化學(xué)藥補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則(下前提條件1原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題2產(chǎn)品在運輸和貯藏期間,其脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受到影響。研究驗證工作1說明變更原因,并詳細描述變更情況。2說明所用干燥劑的組成,并在包裝標簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑。3證明產(chǎn)品在貯藏和運輸期間,脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化。(三Ⅲ類變更此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響,包括不屬于在Ⅰ、Ⅱ類變更的情況,或即使屬于Ⅰ、Ⅱ類變更但不滿足前提條件的。具體情況如:1、除Ⅱ類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變,如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝,大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶。2、對于無菌制劑,任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變,例如:2.1將玻璃安瓿變更為帶有橡膠塞的玻璃瓶。2.2從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)。2.3從單劑量包裝變更為多劑量包裝。2.4包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。514、包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準確性的裝置部分發(fā)生變化,例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。5、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過,如新批準的包裝材料,以及外用軟膏制劑已批準的聚合物材料,在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響,需進行全面的研究驗證工作:1、說明變更原因并詳細描述變更的具體情況。2、提供新包裝材料和容器的質(zhì)量標準,以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。3、對1-3批生產(chǎn)規(guī)?；騁MP車間生產(chǎn)樣品進行3-6個月加速及長期留樣考察,并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。穩(wěn)定性研究中,除根據(jù)藥品特點進行的各項檢查外,還需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用,如包材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi),或者產(chǎn)品是否存在質(zhì)量減少的情況等,并針對性開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對藥品質(zhì)量、安全性的影響。4、新包裝產(chǎn)品的檢驗報告書。5、對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更,需根據(jù)給藥裝置的特點進行相應(yīng)的研究工作,證明變更前后給藥劑量準確性保持一致。6、對說明書包裝標簽中的相關(guān)內(nèi)容進行修改。十、變更進口藥品的產(chǎn)地52新產(chǎn)地必須已獲得所在國家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局的藥品GMP認證,而且,該變更已獲得藥品生產(chǎn)廠所在國家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局批準?？傮w上,除生產(chǎn)設(shè)備外,變更產(chǎn)地藥品處方及制備工藝等沒有改變,包括輔料、溶劑、生產(chǎn)過程的中控標準和方法等需保持一致。如變更藥品產(chǎn)地的同時,其處方或制備工藝發(fā)生改變,需按照本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)要求進行研究和驗證。(一總體考慮變更藥品生產(chǎn)的產(chǎn)地后,新產(chǎn)地生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境(溫度和濕度、技術(shù)人員情況等與原產(chǎn)地情況很難完全一致,新產(chǎn)地是否獲得藥品GMP認證,以及是否能夠嚴格按照GMP要求進行生產(chǎn)和對生產(chǎn)過程進行控制,均會對藥品生產(chǎn)和藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響,甚至可能影響到藥品安全性和有效性,一般需要進行比較全面的研究和驗證工作。研究工作宜根據(jù)(1變更的具體情況,(2變更對藥品的影響程度,(3劑型的特點等綜合進行。研究工作中除重點關(guān)注變更前后雜質(zhì)情況(雜質(zhì)個數(shù)、雜質(zhì)含量是否一致外,更需要關(guān)注藥品產(chǎn)地變更是否可能影響藥品體內(nèi)吸收或療效的重要指標的改變,如藥物溶出或釋放行為。(二II類變更1、具體變更情況及前提條件這種變更包括改變藥品的生產(chǎn)地點或藥品中間生產(chǎn)環(huán)節(jié)的生產(chǎn)地點,但產(chǎn)地變更未引起藥品與吸收及體內(nèi)療效有關(guān)的物理性質(zhì)的改53變,雜質(zhì)情況(個數(shù)、含量與原產(chǎn)地是一致的或在相同的范圍。變更產(chǎn)地應(yīng)不產(chǎn)生新的雜質(zhì)。對于無菌制劑,和任何給藥途徑的緩釋、控釋制劑生產(chǎn)地點的變更,可能會對藥品產(chǎn)生較顯著的影響,不屬于此類變更的范疇。2、研究驗證工作根據(jù)變更的具體情況,需進行相應(yīng)的研究驗證工作(見表10-1。研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì),選擇適當(dāng)?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較性研究,重點證明藥品產(chǎn)地變更并未引起藥品與體內(nèi)吸收及療效有關(guān)的物理性質(zhì)的改變,可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料中”有關(guān)研究驗證工作進行。表10-1變更進口藥品的產(chǎn)地(II類變更變更情況前提條件研究驗證工作變更進口藥品的產(chǎn)地1,2,31,2,3,4前提條件1變更前后藥物溶出/釋放行為一致,或藥品與體內(nèi)吸收或療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標保持一致。2藥品不屬于無菌制劑,也不屬于任何給藥途徑使用的緩釋、控釋制劑。3新產(chǎn)地已獲GMP認證,該變更已獲得生產(chǎn)國或地區(qū)藥品主管當(dāng)局批準。研究驗證工作1詳細說明新產(chǎn)地生產(chǎn)和操作過程情況。對調(diào)整或使用的新設(shè)備,需按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》基本原則進行驗證。2對變更前后至少二批中試規(guī)模產(chǎn)品進行比較性研究,重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為,或藥品與體內(nèi)吸收或療效有關(guān)的物理性質(zhì)沒有改變。研究工作還需證明新產(chǎn)地藥品的雜質(zhì)情況(個數(shù)、含量與原產(chǎn)地是一致的或在相同的范圍,未產(chǎn)生新的雜質(zhì)。543新產(chǎn)地三批樣品的檢驗報告書。4對新產(chǎn)地1-3批生產(chǎn)規(guī)?；蛟诜螱MP條件的車間生產(chǎn)的藥品進行3-6個月的加速及長期留樣實驗,并與原產(chǎn)地產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。(三III類變更此類變更一般認為對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響,如新產(chǎn)地雜質(zhì)情況與原產(chǎn)地產(chǎn)品不同,或產(chǎn)生新的雜質(zhì)等。任何給藥途徑的緩釋、控釋制劑生產(chǎn)地點的變更屬于此類變更的范疇。此類變更需要進行的研究驗證工作主要有:1、申明新舊產(chǎn)地藥品生產(chǎn)過程和生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法是一致的。如生產(chǎn)過程有任何不同,需詳細說明。2、詳細說明新舊產(chǎn)地生產(chǎn)情況。3、新產(chǎn)地生產(chǎn)過程的驗證資料(包括無菌生產(chǎn)和滅菌工藝的驗證工作,研究資料需充分證明新產(chǎn)地藥品生產(chǎn)、過程控制符合原產(chǎn)品注冊時的要求,終產(chǎn)品質(zhì)量符合標準的規(guī)定。如藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制方法發(fā)生改變,需進行方法學(xué)驗證研究。4、根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì),選擇適當(dāng)?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較性研究,藥品產(chǎn)地變更并未引起產(chǎn)品與吸收及體內(nèi)療效有關(guān)的物理性質(zhì)的改變,可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料中”有關(guān)研究驗證工作進行。如研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)地變更后出現(xiàn)新雜質(zhì),需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。5、新產(chǎn)地三批產(chǎn)品符合現(xiàn)行質(zhì)量標準的檢驗報告書。556、對新產(chǎn)地1-3批生產(chǎn)規(guī)?