淋巴瘤相關嗜血細胞綜合癥Lymphoma-associatedhemophagocyticsyndrome(LAHS)

JournalClub,Jun2011嗜血細胞綜合癥又稱Hemophagocytic

lymphohistiocytosis,HLH由多種病因引起（遺傳、感染、惡性腫瘤等）過度增殖和激活的T淋巴細胞和單核巨噬（組織）細胞,過高的細胞因子水平骨髓、肝脾、淋巴結中?？梢娋奘杉毎淌裳毎F(xiàn)象表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞明顯下降、嚴重肝損可能的機制ImmunolRev.2010;235:10-23.RevMedVirol.2010;20:93-105.TNFα,IFNγIL-1β,6,8,18MacropageactivationControlHLHNK嗜血細胞現(xiàn)象骨髓細胞涂片嗜血細胞綜合癥1939年

Scott和Robb-Smith首先描述一例病例，稱為histiocytic

medullary

reticulosis1966-70年

Rappaport

和Warnke

命名惡性組織細胞增生癥（malignanthistiocytosis，MH）1979年Risdall描述了EBV相關的病例1990年

Wilson發(fā)現(xiàn)原先的MH病例實際是由于EBV感染或T細胞淋巴瘤等引起的繼發(fā)性嗜血細胞綜合癥國際組織細胞學會診斷標準HLH-04臨床和實驗室指標（符合以下8項中的5項）1.發(fā)熱2.脾腫大3.≥2系的血細胞下降

血紅蛋白<90g/l(4周內嬰兒<120g/l)血小板<100×109/l中性粒細胞<1×109/l4.高甘油三酯和/或低纖維蛋白原

空腹甘油三酯≥3mmol/l纖維蛋白原<1.5g/l5.鐵蛋白≥500μg/l6.血可溶性CD25≥2400U/ml7.NK細胞功能下降8.骨髓、腦脊液、淋巴結等發(fā)現(xiàn)嗜血細胞現(xiàn)象

注：腦脊液淋巴計數(shù)或蛋白增高、肝轉氨酶增高、LDH增高支持診斷HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.臨床分類基因缺陷家族性HLH（主要為穿孔素相關基因缺陷）免疫缺陷綜合癥

