)胞表面一系列相關(guān)受體和胞內(nèi)骨架蛋白有關(guān)。細(xì)胞黏附的異常是腫瘤細(xì)胞運動、侵襲和去分化的原因和基礎(chǔ)。細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化以骨架蛋白組織的破壞、黏附減弱以及黏附依賴的反應(yīng)喪失為標(biāo)志，腫瘤細(xì)胞的“接觸抑制消失”即為最顯著的形態(tài)些特征。侵襲性腫瘤：惡性細(xì)胞侵入基底膜，向周圍組織浸潤。（六）細(xì)胞黏附分子信號傳導(dǎo)通路浸潤轉(zhuǎn)移細(xì)胞黏附主要與細(xì)胞表面一系列相關(guān)受體和胞內(nèi)骨架蛋白有關(guān)。細(xì)胞144腫瘤易感性：一些家族性腫瘤與黏附信號傳導(dǎo)通路上重要分子的基因突變有關(guān)。

例：APC（結(jié)腸癌易感基因）通過與Cadherins競爭結(jié)合catenin而參與細(xì)胞黏附?；蚪M穩(wěn)定性：維持基因組穩(wěn)定性的任一信號傳導(dǎo)通路的改變都可能使突變發(fā)生累積，啟動腫瘤的發(fā)生和進展。非正常黏附態(tài)的細(xì)胞失去了正常細(xì)胞周期的調(diào)控點，使細(xì)胞損