；蛟诜螱MP條件的車間生產(chǎn)的藥品進行3-6個月的加速及長期留樣實驗,并與原產(chǎn)地產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。7對于全身給藥的緩釋、控釋等特殊釋放制劑,由于變更藥品生產(chǎn)的產(chǎn)地可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響,需要進行比較全面的研究和驗證工作,需考慮進行人體生物等效性研究或/及臨床驗證。其他制劑則一般不需要進行生物等效性研究。如注冊申請人有充足的理由和依據(jù),申請免除生物等效性實驗,需進行翔實的研究和分析。如無法進行生物等效性實驗,可考慮進行臨床驗證。十一、變更進口藥品生產(chǎn)所用原料藥的產(chǎn)地以及變更單獨進口的原料藥的產(chǎn)地變更進口藥品所用原料藥產(chǎn)地一般有三種情況,即變更原料藥產(chǎn)地,增加原料藥產(chǎn)地和撤消原料藥產(chǎn)地。對于單獨進口的原料藥,根據(jù)注冊法規(guī)的要求,不同的產(chǎn)地是給不同的注冊證,故不存在增加和撤消產(chǎn)地的問題。原料藥的新產(chǎn)地應(yīng)已獲得所在國家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局的GMP認證,或獲得相當(dāng)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的認證(如已獲得ISO9000質(zhì)量管理體系認證,而且該變更應(yīng)已獲得生產(chǎn)廠所在國家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局批準?？傮w上,變更產(chǎn)地合成路線和方法應(yīng)保持一致,或僅有微小的調(diào)整。如變更原料藥產(chǎn)地的同時,其合成路線和方法發(fā)生改變,則需按56照本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)要求進行研究和驗證。(一總體考慮變更藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地,由于新產(chǎn)地生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境(溫度和濕度、技術(shù)人員情況等與原產(chǎn)地情況很難完全一致,新產(chǎn)地是否能夠嚴格按照GMP要求進行生產(chǎn)和對生產(chǎn)過程進行控制,均會對原料藥生產(chǎn),甚至藥品產(chǎn)生一定的影響,一般需要進行比較全面的研究驗證工作,因此變更原料藥產(chǎn)地一般歸入II類變更和III類變更。研究工作宜根據(jù)(1變更的具體情況,(2變更對藥品的影響程度,(3原料藥性質(zhì)綜合進行。研究工作中需重點關(guān)注變更前后原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)(如粒度分布、晶型和雜質(zhì)情況等是否保持一致。(二II類變更1、變更進口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地及變更單獨進口的原料藥產(chǎn)地1.1具體變更情況及前提條件這種變更包括改變原料藥生產(chǎn)或處理地點,但原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)(如粒度分布、晶型和雜質(zhì)情況等需保持一致。1.2研究驗證工作根據(jù)變更的具體情況,需進行相應(yīng)的研究驗證工作(見表11-1。研究工作重點是證明變更前后原料藥各項指標,尤其是原料藥的粒度分布、晶型、雜質(zhì)情況均與變更前一致或在相同的范圍。變更產(chǎn)地應(yīng)不產(chǎn)生新的雜質(zhì)。2、增加進口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地這種變更指在目前原料藥生產(chǎn)產(chǎn)地外再增加一個新的產(chǎn)地。其變57更的前提條件和研究驗證工作研究參照上述變更原料藥產(chǎn)地進行。3、撤消進口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地這種變更指撤消目前原料藥多個生產(chǎn)產(chǎn)地中的一個產(chǎn)地,但要求該原料藥目前至少還有一個產(chǎn)地正在生產(chǎn)。表11-1變更(進口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地(II類變更變更情況前提條件研究驗證工作變更進口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地1,31,2,3,4,5增加進口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地1,31,2,3,4,5撤銷進口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地2/變更單獨進口的原料藥產(chǎn)地1,31,2,3,4,5前提條件1變更前后質(zhì)量應(yīng)保持一致,尤其是關(guān)鍵項目(粒徑分布、晶型和雜質(zhì)情況等應(yīng)與變更前產(chǎn)品在相同限度范圍,或保持一致。不得產(chǎn)生新的雜質(zhì)。2該原料藥目前至少還有一個產(chǎn)地正在生產(chǎn)。3新產(chǎn)地必須已獲得GMP認證,或獲得相當(dāng)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的認證。該變更應(yīng)已獲得生產(chǎn)國或地區(qū)藥品主管當(dāng)局批準。研究驗證工作1詳細說明新產(chǎn)地生產(chǎn)和操作過程情況。2新舊產(chǎn)地原料藥的批分析研究資料。3三批樣品符合現(xiàn)行質(zhì)量標準的檢驗報告書。4對新產(chǎn)地1-3批生產(chǎn)規(guī)模或在符合GMP條件的車間生產(chǎn)的原料藥進行3-6個月的加速及長期留樣實驗,并與原產(chǎn)地原料藥穩(wěn)定性情況進行比較。(三III類變更此類變更包括改變原料藥生產(chǎn)或處理地點,生產(chǎn)、處理過程可能有微小的調(diào)整,原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)(如粒度分布、晶型與變更前一致或在相同的范圍,但雜質(zhì)情況與原產(chǎn)地產(chǎn)品不同,如產(chǎn)生新的雜58質(zhì)等,但該雜質(zhì)的限度仍符合《雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定。此類變更需要進行的研究驗證工作主要有:1、申明新舊產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)、處理過程和生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法是一致的。如新舊產(chǎn)地生產(chǎn)過程有任何不同,需詳細說明。2、詳細說明新舊產(chǎn)地生產(chǎn)和操作過程情況。3、研究資料需充分說明新產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥適用于制劑生產(chǎn)的需要。研究工作可根據(jù)制劑特性和原料藥性質(zhì)進行,如用于口服固體制劑,可進行溶出或釋放行為檢查,對噴霧劑、吸入劑可對有效部位的藥物沉積量進行比較研究。如有充分的理由和依據(jù),認為不需要進行該項研究,需進行翔實的研究和分析。4、新舊產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥的全面質(zhì)量對比研究資料,研究所采用的方法需經(jīng)過驗證,重點考察產(chǎn)地變更后原料藥的雜質(zhì)及與劑型有關(guān)的指標(如晶型、粒度及分布等是否保持一致。5、三批樣品符合現(xiàn)行質(zhì)量標準的檢驗報告書。6、對新產(chǎn)地1-3批生產(chǎn)規(guī)?；蛟诜螱MP條件的車間生產(chǎn)的原料藥進行3-6個月的加速及長期留樣實驗,并與原產(chǎn)地原料藥穩(wěn)定性情況進行比較。對于進口藥品生產(chǎn)所用原料藥變更產(chǎn)地后,鑒于此類變更可能對藥品產(chǎn)生影響,建議對使用變更產(chǎn)地后原料藥制備的藥品進行穩(wěn)定性考察,其它要求同前述第6條。59附錄一、藥物溶出、釋放比較研究基本方法一、基本原則藥品獲準上市后,溶出度或釋放度檢查是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的一項重要內(nèi)容,對保證批間產(chǎn)品質(zhì)量一致性有重要作用。當(dāng)藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)地點和生產(chǎn)規(guī)模等發(fā)生變更后,溶出度或釋放度檢查是比較變更前后產(chǎn)品相似性或差異程度的重要工具和研究工作的重要內(nèi)容。對于口服固體制劑微小的處方、工藝、產(chǎn)地等方面變更,一般通過溶出度和釋放度比較研究已足以證明變更后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。溶出度或釋放度檢查方法需符合藥典有關(guān)規(guī)定。如采用原上市注冊時未采用的方法,需進行方法學(xué)驗證,注意研究這些方法對區(qū)分藥品質(zhì)量及體內(nèi)行為的分辨能力。二、溶出比較研究基本方法口服固體制劑給藥后體內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶解、溶出及藥物在胃腸道的滲透性等方面,基于這一過程中藥物溶解、溶出的重要性,體外藥物溶出行為與體內(nèi)藥物吸收在某些情況下是相關(guān)的。藥物的水溶解性、藥物對腸壁的滲透性是溶出比較研究中需要注意的問題,不同特性的藥物研究工作側(cè)重點不盡相同。藥物水溶解性、滲透性本文附注有相應(yīng)說明,具體界定及研究工作可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行。如果無法判定藥物是屬于高滲透性,還是低滲透性的,建議根據(jù)藥物的水溶解性,分別參照下述1.2項或1.3項進行變更前后溶出行60為比較研究。1實驗方法1.1原料藥屬于高溶解性,高滲透性的一般認為餐后胃平均保留(排空T50%是15-20分鐘。因此,當(dāng)此類藥物在在0.1N鹽酸中15分鐘溶出85%以上時,一般認為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率,這種情況下,只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料,藥品不會再有任何生物利用度方面的問題。