X連鎖淋巴增殖綜合癥（SAP蛋白基因缺陷），Griscelli綜合癥等繼發(fā)性

感染（EBV感染最常見）

惡性腫瘤（絕大多數(shù)為淋巴瘤）自身免疫性疾?。⊿LE等）器官移植后/免疫抑制狀態(tài)MaakarounNR,etal.RevMedVirol.2010;20:93-105Case2女，25歲，漢族診斷：鼻腔NK/T淋巴瘤（IIEB，IPI2分）侵及韋氏環(huán)、下咽、喉、雙頸淋巴結2002.8鼻堵間斷發(fā)熱2009.11.27日入院2009.12.14IMRT療中持續(xù)發(fā)熱2010.1.18血象肝功異常2010.1.19日自動出院Hb92g/L，PLT59*109/LTG2.68mmol/LALT142u/L，AST888U/L，TBIL91Umol/L，LDH1223U/LCase4男，39歲，漢族診斷：鼻腔NKTCL（IIEB，IPI1分）侵及鼻咽、口咽、上頜竇、篩竇、雙頸淋巴結2009.12涕血2011.11鼻堵2012.1月發(fā)熱間斷發(fā)熱1次/2W2012.2.6淋巴結腫大明顯2012.2.17日血象、LDH\AST粒細胞1.2*109/L，PLT68*109/L，脾明顯增厚TG2.83mmol/L，鐵蛋白5046Umol/L（>10倍上限）AST96U/L，LDH856U/L骨髓檢查？PET？淋巴瘤相關嗜血細胞綜合（LAHS）LAHS是僅次于EBV感染相關HLH,在成人中是最常見類型以外周T/NK細胞淋巴瘤最常見，B細胞淋巴瘤較少EBV相關淋巴瘤中多見機制尚不明確，缺少有效治療方案預后差，尤其是外周T/NK相關HLH預后更差PediatrBloodCancer.2011;56(4):658-60.IntJHematol.2007;86(1):58-65.AmJClinPathol.2007;127(3):458-64.JFormosMedAssoc.1994;93(5):421-8.LAHS作者年份地區(qū)類型例數(shù)LAHS（%）呂錚2010中國SPTCL1010%GoRS2004亞洲為主SPTCL10933%CheungMM1998香港NK/TCL517.8%KimGE2000韓國NK/TCL923.3%YehYM2010臺灣原發(fā)骨髓、肝脾的DLBCL1164%CavalliF2007歐美血管內淋巴瘤5010%CavalliF2007日本血管內淋巴瘤12336%不同病理類型LAHS發(fā)生率EBV與LAHS作者年份地區(qū)類型(n)總例數(shù)EBER+Okamoto2009日本肝脾TCL3,PTCL2,DLBCL5,IVL3,HD11450%Ménard2008法國HD343494%HanAR2007韓國NKTCL14,PTCL8,DLBCL52958%Ohno2003日本BCLT/NK18130100%AlloryY2001法國肝脾TCL2,DLBCL71127%InternMed.2009;48(10):775-81.ClinInfectDis.2008;47(4):531-4.AnnHematol.2007;86(7):493-8.AmJSurgPathol.2001;25(7):865-74.LAHS中EBV陽性率EBV與LAHSEBV陽性的T淋巴細胞比陰性組有更高TNF-α濃度EBV陽性的T淋巴細胞培養(yǎng)液能激活巨噬細胞并促進分泌TNF-α,IFN-γLMP-1能通過TRAFs/NF-κB途徑上調TNF-α,IFN-γ表達實驗室發(fā)現(xiàn)JClinInvest.1997;100(8):1969-79.AmJPathol.2007;170(5):1607-17EBV與LAHSEBVLMP-1TRAF2，5NF-κBTNF-α，IFN-γLAHSCD8+TcellLAHS臨床特點作者年份例數(shù)類型男：女中位年齡IV期肝脾腫大骨髓受侵Okamoto200914BCL9T/NK513：15693%————OhnoT200331T/NK13BCL185:11.2:1587185%83%________Shimazaki200025BCL251.2:163——90%88%T/NK：外周T/NK細胞淋巴瘤；BCL：B細胞淋巴瘤InternMed.2009;48:775-81.IntJHematol.2003;77:286-94.LeukLymphoma.2000;38:121-30.B細胞淋巴瘤-LAHSLAHS治療降低細胞因子水平，抑制過度激活的T和巨噬細胞

—VP-16+DXM+CSA方案（HLH-04方案）淋巴瘤初診時和病變進展時伴LAHS—抗淋巴瘤治療

治療過程中出現(xiàn)的LAHS患者?

排除感染、免疫抑制等非腫瘤因素HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.LeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):37-49.LAHS預后作者年份例數(shù)T/NK例數(shù)治療>3月>1年中位OSHanAR20072924CT(23)5例——1m佟紅艷20072828CT(18)3例1例1.5mTakahashi20012020CT(20)6例0——Chang19941715CT(8)3例0——FaliniB199099CT(5)422m外周T/NK淋巴瘤-LAHSLAHS預后作者年份例數(shù)類型治療>3月>1年中位OSOhnoT200331T/NK13BCL18NA4例4例01例1.2m2mTakahashi200785T/NK34BCL51CT±SCT（16）————15-25%45-66%(3y)Shimazaki200025BCL25CT______9mCT:化療；SCT：干細胞移植；BCL:B細胞淋巴瘤IntJHematol.2003;77:286-94.AnnHematol.2007Jul;86:493-8.LeukLymphoma.2000;38:121-30.B細胞淋巴瘤-LAHS小結LAHS是成人最常見的繼發(fā)性HLH，發(fā)病機制尚未清楚，EBV可能有重要作用HLH以發(fā)熱、血細胞下降、肝脾腫大、嚴重