反之,如果藥物溶出比胃排空速率慢,則需要在多種介質(zhì)中對藥物溶出行為進行考察。此類藥物溶出比較建議首先選擇在900mL0.1NHCl中進行,可采用藥典收載的轉(zhuǎn)藍法(轉(zhuǎn)速100rpm,也可選擇藥典收載的槳法(轉(zhuǎn)速50rpm。如果15分鐘內(nèi)藥物溶出85%以上,則不需要再比較其他pH條件下或介質(zhì)中藥物溶出情況。如果15分鐘內(nèi)藥物溶出未達到85%,則需要按下述1.2或1.3對變更前后溶出行為進行比較。1.2原料藥屬于高溶解性,低滲透性的此類藥物由于滲透性低而溶解性好,藥物的滲透性是體內(nèi)吸收的限速步驟,而主要不取決于制劑的溶出。因此,一般不需要在不同PH條件下考察產(chǎn)品變更前后溶出情況。溶出比較研究可選擇質(zhì)量標準中規(guī)定的檢查方法進行,如標準中未收載溶出度檢查方法,可選擇產(chǎn)品申請上市注冊時質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察中選擇的溶出度檢查方法。61一般每批樣品至少采用12個劑量單位(如片劑為12片,膠囊為12粒進行測定,除0時外,一般至少選擇3個時間點進行測定,如5、15、30、45min,或采用其他適宜的時間間隔取樣,直到藥物溶出90%以上或達到溶出平臺,計算各時間點藥物溶出百分比,繪制每批樣品藥物溶出曲線。除0時外,第1個時間點的變異系數(shù)不得過20%,從第2個時間點至最后1個時間點的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%[參考文獻6]。各批樣品測試需采用相同的儀器,盡可能在同一天進行。1.3原料藥屬于低溶解性、高滲透性的由于此類藥物滲透性高,藥物的溶出過程可能是體內(nèi)吸收的限速步驟,因此,建議考察不同PH條件下變更前后產(chǎn)品溶出情況,可選擇水、0.1N鹽酸及pH4.5-7.5緩沖液三種介質(zhì)進行比較。對于膠囊或含明膠包衣的片劑,可采用含酶的人工胃液或人工腸液進行。如無特殊情況,溶出比較研究一般不使用含有機溶劑的介質(zhì)(如乙醇-水體系進行。如有充分的依據(jù),介質(zhì)中可使用適量的表面活性劑。如果原料藥或處方中輔料屬于PH非敏感型的,溶出曲線比較可僅采用2種緩沖體系進行。一般每批樣品至少采用12個劑量單位(如片劑為12片,膠囊為12粒進行測定,除0時外,一般至少選擇3個時間點進行測定,如5、15、30、45min,或采用其他適宜的時間間隔取樣,直到藥物溶出90%以上或達到溶出平臺,計算各時間點藥物溶出百分比,繪制每批樣品藥物溶出曲線。除0時外,第1個時間點的變異系數(shù)不得過20%,從第2個時間點至最后1個時間點的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%[參考文獻6]。62各批樣品測試應(yīng)采用相同的儀器,盡可能在同一天進行。2比較方法變更前后溶出曲線比較可采用適宜的統(tǒng)計學(xué)方法進行。如果可以提供充分的依據(jù)和數(shù)據(jù)分析,這些證明溶出行為相似性的統(tǒng)計學(xué)方法都是可以接受的。溶出曲線比較可采用模型依賴法,即一些用于描述藥物溶出曲線的數(shù)學(xué)模型,如線性模型、Weibull模型等。進行此類統(tǒng)計學(xué)比較,一般先根據(jù)變更前的代表性批次的溶出曲線,選擇最合適的模型,建議采用不超過三個參數(shù)的模型(例如線性、二次方、對數(shù)、概率和Weibull模型,再對模型的參數(shù)進行統(tǒng)計學(xué)比較,基于對已批準的標準批次的測試單位(例如膠囊或片的匹配模型的參數(shù)變化設(shè)置相似區(qū)間,以測試批次和參比批次間的模型參數(shù)計算MSD,估計在兩個批次間真實差別的90%可信區(qū)間,比較可信區(qū)間和相似區(qū)間的限度。如果可信區(qū)間是在相似區(qū)間的范圍內(nèi),則認為測試批次與參比批次有相似的溶出曲線。溶出曲線比較也可選擇非模型依賴方法,如可通過計算相似因子f2比較變更前后溶出行為的相似性,當(dāng)f2數(shù)值在50-100范圍認為兩條溶出曲線是相似的。f2=50log{[1+(1/n∑t=1n(Rt-Tt2]-0.5100}上述公式中n為時間點(n≥3,Rt是變更前制劑藥物溶出平均百分數(shù),Tt是變更后制劑藥物溶出平均百分數(shù)。采用相似因子比較法需滿足以下條件:63●取樣時間點除0時外,至少有3個●每個處方樣品至少采用12個劑量單位●只能有一個時間點藥物溶出達到85%以上●從第2個時間點至最后1個時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%●保證藥物溶出90%以上或達到溶出平臺如果藥物在15min內(nèi)溶出達到85%以上,可以認為兩批產(chǎn)品溶出行為是相似的,不需要通過統(tǒng)計學(xué)方法對數(shù)據(jù)分析判定。三、釋放研究比較基本方法1實驗方法1.1緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑處方、工藝、產(chǎn)地等變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響,需注意對變更前后不同PH條件下藥物釋放情況進行全面考察和了解。除質(zhì)量標準中規(guī)定的釋放度檢查方法外,釋放行為比較研究建議另外選擇至少三種介質(zhì)進行,如水、0.1N鹽酸、pH4.5及pH6.8的緩沖液。在有充分依據(jù)的情況下,釋放介質(zhì)中可使用適量的表面活性劑。一般每批樣品至少采用12個劑量單位進行測定,除0時外,建議在開始檢查后1、2、4小時(4h后每間隔2小時取樣直到藥物釋放80%以上或達到穩(wěn)態(tài)[參考文獻4],計算各時間點藥物釋放百分比,繪制每批樣品藥物釋放曲線。各取樣時間點變更前后樣品藥物釋放數(shù)據(jù)的平均值之差應(yīng)小于15%[參考文獻4]。64各批樣品測試需采用相同的儀器,盡可能在同一天進行。1.2腸溶制劑腸溶制劑處方、工藝、產(chǎn)地等變更后,需注意對變更前后人工胃液及人工腸液中藥物釋放情況進行全面考察。除質(zhì)量標準中規(guī)定的釋放度檢查方法外,建議采用標準中規(guī)定的釋放度檢查儀器,依次考察在0.1N鹽酸中(2小時及pH4.5-7.5緩沖液中藥物釋放情況,除質(zhì)量標準中釋放度檢查規(guī)定的轉(zhuǎn)速外,需考察其他兩種轉(zhuǎn)速條件下藥物釋放情況。例如,如果標準中釋放度檢查采用轉(zhuǎn)籃法,則轉(zhuǎn)速可選擇50、100、150rpm進行考察;如標準中釋放度檢查采用槳法,轉(zhuǎn)速可選擇50、75、100rpm。一般每批樣品至少采用12個劑量單位(如片劑為12片,膠囊為12粒進行測定。取樣時間除0時及在0.1N鹽酸中考察2小時外,可在緩沖液中15、30、45、60、120分鐘取樣,或采用其他適宜的時間間隔取樣,直到藥物溶出80%以上或達到穩(wěn)態(tài)[參考文獻4],計算各時間點藥物溶出百分比,繪制每批樣品藥物釋放曲線。各取樣時間點變更前后樣品藥物釋放數(shù)據(jù)的平均值之差應(yīng)小于15%[參考文獻4]。各批樣品測試應(yīng)采用相同的儀器,盡可能在同一天進行。2比較方法變更前后釋放曲線比較可采用適宜的統(tǒng)計學(xué)方法進行。釋放曲線比較可選擇模型依賴法,如通過對各時間點釋放百分數(shù)與時間進行線性回歸,再對Weibull函數(shù)的參數(shù)進行統(tǒng)計學(xué)比較。此外,也可采用非模型依賴方法,如通過計算相似因子f2的方法比較變更前后釋放行65為的相似性,當(dāng)f2數(shù)值在50-100范圍,則認為兩條釋放曲線是相似的。f2=50log{[1+(1/n∑t=1n(Rt-Tt2]-0.5100}上述公式中n為時間點,Rt是變更前制劑藥物釋放平均百分數(shù),Tt是變更后制劑藥物釋放平均百分數(shù)。采用相似因子比較法需注意滿足以下條件:●取樣時間點根據(jù)劑型特點及產(chǎn)品特點合理設(shè)置(詳見正文●每個處方樣品至少采用12個劑量單位●從第2個時間點至最后1個時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%,且各取樣時間點變更前后樣品藥物釋放數(shù)據(jù)的平均值之差應(yīng)小于15%●保證藥物釋放80%以上或達到溶出平臺【附注】1藥物的水溶解性主要反應(yīng)藥物在生理PH條件下的溶解性情況。研究工作一般在37±1℃條件下,pH1—7.5的水性介質(zhì)中進行測定,繪制被測藥物的pH—溶解度曲線?？筛鶕?jù)藥物的離子化特性選擇pH測定點,例如,當(dāng)藥物的pka為3—5時,藥物的溶解度建議在pH=pka,pH=pka+1,pH=pka-1,pH=1和pH=7.5處測定。藥典收載的緩沖溶液可用于藥物溶解度的研究。藥物水溶解性可根據(jù)pH1—7.5范圍溶解藥物單次最大給藥劑量的介質(zhì)的體積來決定。在pH1—7.5范圍,如果單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于250ml的介質(zhì)中,則該藥物認為是高溶解性的。662藥物的滲透性藥物滲透性分類以測定藥物透過人體腸壁膜量為直接依據(jù),而藥物在人體吸收程度(指藥物吸收比例,而不是系統(tǒng)生物利用度只是間接依據(jù)。藥物滲透性的測定可采用人體實驗方法或其他能預(yù)測藥物體內(nèi)吸收程度的非人體實驗方法。人體實驗方法包括質(zhì)量平衡法、絕對生物利用度法和小腸灌流法等。利用未標記穩(wěn)定同位素或標記放射性同位素進行的藥物藥代動力學(xué)質(zhì)量平衡研究可以反映藥物的吸收程度,但對多數(shù)藥物研究結(jié)果顯示,此方法測定結(jié)果變異程度大,一般優(yōu)先考慮采用其它方法。以靜脈注射給藥為對照,測定口服給藥的絕對生物利用度某些情況下可以間接反映藥物吸收情況,如無法證明藥物在胃腸道內(nèi)是否穩(wěn)定的情況下,藥物吸收程度達到90%以上時,該藥物被認為是高滲透性的。其他能預(yù)測藥物體內(nèi)吸收程度的非人體實驗方法也可作為判定藥物滲透性的依據(jù),如使用適宜的動物模型進行體內(nèi)或在體灌腸研究,使用人或動物腸組織切樣進行體外滲透性實驗,體外表皮單細胞培養(yǎng)通透性實驗。上述實驗可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行?？紤]藥物在透過胃腸壁膜前可能會有部分降解,為證明藥物從胃腸道消除是由于藥物透過胃腸壁膜而不是發(fā)生降解,研究中需注意考察藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性。多數(shù)情況下,一種實驗方法已經(jīng)可以說明藥物的滲透性(如90%以上的藥物可在尿中回收。當(dāng)一種方法不能確定藥物的通透性時,可用兩種不同的方法。此外,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)或某種理化性質(zhì)(如分配系數(shù)等也可為藥物滲透性提供有用的信67息。對于前體藥物,其滲透性取決于前體藥物向藥物轉(zhuǎn)化的機制和部位。如果前藥在透過腸壁膜后轉(zhuǎn)化為藥物,則需測定前藥的滲透性;反之,如果前藥在胃腸道內(nèi)已就轉(zhuǎn)化為藥物,則應(yīng)測定藥物的滲透性。附錄二、免除人體生物等效性研究的一般考慮一、基本原則原料藥或制劑變更可能對藥品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生一定影響,當(dāng)這種影響較顯著時,通過體外質(zhì)量比較性研究等工作可能還無法判定變更前后產(chǎn)品的等效性,需考慮進行相關(guān)生物學(xué)方面研究工作,如生物等效性研究,以考察變更后體內(nèi)藥物吸收情況,保證變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、安全性及療效的一致性。一般只有以下情況可以考慮申請免除生物等效性研究。其一,根據(jù)劑型特點、輔料的性質(zhì)、藥物性質(zhì)等因素,可以考慮免除生物等效性研究。其二,普通口服固體制劑某些情況下,通過相關(guān)實驗工作及資料的支持,可以考慮免除生物等效性研究。本文重點闡述上述兩種情況免除生物等效性研究的一般性考慮和基本原則,但不涵蓋治療指數(shù)窄的藥物。對于緩釋、控釋及腸溶等特殊釋放口服固體制劑,變更對藥品有較顯著影響的,一般需考慮進行生物等效性等研究。只有存在明確的體內(nèi)外相關(guān)的條件下,方可考慮免除生物等效性研究,具體可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行,本文不作詳述。68二、一般可以考慮免除生物等效性研究的情況對于下列藥品變更,根據(jù)其劑型特點、輔料的性質(zhì)、藥物性質(zhì)等因素,一般可以考慮免除生物等效性研究。1簡單的靜脈注射用水溶液(靜脈給藥注射液、輸液,但不包括微束、脂質(zhì)體等“復(fù)雜”的注射用水溶液。2簡單的肌肉注射或皮下注射水溶液,處方中輔料變更應(yīng)不影響藥物吸收行為。3人工淚液、潤滑劑、灌洗液及漂洗液等一般不認為含有藥理活性成分的簡單或復(fù)雜溶。4不含有可能顯著影響產(chǎn)品在胃排空或吸收的輔料的非混懸型口服溶液5藥品中活性物質(zhì)僅在局部發(fā)揮作用,無全身吸收的6血液透析液或腹透析液7維生素類制劑,消化酶類制劑三、普通口服固體制劑免除生物等效性研究的一般考慮口服固體制劑給藥后體內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶解、溶出及藥物在胃腸道的滲透性等方面,基于這一過程中藥物溶解、溶出的重要性,體外藥物溶出行為某些情況下可能預(yù)測藥物的體內(nèi)吸收行為,例如在已明確的體內(nèi)外相關(guān)的情況下。藥物的水溶解性、藥物對腸壁的滲透性、制劑溶出的快慢和藥代動力學(xué)特性是此項研究工作中需要重點關(guān)注的問題,其中溶解性、滲透性、溶出快慢的界定可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行。69對屬于高溶解性/高滲透性的藥物,藥物體內(nèi)吸收的限速步驟主要是胃排空速率。如果藥物在制劑中快速溶出,其溶出速度同胃排空速率相比要快時,藥物體內(nèi)吸收速度與程度不會依賴于胃排空過程,這種情況下,只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料,此類情況下處方、工藝等變更可通過對藥品變更前后藥物溶出曲線進行比較,如果溶出行為相似,一般可以考慮免除生物等效性研究申請。對屬于低溶解性/高滲透性的藥物,藥物的溶出過程可能是體內(nèi)吸收的限速步驟,可能建立明確的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系。此類情況下,如果藥物已有明確的體內(nèi)外相關(guān),也可考慮免除生物等效性研究。關(guān)于免除生物等效性研究需要進行或準備的資料,可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行。而對于高溶解性/低滲透性的藥物,建立明確的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是比較困難的。四、普通口服固體制劑變更規(guī)格生物等效性研究的一般考慮對于III類變更規(guī)格情況,需根據(jù)藥物的藥代動力學(xué)特點及變更前后處方、制備工藝的一致性等方面綜合考慮。對于變更前后處方中輔料種類、用量、輔料/原料藥比例、制備工藝等與變更前產(chǎn)品一致的,或原料藥/輔料比例變化在本指導(dǎo)原則II類變更允許的范圍內(nèi),藥物釋放機制一致,如果在臨床治療劑量范圍內(nèi)藥物藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系,一般認為可以通過體外藥物溶出/或釋放行為比較預(yù)測變更規(guī)格產(chǎn)品的體內(nèi)行為。在上述各項研究工作的基礎(chǔ)上,建議注冊申請人結(jié)合藥品處方、生產(chǎn)工藝等具體變更情況和程度,對變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效70性影響進行綜合分析,對免除生物等效性研究的依據(jù)進行全面闡述。需要注意的是,即使按照上述一般性考慮提出申請,或提供相關(guān)資料免除生物等效性研究,但可能存在因資料不夠翔實和充分,不能充分支持擬申請變更的情況。這種情況下,仍需要進行生物等效性研究。附錄三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄氨茶堿卡馬西平鹽酸克林霉素鹽酸可樂定可樂定透皮貼劑左甲狀腺素鈉地高辛環(huán)孢素A雙羥丙茶堿磷酸丙吡胺炔雌醇/孕酮制劑硫酸胍乙啶甲磺酸異他林吸入氣霧劑硫酸異丙腎上腺素碳酸鋰71米諾地爾膽茶堿苯妥因鈉硫酸哌唑嗪撲米酮鹽酸普魯卡因胺硫酸奎尼丁茶堿丙戊酸divalproex鈉華法令鈉注:上述藥物如無特別標明,一般指口服給藥制劑。五、其他17、《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》18、《化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則》19、“關(guān)于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知”。食藥監(jiān)注函(200491號。20、“關(guān)于藥品改變規(guī)格有效期及已有國家標準品種有效期確定的會議紀要”,藥品審評中心,2003年7月。75十三、化學(xué)藥物補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明國內(nèi)以往沒有發(fā)布過關(guān)于化學(xué)藥品補充申請的有關(guān)指導(dǎo)原則。由于本指導(dǎo)原則內(nèi)容較多,為便于讀者理解和參加討論,本起草說明分為兩個部分。第一部分,第二稿的總體說明。第二部分,起草過程和各章節(jié)的具體說明。第一部分——第二稿的總體說明按照中心《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草和修訂規(guī)范》的要求和2004年度指導(dǎo)原則起草工作計劃,《化學(xué)藥補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則》(第二稿起草修訂工作已基本完成。現(xiàn)分別從第一稿起草過程、第一稿起草中的關(guān)鍵問題、第二稿討論形成的過程三個方面,對第二稿起草工作進行總體說明。一、第一稿起草過程本指導(dǎo)原則起草是基于目前補充申請注冊數(shù)量快速增長和補充申請注冊工作的實際需求,通過對各類補充申請注冊現(xiàn)象進行全面和系統(tǒng)的分析,選擇目前注冊發(fā)生率高、注冊申請人最關(guān)注的9項變更,作為本次起草的主要內(nèi)容。在對FDA、EMEA、TGA三個有代表性國家/地區(qū)的藥品管理當(dāng)局制定的補充申請注冊技術(shù)性要求進行了較為系統(tǒng)和深入的調(diào)研的基礎(chǔ)上,借鑒國外對補充申請事項分類管理的核心內(nèi)容及評價體系,根據(jù)國內(nèi)新藥研發(fā)與生產(chǎn)的實際情況,及國內(nèi)藥品注冊管理體系,確定了補充申請技術(shù)分類體系的基本框架。76為使《化學(xué)藥補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則》起草工作順利進行,課題組首先成立了核心小組,負責(zé)制定《化學(xué)藥補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則大綱》及《化學(xué)藥補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則起草工作方案》?！按缶V”主要明確起草工作的核心思想、基本框架結(jié)構(gòu)、技術(shù)分類體系及起草工作中重點問題的處理;大綱制訂過程中就其結(jié)構(gòu)框架、分類等問題與中心藥學(xué)、醫(yī)學(xué)評價組進行了積極溝通和交流,保證了本指導(dǎo)原則起草工作按照統(tǒng)一的思路和工作方法進行,保證了起草工作的整體性和一致性。《化學(xué)藥補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則》工作方案明確了起草工作各階段主要任務(wù)和實施辦法、截止時間,從組織管理上保證了起草工作質(zhì)量,規(guī)范了工作程序。指導(dǎo)原則(初稿2004年8月提交中心有關(guān)部門進行審核,9月陸續(xù)收到審核意見?？傮w上,各審核部門認為本指導(dǎo)原則涵蓋了目前國內(nèi)補充申請的主要形式,并對變更分類做了規(guī)定,其指導(dǎo)思想符合目前國情的需要,全文結(jié)構(gòu)合理,框架清晰。同時,提出一些具體問題。課題組對提出的具體問題及建議進行了認真討論和分析,提出處理意見。課題組在對《化學(xué)藥補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則》(第一稿進行全面審核后,2004年9月底提交中心進行第二稿審核及后續(xù)工作。二、第一稿起草中的關(guān)鍵問題1、補充申請客觀需求的無限性補充申請注冊數(shù)量近年來有快速增長,補充申請的注冊現(xiàn)象也是多種多樣,作為國內(nèi)第一個補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則,起草工作首先面77對的現(xiàn)實工作中是對補充申請的無限需求。而指導(dǎo)原則注冊事項的選擇是有限的,需要符合現(xiàn)行藥品注冊管理法規(guī)的要求?！端幤纷怨芾磙k法》附件四中涉及補充申請注冊事項共計25項,如果指導(dǎo)原則注冊事項對照附件4逐條闡述,將不可避免地存在管理內(nèi)容和技術(shù)內(nèi)容相互交錯和涉及行政方面的事權(quán)劃分的問題,用技術(shù)指導(dǎo)原則去闡釋顯然是不合適的。如果對所有藥學(xué)、醫(yī)學(xué)補充申請注冊事項進行闡述,不但顯得繁雜、無重點,而且在某些領(lǐng)域?qū)⒂龅綄嵤┥系摹罢婵铡?。因?指導(dǎo)原則應(yīng)涵蓋國內(nèi)注冊工作中主要的補充申請注冊事項,而非面面俱到。2、主觀理解的多樣性補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則中項目如何設(shè)定才合理,研發(fā)者、生產(chǎn)者、審評部門、注冊管理部門、檢驗部門從不同角度給出的答案均不相同。中心內(nèi)部起草初期討論時也曾建議增加藥品獲準上市前還有一些特殊的補充申請,如一類新藥的I期、II期臨床申請,減免臨床研究申請,免藥代動力學(xué)研究申請,獲準臨床研究后變更處方及工藝申請等。這些在國內(nèi)現(xiàn)行注冊管理體系下發(fā)生的注冊現(xiàn)象嚴格意義上不屬于補充申請的范疇,而屬于IND管理的范疇,研究工作的與新藥研發(fā)是一致的,研究思路和技術(shù)要求也與真正意義的變更有差異。因此,指導(dǎo)原則定位在藥品上市后發(fā)生的注冊現(xiàn)象。3、補充申請技術(shù)分類設(shè)定的必要性通過對FDA、EMEA、TGA三個有代表性國家/地區(qū)的藥品管理當(dāng)局制定的補充申請注冊技術(shù)性要求進行較為系統(tǒng)和深入的調(diào)研,發(fā)現(xiàn)三78個注冊當(dāng)局盡管對補充申請事項分類體系形式上不盡相同,但其共同之處是根據(jù)變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度的不同,對變更進行分類管理,分別提出相應(yīng)技術(shù)要求。這也是國外補充申請注冊管理和技術(shù)評價的核心內(nèi)容。本指導(dǎo)原則借鑒了技術(shù)分類體系,并根據(jù)國內(nèi)新藥研發(fā)與生產(chǎn)的實際情況,及國內(nèi)藥品注冊管理體系,確定了補充申請技術(shù)分類體系的基本框架。總體上,補充申請注冊事項分為三類:第一類為微小變更,對產(chǎn)品底品質(zhì)不產(chǎn)生影響。第二類為中度變更,須通過相應(yīng)的研究驗證工作證明對產(chǎn)品的品種沒有產(chǎn)生影響。第三類為較大變更,須通過系列的研究驗證工作證明對產(chǎn)品的品種沒有產(chǎn)生負面影響。另外,技術(shù)指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)研發(fā)。而補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則有其自身特點,除指導(dǎo)注冊申請人研究工作外,如何使其實現(xiàn)優(yōu)化管理的目的是需要予以考慮的。或者換而言之前述補充申請技術(shù)分類的設(shè)定具有兩重目的,目的之一是指導(dǎo)研發(fā),目的之二是優(yōu)化管理。三、課題研究組討論會(第二稿的形成課題研究組成員由專家(16名、研發(fā)單位代表(8名、省局注冊處代表(9名及中心課題組成員組成。課題研究組的討論會于2004年12月3~6日在杭州召開。討論會上,課題組首先介紹了本指導(dǎo)原則的起草思路和整體框架。其后對各章節(jié)分別進行了認真、細致構(gòu)的討論。會議實現(xiàn)了以下目的:1、客觀需求和主觀理解得到統(tǒng)一課題研究組成員經(jīng)討論,認為補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則應(yīng)定位于藥79品上市后發(fā)生的各類變更,指導(dǎo)原則應(yīng)符合藥品注冊管理法規(guī)的要求,并涵蓋國內(nèi)注冊中需著力控制的補充申請注冊事項。課題組成員認為現(xiàn)補充申請九項變更基本涵蓋了注冊工作中常見的和受關(guān)注的補充申請事項,有較強的代表性和實際指導(dǎo)作用。2、指導(dǎo)原則的框架和技術(shù)分類得到肯定課題研究組成員對指導(dǎo)原則結(jié)構(gòu)框架給予了認可,對補充申請技術(shù)分類的科學(xué)性給予了肯定,認為補充申請按I、II、III類變更進行技術(shù)分類科學(xué)合理,便于注冊申請人掌握和對研究工作的自我評估。各具體變更項下的前提條件設(shè)置有科學(xué)基礎(chǔ),實際工作中有一定可操作性,基本是準確的。各類變更提出的研究工作要求考慮了國內(nèi)研發(fā)和生產(chǎn)的實際情況,具有較強的可操作性和指導(dǎo)作用。同時,會議還對文中的一些關(guān)鍵問題進行了深入的研討,課題研究組的成員對其中的許多內(nèi)容給予了建設(shè)性的意見。會議對一些共性問題,比如穩(wěn)定性研究樣品批次等取得了初步的共識。3、本稿后期需要進一步關(guān)注的問題如前述及,本指導(dǎo)原則應(yīng)最大程度地實現(xiàn)指導(dǎo)研發(fā)和優(yōu)化管理地雙重目的。為便于討論,課題研究組在第二稿的討論會上將技術(shù)問題與管理問題首先加以剝離,重點討論指導(dǎo)原則框架和技術(shù)分類的科學(xué)性。但是,補充申請必然會涉及管理方面的問題,特別是在分類設(shè)定后如何進一步優(yōu)化管理。這是下一步工作中需要認真研究的問題之一。在此我們列舉課題研究組討論會上的一個實例。國內(nèi)某大型(集團醫(yī)藥企業(yè)擁有近千個生產(chǎn)批文。目前的指導(dǎo)原則對于指導(dǎo)企業(yè)針80對涉及處方、工藝、標準等方面的變更進行研究驗證具有很好的指導(dǎo)意義。但是,如果不能及時就不同分類的變更設(shè)定相應(yīng)的管理策略的話,即便微小的變更也需按照審批后方能實施的方式處理的話,會使補充申請的量劇增,造成企業(yè)效益和社會管理效益的雙重浪費。因此,無論是課題組還是課題研究組均希望在本稿上網(wǎng)后多多聽取社會方面關(guān)于此問題的建議。第二部分——起草過程和各章節(jié)的具體說明一、起草背景和思路藥品上市后持證人根據(jù)其后續(xù)進行的研發(fā)工作、臨床使用信息以及商業(yè)等其它方面的考慮向藥品監(jiān)管機構(gòu)提出相應(yīng)的申請,一般稱之為補充申請。我國《藥品注冊管理辦法》(以下簡稱“辦法”第七條對此有明確的定義。補充申請是藥品注冊工作中一類十分重要的注冊行為。近來,國內(nèi)化學(xué)藥品補充申請的申報比率不斷增加,亟需在注冊管理法規(guī)的框架下制定相應(yīng)的指導(dǎo)原則,以規(guī)范和指導(dǎo)各種補充申請的研究工作,提高此類注冊事項的工作效率。歐美等國藥品管理法規(guī)也均對補充申請有其各自的定義。同時,還發(fā)布有相應(yīng)的補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則。在調(diào)研FDA、EMEA、TGA三個有代表性國家/地區(qū)的藥品管理當(dāng)局所制定的有關(guān)補充申請指導(dǎo)原則中發(fā)現(xiàn)如下三個特點:第一,各類補充申請注冊事項的設(shè)定是根據(jù)本國或本地區(qū)的藥品研發(fā)的具體情況和注冊管理的需要來決定的。在具體的申請事項設(shè)定方面有很大的不同。第二,這些國家和地區(qū)均對補充申請事項以不同的前提條件加以限制、進行分類。在制定前提(限制條件上,主要考慮補充申請的變更事項是否對藥品品質(zhì)會產(chǎn)生潛81在的影響,多分為以下幾類:第一類申請對藥品品質(zhì)基本無影響。第二類可能存在較小影響。第三類可能存在較大影響。第三,對各種補充申請事項在不同分類下(或者不同分類下補充申請的具體事項所要進行的研究工作有具體的要求。通過調(diào)研分析,課題組認為對補充申請事項的設(shè)定要根據(jù)我國藥品研發(fā)和注冊管理的實際情況,根據(jù)法規(guī)要求予以設(shè)定,在注冊事項的設(shè)定上不能一味照搬國外的技術(shù)要求。同時,對國外指導(dǎo)原則所體現(xiàn)的設(shè)定條件分類管理、明確要求的特點又要積極借鑒。這樣才能制定出符合國內(nèi)藥品研發(fā)和生產(chǎn)實際情況的技術(shù)指導(dǎo)原則,為注冊申請人提供有益的指導(dǎo)和幫助。這些思路構(gòu)成了本指導(dǎo)原則起草的基本思想。二、適用范圍和與其它指導(dǎo)原則的關(guān)聯(lián)根據(jù)“辦法”對補充申請的定義以及國際慣例,補充申請指導(dǎo)原則的適用范圍主要用于指導(dǎo)已獲得上市許可產(chǎn)品后續(xù)變更發(fā)生的研發(fā)行為。這些后續(xù)研發(fā)行為,比如藥學(xué)研究、臨床研究以及有必要時所開展的動物安全性研究所遵循的科學(xué)準則與服務(wù)于藥品上市申請所制定的相應(yīng)指導(dǎo)原則所提出的意見和建議是沒有沖突的。起草工作中有部分意見認為應(yīng)把新化合物實體進入臨床研究階段后,后續(xù)可能提出的相應(yīng)申請也函蓋在本指導(dǎo)原則中。課題小組認為,雖然現(xiàn)行國內(nèi)注冊管理的現(xiàn)實是利用補充申請的途徑來解決此類問題。但本指導(dǎo)原則如沒特殊指出,所設(shè)定的范圍包括國內(nèi)外注冊申請。遵循國際慣例,不宜把上市前臨床申請的有關(guān)事宜函蓋于此。對此類申請研究工作的指導(dǎo)有待于臨床管理策略的不斷調(diào)整后再加以完善。三、結(jié)構(gòu)設(shè)置“辦法”在其附件四對須以補充申請方式提出的上市后申請分類82兩大類共計25種具體事項。第一類,向國家局申報并在取得其批準后方可執(zhí)行的補充申請,共計16項分別如下:1、持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請該藥品的批準文號。2、使用藥品商品名稱。3、增加藥品新的適應(yīng)癥或者功能主治(在新“辦法”中此項會調(diào)整。4、變更藥品規(guī)格。5、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。6、改變藥品生產(chǎn)工藝。7、修改藥品注冊標準。8、變更藥品有效期。9、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器。10、新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓。11、藥品試行標準轉(zhuǎn)為正式標準。12、變更進口藥品注冊證的登記項目,如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品包裝規(guī)格等。13、改變進口藥品的產(chǎn)地。14、改變進口藥品的國外包裝廠。15、進口藥品在中國國內(nèi)分包裝。16、改變進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。第二類,向國家局以備案方式獲準執(zhí)行的補充申請,共計9項分別如下:17、變更國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱。18、國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更藥品生產(chǎn)場地。8319、根據(jù)國家藥品標準或者國家藥品監(jiān)督管理局的要求修改藥品說明書。20、補充完善藥品說明書的安全性內(nèi)容。21、修改藥品包裝標簽式樣。22、變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。23、改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。24、改變藥品外觀,但不改變藥品標準的。25、改變進口藥品注冊代理機構(gòu)。課題組對目前工作中實際發(fā)生的補充申請現(xiàn)象進行了分析和總結(jié),并對部分事項略做細分后歸類如下:1變更藥品規(guī)格1.1新增規(guī)格為國內(nèi)外已獲準注冊規(guī)格1.2新增規(guī)格在國內(nèi)外尚未獲準上市2變更藥品處方2.1變更輔料用量2.2變更輔料種類2.3變更輔料來源、型號或級別3變更制劑生產(chǎn)工藝4變更原料藥生產(chǎn)工藝5變更有效期及/或貯存條件(原料藥、制劑及輔料,延長或縮短6變更注冊標準(原料藥、制劑及輔料6.1改變外觀,但不改變注冊標準的6.2修改現(xiàn)有標準項目的限度(更嚴格或放寬6.3修改現(xiàn)有標準項目內(nèi)容(檢查方法等6.4修改現(xiàn)有標準項目(增加或刪除檢查項目847變更(改變或增加直接接觸藥品的包裝材料和容器(原料藥、制劑及輔料8改變進口藥品生產(chǎn)所用原料藥的產(chǎn)地9改變進口藥品的產(chǎn)地10改變進口藥品的包裝廠11變更藥品的用法用量12變更輔料生產(chǎn)工藝13進口藥品在中國國內(nèi)分包裝14變更進口藥品注冊證的登記項目,如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品包裝規(guī)格等。15藥品試行標準轉(zhuǎn)為正式標準(藥典委員會工作16新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓17使用(或變更藥品商品名稱18變更藥品名稱19變更藥品說明書19.1完善安全性性內(nèi)容19.2根據(jù)國家藥品標準或者國家藥品監(jiān)督管理局的要求修改藥品說明書20變更國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱21國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更藥品生產(chǎn)場地22改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地23改變進口藥品注冊代理機構(gòu)。24修改藥品包裝標簽式樣25持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請該藥品的批準文號85對上述實際申請現(xiàn)象進行分析可以發(fā)現(xiàn),第6.1及19-25項補充申請為“辦法”附件四中規(guī)定的需要報國家局備案的第二類補充申請事項(共9項;而其他補充申請注冊現(xiàn)象多數(shù)是附件四規(guī)定需要報國家局審批后獲準執(zhí)行的第一類補充申請事項。其中變更輔料生產(chǎn)工藝、變更藥品的用法用量、變更藥品名稱是附件四中未列入的注冊現(xiàn)象。在第1-19項補充申請中一般僅第1-12項,需要注冊申請人進行相應(yīng)的研究工作,并需要對其研究工作進行評價后才能做出是否獲準申請行為生效的決定。其中,第4項變更輔料的生產(chǎn)工藝及變更藥品名稱的補充申請發(fā)生率很低,還不是目前注冊申請人最關(guān)注的問題。而變更藥品的用法用量又較復(fù)雜,有時變更用法用量按新藥注冊申請更加合理,且注冊發(fā)生率很低,故考慮暫不列入本次指導(dǎo)原則考慮的范疇。另一方面,涉及改變進口藥品的包裝廠的補充申請數(shù)量較少,且如不同時涉及藥品生產(chǎn)廠的變更,沒有特殊的技術(shù)要求,本次指導(dǎo)原則起草工作也暫不考慮此類變更。因此,從目前注冊申請中最亟待加以解決的申請事項應(yīng)為上述第1-9項變更。這些項目構(gòu)成了《化學(xué)藥補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則》的主體技術(shù)內(nèi)容?；谝陨?《化學(xué)藥品補充申請技術(shù)指導(dǎo)原則》總體結(jié)構(gòu)如下:一、概述二、補充申請研究工作的基本原則三、變更原料藥生產(chǎn)工藝四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料五、變更藥品生產(chǎn)工藝六、變更藥品規(guī)格及包裝規(guī)格七、變更原料藥及藥品注冊標準86八、變更有效期及/或貯存條件九、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器十、變更進口藥品的產(chǎn)地十一、變更進口藥品生產(chǎn)所用原料藥的產(chǎn)地以及變更單獨進口的原料藥的產(chǎn)地【附錄】1藥物溶出度、釋放度比較研究基本方法2申請免除生物等效性研究的一般考慮3屬于治療窗窄的部分藥物目錄【參考文獻】【起草說明】【著者】考慮到上市后藥品后續(xù)研發(fā)現(xiàn)象是十分復(fù)雜的,以求將所有現(xiàn)象在一篇指導(dǎo)原則中全面函蓋是不現(xiàn)實的。對本指導(dǎo)原則結(jié)構(gòu)中沒有涉及的申請現(xiàn)象,如在今后工作中發(fā)現(xiàn)其較為有代表性的申請行為需要加以規(guī)范和指導(dǎo)的,可在指導(dǎo)原則后續(xù)補充修訂的工作中加以補充完善。在明確和統(tǒng)一補充申請設(shè)定事項的思路后,課題組下一步考慮的主要問題是:如何設(shè)定這些需要進行技術(shù)評價工作補充申請事項的分類問題。如何使分類不與現(xiàn)行的備案和審評兩類管理上的措施產(chǎn)生矛盾和沖突。四、關(guān)于補充申請注冊現(xiàn)象分類的考慮前文提到,國外指導(dǎo)原則將各類補充申請現(xiàn)象一般多以分類加以規(guī)劃。比如,歐盟將各種變更現(xiàn)象歸屬為三類:TypeIVariation、TypeIIVariation及UrgentSafetyRestriction。TypeIVariation87屬微小變更,又分為TypeIA與TypeIB。TypeIA只需通知管理當(dāng)局后即可實施;而TypeIB變更通知管理當(dāng)局后等待一定時間,沒有反對意見,才可實施。TypeIVariation以外的,不需要重新申請注冊(newapplicationprocedure的變更屬于TypeIIVariation,所提交的支持性技術(shù)資料需要的更為詳盡,經(jīng)管理當(dāng)局評價、批準后才能實施。在歐盟集中審評程序下獲準上市的產(chǎn)品,原料藥的改變,適應(yīng)癥的改變,規(guī)格、劑型、給藥途徑改變不屬于補充申請范疇,需要重新注冊申請申報。美國FDA將補充申請分為三類,即AMajorChange,AModerateChange,AMinorChange。其中AMajorChange的變更對產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價等可能會有顯著影響,需要經(jīng)FDA審批。AModerateChange這種變更又分兩類,一是“30天后無異議執(zhí)行”(aSupplement-ChangesBeingEffectedin30Days,指注冊申請人通知FDA后如后者在30天內(nèi)未有異議,注冊申請人則可執(zhí)行。但FDA可能在30天內(nèi)審查中認為需要按PriorApprovalSupplemnet進行注冊,如有此異議則不能執(zhí)行。另一類稱之為“申報即可執(zhí)行”(aSupplement-ChangesBeingEffected,FDA根據(jù)情況將一些補充申請現(xiàn)象歸屬為自受理日起可以執(zhí)行。但如FDA在后續(xù)30天的審查中發(fā)現(xiàn)其不符合要求的,仍可要求注冊申請人終止執(zhí)行。AMinorChange只需要在年度報告(annualreport中詳細闡述這種變更即可。澳大利亞TGA關(guān)于補充申請的管理模式與EMEA基本一致,一種是PriorApprovalRequied,即需要審評批準(A類;另一種是可self-assessable的,自我評估類、不需要先行審批的,采用備案機制Notification機制即可的。FDA、EMEA、TGA對補充申請事項的分類體系形式上雖不同,但確88有共性。即通過不同等級、程度的限定條件,將各類變更事項加以區(qū)劃分類。對此歐盟的指導(dǎo)原則體現(xiàn)的最為突出。對嚴格設(shè)定條件下的微小變更、對藥品品種無影響的,注冊申請人按照發(fā)布的指導(dǎo)原則進行自我評估。而對相對放寬設(shè)定條件的、更大變更,需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料證明變更對產(chǎn)品品種沒有產(chǎn)生影響。與EMEA、TGA相比,FDA設(shè)置了ModerateChange,但以處方變更為例,只明確了口服固體制劑、半固體制劑等劑型的情況,尚不全面,同時分類較煩瑣,過于細化,國內(nèi)實際操作可能性不大。通過全面比較FDA、EMEA、TGA對補充申請注冊事項分類體系的劃分(限定條件,課題組認為EMEA及TGA的劃分思路具有較強的可借鑒性。初步考慮本指導(dǎo)原則中補充申請事項的分類根據(jù)國內(nèi)注冊的實際情況分為三類。前提條件限定嚴格的、對藥品品質(zhì)不產(chǎn)生影響的變更,歸屬為一類。前提條件相對放寬,可能會對藥品品質(zhì)產(chǎn)生一定影響,一般通過藥學(xué)方面的質(zhì)量比較研究可以驗證變更是否影響藥品品質(zhì),并不需要考慮進行生物學(xué)方面研究工作,歸屬為二類變更。對前期條件設(shè)定的更寬,對藥品品質(zhì)極有可能產(chǎn)生影響的,以藥學(xué)方面質(zhì)量比較性研究仍不能充分驗證變更是否影響藥品品質(zhì)的,尚需考慮進行生物等效性研究工作的歸屬為三類變更。本指導(dǎo)原則就是根據(jù)上述分類原則將文中所涉及的第三~第十一項注冊事項加以內(nèi)在區(qū)劃,但有的注冊事項并不包含全部1~3類變更,可能只包含II類、III類變更。五、補充申請中涉及生物等效性研究問題的考慮從目前調(diào)研和掌握的FDA、EMEA、TGA對補充申請技術(shù)要求文件分析,FDA關(guān)于生物等效性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則有:(1BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrug89ProductsGeneralConsiderations(Revised;(2ExtendedReleaseOralDosageForms:Development,Evaluation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrelations(I;(3WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImediateReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem(I;(4BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforNasalAerosolsandNasalSpraysforLocalAction。其中對口服速釋固體制劑豁免生物等效性研究形成了明確結(jié)論,但對其他制劑不明確。EMEA對補充申請生物等效性研究主要依據(jù)NoteforGuidanceonTheInvestigationofBioavailabilityandBioequivalence。其中,對生物等效性研究需要考慮的原料藥性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)等因素,發(fā)生變更后生物等效性研究等進行了闡述,但也未完全明確各類豁免的具體要求。TGA對補充申請的注冊管理體系是在EMEA的基礎(chǔ)上根據(jù)本國國情進行了修改。關(guān)于生物等效性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則有(1附錄8第N3Justificationastowhydataonbioavailabilityarenotrequired.(2附錄11Policyonwhentorequestbioavailabilitydata(orJustificationastowhydataonbioavailabilityarenotrequired.(3附錄15BiopharmaceuticalStudies.這些原則對豁免BE提出了一些原則性的意見,但不夠全面。從目前已掌握的技術(shù)資料,對進行BE研究或豁免BE研究一般性原則有了基本認識,但要形成全面的、系統(tǒng)的指導(dǎo)原則尚有難度。對補充申請指導(dǎo)原則而言,什么情況下需要考慮進行生物等效性研究,什么情況下可以考慮提出豁免是一個完整的技術(shù)指導(dǎo)原則無法90回避的問題。通過我們的調(diào)研,可以發(fā)現(xiàn)國外對此問題已經(jīng)形成了一般性原則和認識,但也未達到全面和系統(tǒng)的水平。其原因可能與補充申請注冊現(xiàn)象太過繁雜有關(guān)。此外,國外形成的上述基本認識是基于其多年形成的對藥物滲透性、體內(nèi)外相關(guān)等研究成果的積累和認識,而國內(nèi)此方面基礎(chǔ)研究工作太過單薄。因此,針對國內(nèi)現(xiàn)階段研發(fā)水平,及現(xiàn)有的基礎(chǔ)理論體系而言,不宜單獨制訂豁免生物等效性研究的技術(shù)要求,且該技術(shù)要求的負面影響可能超過其正面指導(dǎo)意義。課題研究核心組對此問題進行了認真討論,形成如下意見:(1本指導(dǎo)原則中對于需要考慮進行生物等效性研究的變更,應(yīng)在各類變更項下技術(shù)要求中明確提出。(2本指導(dǎo)原則中保留注冊申請人在某些特定情況下,可以提出豁免生物等效性研究。但是,免除生物等效性研究工作的主體不是技術(shù)評價部門(這正是目前的現(xiàn)狀,而是提出申請的注冊申請人自身。注冊申請人根據(jù)藥物特點,從技術(shù)方面準備充分的資料和實驗數(shù)據(jù),提出免除生物等效性研究的技術(shù)依據(jù)。為此,在前述的附錄中增加“免除生物等效性研究的一般考慮”,指導(dǎo)注冊申請人如何從藥物特性、劑型特點、藥動學(xué)特點等方面去分析和提出依據(jù)。(3課題組建議在本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)明確,注冊申請人盡管可以在認為依據(jù)充分的條件下提出免除生物等效性研究的申請(此類申請一律歸入III類變更進行審評。但管理部門在審評后,保留要求注冊申請人進行生物等效性研究的權(quán)利,即該豁免申請評價后審評部門可能認為依據(jù)不充分,而要求注冊申請人進行生物等效性研究。六、正文中各變更項下需要重點說明或需要討論的問題第三項—變更原料藥生產(chǎn)工藝91藥品注冊管理辦法的附件四中,將原料藥制備工藝的變更列入需申報的范圍,但是,由于涉及到工藝的變更非常多,而有些變更不太可能影響到產(chǎn)品的質(zhì)量,所以本指導(dǎo)原則根據(jù)各種變更對質(zhì)量影響程度的大小分為三類。一類變更一般不會對質(zhì)量產(chǎn)生影響,二、三類變更可能會對質(zhì)量產(chǎn)生影響,需通過一系列研究加以證明。其中第三類變更包括的范圍較廣,變更的情況也多種多樣,很難再進一步細分,對申報資料的要求也僅從大的方面進行要求。關(guān)于前提條件的設(shè)定?？紤]到最后一步反應(yīng)的變更可能對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性造成較大的影響,故在第二、三類變更中,將工藝的變更是否涉及該步反應(yīng)作為判斷變更大小的一個前提條件。并且美國的指導(dǎo)原則中明確規(guī)定最后一步反應(yīng)僅限于形成共價鍵的反應(yīng),成鹽等反應(yīng)不包括在內(nèi)。國外的指導(dǎo)原則中還對原料藥的生產(chǎn)規(guī)模、設(shè)備的變更提出了相應(yīng)的要求,考慮到我國的在藥品的上市申請中尚未對此類情況進行明確的要求,也就是變更前的情況就不清楚,很難在此指導(dǎo)原則中對此類變更提出新的要求,因此,本指導(dǎo)原則不列入這類變更。對于在原路線的基礎(chǔ)上,通過外購中間體而縮短合成路線的變更,在國外一般作為二類變更進行管理。但考慮到此類變更在國內(nèi)比較多,監(jiān)管的力度與手段都不夠,很難了解該外購中間體的制備工藝是否仍不變,其質(zhì)控是否完全,故經(jīng)過討論建議將此種變更歸入第三類變更,以嚴格控制。第四項—變更藥品處方中已有藥用要求的輔料1關(guān)于此部分結(jié)構(gòu)確定的問題FDA關(guān)于處方變更的技術(shù)指導(dǎo)原則主要集中在口服固體制劑及半固體制劑,有詳細的變更分類及各類研究工作研究,但未涵蓋大部分92劑型,不全面,也未提出各類變更的普遍性的研究工作的基本思路。EMEA對TypeIA、TypeIB類變更均有詳細的分類及明確的前提條件和技術(shù)要求,但有很多變更是國內(nèi)基本沒有注冊或很少注冊的,缺乏實用性。此外,關(guān)于對藥品有顯著影響的III類變更沒有可參考的技術(shù)研究要求。TGA的指導(dǎo)原則總體上實用性強,按照三類變更進行了明確劃分,對I、II類變更提出了較明確的注冊現(xiàn)象、前提條件及研究工作技術(shù)要求。對III類變更則指出了技術(shù)研究的基本內(nèi)容和基本思路,有較好的參考價值。因此,本章節(jié)重點以TGA相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則為主體,并吸收了FDA、EMEA相關(guān)技術(shù)要求,進行充實和完善。2關(guān)于穩(wěn)定性實驗的問題總體上,EMEA、FDA、TGA對微小的變更在注冊時不需要再進行穩(wěn)定性考察,如FDA對level1的變更(獲準變更后對1批樣品進行長期留樣考察,在annualreport中報告。EMEA對TypeIA類變更,TGA對non-assessablechanges變更均不再要求進行穩(wěn)定性實驗。因此,對于I類處方變更建議不要求進行穩(wěn)定性考察。對II類變更需要進行一定的穩(wěn)定性實驗。TGA對self-assessablechanges在申請批準時可不提供穩(wěn)定性實驗資料,但要求注冊申請人保證在產(chǎn)品獲準變更后按照有關(guān)規(guī)定進行規(guī)范的穩(wěn)定性實驗,并要求注冊申請人承諾如果實驗中發(fā)現(xiàn)指標不符合規(guī)定,立即召回產(chǎn)品,并及時通知TGA。當(dāng)然,TGA也會視變更對藥品影響大小決定是否在申請變更時要求提交穩(wěn)定性實驗資料。FDA則要求注冊時提交1批產(chǎn)品3個月加速實驗資料,在annualreport中報告1批樣品長期留樣實驗結(jié)果。EMEA則要求至少采用2批中試或生93產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品進行穩(wěn)定性實驗,在注冊時應(yīng)提交3個月加速實驗資料,且保證后續(xù)穩(wěn)定性實驗將繼續(xù)進行下去,一旦實驗中發(fā)現(xiàn)指標不符合規(guī)定,立即通知EMEA。通過對三方面進行綜合比較,發(fā)現(xiàn)國外的技術(shù)要求是建立在其特有藥品注冊監(jiān)管體系下的。而國內(nèi)注冊管理監(jiān)管體系與國外不同,不可能完全照搬。課題研究組經(jīng)討論,從科學(xué)性角度一致認為變更后產(chǎn)品應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的,并在GMP車間生產(chǎn)的,但對批次要求第一稿時未形成定論。課題組討論認為,變更后樣品穩(wěn)定性實驗與申請上市注冊還是存在差異的。產(chǎn)品申請上市時對藥物的性質(zhì)及產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況尚無全面的認識,而上市后產(chǎn)品變更是在對藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性有較充分了解的基礎(chǔ)上進行的。杭州會議課題研究組中企業(yè)代表的意見為:可采用1-3批產(chǎn)品,而不必均采用3批產(chǎn)品,但批規(guī)模必須是生產(chǎn)規(guī)?；騁MP車間生產(chǎn)的樣品,而對于變更較大或結(jié)果提示產(chǎn)品不穩(wěn)定的,應(yīng)增加批次和延長穩(wěn)定性考察時間。此條修改意見在后期征求意見時能夠得到大家的回饋。3關(guān)于比較性研究方法變更前后各類制劑如何進行比較性研究,EMEA沒有明確的技術(shù)要求。我們主要參照了TGA及FDA的有關(guān)基本思想和技術(shù)研究思路。FDA對comparativestudy有基本的指導(dǎo)思想,EMEA對于各類劑型則未提出較具體的技術(shù)要求。相比之下,TGA對幾大類制劑提出了比較性研究的較具體的研究思路和重點考察項目,有較強的實用性。關(guān)于比較性研究樣品批次的問題,TGA建議申報注冊時采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品與變更后至少1批中試或生產(chǎn)規(guī)模樣品進行比較,而獲準注冊后注冊申請人對后續(xù)生產(chǎn)的2批樣品繼續(xù)進行比較性研究,一旦發(fā)現(xiàn)差異,立即通知TGA。只有當(dāng)處方變更涉及一種以上輔料,建議采用2批樣品進行(validationstudiesshouldinclude94pilotplantscaleorfull-scaleproductionbatchescontainingatleasttheupperandloweramountsoftheexcipientitisintendedtovaryWhereitisintendedtovarymorethanoneexcipient,morethantwobatchesshouldbeselectedfortesting.Theseshouldbechosensoastorepresentthelikelyextremesoffinishedproductproperties主要目的是2批樣品應(yīng)可以代表輔料用量變更的高、低的極端情況。EMEA對此問題沒有明確的要求。而FDA口服固體制劑變更中未規(guī)定溶出或釋放比較實驗批數(shù),推測是只比較一批,但要求每個時間點測定12個樣品的數(shù)值,進行統(tǒng)計學(xué)分析。課題研究組經(jīng)討論,從科學(xué)性角度一致認為變更后產(chǎn)品應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的,并在GMP車間生產(chǎn)的,但對批次要求第一稿時未形成定論。杭州會議課題研究組中企業(yè)代表的意見為采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與變更后1批產(chǎn)品進行比較。如果嚴格限定比較性研究樣品規(guī)模為生產(chǎn)規(guī)模或GMP車間生產(chǎn)的樣品,則1批樣品的比較結(jié)果基本可以反映變更對產(chǎn)品的影響,同時,還有三批產(chǎn)品檢驗報告書作為支持,一般可以說明問題。此條修改意見在后期征求意見時能夠得到大家的回饋。4對于各類劑型全面性的問題處方變更涉及各類制劑,劑型的全面性和代表性是需要考慮的問題。但是,根據(jù)目前掌握的TGA、EMEA、FDA的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求,比較明確的還是口服固體制劑。FDA對口服固體制劑及半固體非無菌制劑的I、II、III類變更的注冊現(xiàn)象、前提條件和技術(shù)要求有明確的規(guī)定,但其他制劑無可參考之處。相比之下,EMEA、TGA采用的變更分類體系有其優(yōu)點,對明確公認的,及研究確認的屬于較95小的變更的I、II類變更的注冊現(xiàn)象及前提條件給予了明確界定,而對于其他各類劑型的變更均歸入III類變更,提出基本研究思路和基本要求。我們基本參照EMEA、TGA的思想來處理各類劑型處方變更問題,各類劑型的已有明確的注冊現(xiàn)象的變更分別歸入I、II類變更項下,而對注射液等無菌制劑歸入III類變更處理。5關(guān)于生物等效性研究的問題III類變更對藥品有較顯著的影響,可能影響藥品的質(zhì)量、安全性及有效性,需要進行全面的研究工作和綜合評價。除質(zhì)量比較研究工作外,需考慮進行生物等效性研究。當(dāng)然,有一些明確的劑型和明確的情況是可以免除BE實驗的,還有一些變更一般需要進行BE研究,但在一些特定條件下可以考慮免除BE實驗。我們對此問題提出兩種處理方法。對于一些明確的劑型和明確可以免除BE的變更現(xiàn)象(如I、II類較小的變更,我們在具體技術(shù)研究工作中不要求進行BE實驗;對于一些需要嚴格審評的制劑(如注射液,其變更一般歸入III類變更,但其中多數(shù)情況下可以免除BE實驗,我們在正文中列出了一些國外指導(dǎo)原則已明確的可以免除BE的制劑及其限定條件。由于注射液等制劑處方中輔料變更可能存在安全性的擔(dān)憂,我們在指導(dǎo)原則中除BE實驗外提出了進行臨床驗證。對于那些一般需要進行BE研究,但在特定條件下可以申請免除的,我們在附錄二進行闡述,明確注冊申請人需要準備的實驗及文獻資料,同時指出經(jīng)審評后可能仍要求注冊申請人進行BE實驗。第五項—變更藥品生產(chǎn)工藝1關(guān)于本部分定位的說明本章節(jié)主要涉及藥品生產(chǎn)工藝的變更,包括藥品生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法和限度的改變。這些變更不但涉及到一96些具體的研究驗證工作,還涉及到藥品生產(chǎn)過程的監(jiān)管。我們只是結(jié)合國外有關(guān)生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求,根據(jù)變更對藥品的影響程度進行分類,從技術(shù)角度闡述各類變更需要進行的研究驗證工作。但是,國內(nèi)藥品生產(chǎn)監(jiān)管體系與國外是不同的,而我們對國內(nèi)藥品生產(chǎn)監(jiān)管的現(xiàn)狀和特點全貌的把握又有限,可能我們從技術(shù)角度提出的有些問題與現(xiàn)實中藥品生產(chǎn)監(jiān)管部門的認識或反映不一致。因此,此部分也希望在上網(wǎng)后能夠得到相應(yīng)的回饋。2關(guān)于本部分結(jié)構(gòu)的確定FDA關(guān)于口服固體制劑及半固體制劑生產(chǎn)工藝變更有詳細的變更分類及各類研究工作研究,對其他制劑生產(chǎn)工藝變更現(xiàn)象也有具體列舉和闡述,但除口服固體制劑及半固體制劑外,其他制劑研究工作應(yīng)如何進行,沒有說明,也未提出各類變更的普遍性的研究工作的基本思路。但FDA對無菌制劑生產(chǎn)工藝變更進行了較詳細的分類,有參考價值。EMEA對TypeIA、TypeIB類變更均有詳細的分類及明確的前提條件和技術(shù)要求,但涉及藥品生產(chǎn)工藝變更只有1-2項,且未明確變更的具體注冊現(xiàn)象,前提條件泛泛說“藥品質(zhì)量、安全性、有效性保持一致”,這樣指導(dǎo)性不強,注冊申請人實際申報工作中可操作性差。此外,關(guān)于對藥品有顯著影響的III類變更沒有可參考的技術(shù)研究要求。TGA的指導(dǎo)原則總體上實用性強,按照三類變更進行了明確劃分,對I、II類變更提出了較明確的注冊現(xiàn)象、前提條件及研究工作技術(shù)要求。對III類變更則指出了技術(shù)研究的基本內(nèi)容和基本思路,有較好的參考價值。因此,本章節(jié)重點以TGA、FDA相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則為主體,并吸97收了EMEA相關(guān)技術(shù)要求,進行充實和完善。3關(guān)于穩(wěn)定性實驗的問題FDA、EMEA、TGA有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則調(diào)研情況和分析,課題組和課題研究組討論過程及處理意見詳見“第四項—變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”第2條內(nèi)容。4關(guān)于比較性研究方法FDA、EMEA、TGA有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則調(diào)研情況和分析,課題組和課題研究組討論過程及處理意見詳見“第四項—變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”第3條內(nèi)容。5對于各類劑型全面性的問題FDA、EMEA、TGA有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則調(diào)研情況和分析,課題組和課題研究組討論過程及處理意見詳見“第四項—變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”第4條內(nèi)容。6關(guān)于生物等效性研究的問題III類變更對藥品有較顯著的影響,可能影響藥品的質(zhì)量、安全性及有效性,需要進行全面的研究工作和綜合評價。除質(zhì)量比較研究工作外,需考慮進行生物等效性研究。對于一些明確的劑型和明確的情況是可以免除BE實驗的,已在處方變更章節(jié)進行了闡述。對于那些一般需要進行BE研究,但在特定條件下可以申請免除的,我們在附錄二進行闡述,明確注冊申請人需要準備的實驗及文獻資料,同時指出經(jīng)審評后可能仍要求注冊申請人進行BE實驗。對于口服固體制劑生產(chǎn)工藝III類變更,未檢索到EMEA技術(shù)要求,而TGA與FDA指導(dǎo)思想是不一致的。FDA認為生產(chǎn)工藝變更屬于Level3的需要進行BE研究,無論是普通制劑,還是口服緩釋、控釋、腸溶制劑要求一致。但是,TGA在技術(shù)要求總則中明確認為,藥品生產(chǎn)工藝98變更在質(zhì)量研究工作基本可以判定其藥物溶出、釋放行為沒有改變,一般不要求進行BE研究,但對于緩釋、控釋制劑,TGA可能會根據(jù)生產(chǎn)工藝變更和影響程度要求注冊申請人要求進行BE研究。綜合分析,我們認為TGA的思路體現(xiàn)了不同制劑特性的區(qū)別,且考慮到口服固體制劑生產(chǎn)工藝變更注冊現(xiàn)象較常見,只要處方未發(fā)生大的變化,僅工藝有III類變更,建議參照TGA的思路,對于非治療指數(shù)窄和非水難溶性藥物的口服普通固體制劑,生產(chǎn)工藝III類變更一般不需要進行BE研究。第六項—變更藥品規(guī)格1、關(guān)于本部分結(jié)構(gòu)方面的說明:藥品規(guī)格變更FDA,EMEA和TGA一般按新藥品注冊進行管理,因此,沒有相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則作為參考。因為在法規(guī)中,仿制藥廠申報的產(chǎn)品其規(guī)格不能與原研廠不同。原研廠申報新的規(guī)格一般需要相應(yīng)的臨床資料。故此類申請一般按照新申請?zhí)幚?。本文對?guī)格變更的分類及相關(guān)技術(shù)要求主要針對國內(nèi)現(xiàn)階段補充申請中規(guī)格變更的實際情況,按照2004年7月22日和8月10日兩次課題研究組討論結(jié)果確定,并融入了食藥監(jiān)注函(200491號“關(guān)于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知”的有關(guān)技術(shù)要求。課題研究組經(jīng)討論,認為部分包裝規(guī)格的變更會引起藥品規(guī)格的改變,故將包裝規(guī)格的變更納入此指導(dǎo)原則。I類變更只涉及藥品包裝規(guī)格的變更,也與《藥品注冊管理辦法》及其附件四對包裝規(guī)格變更的管理按備案處理是吻合的。根據(jù)杭州“指導(dǎo)原則課題研究組”討論的結(jié)果,對本部分名稱進行