淺談肺部曲霉菌感染的診治李娟呼吸內(nèi)二淺談肺部曲霉菌感染的診治李娟真菌屬真核細胞型微生物具有真正細胞核、產(chǎn)生孢子、不含葉綠素以寄生或腐生方式吸取養(yǎng)料能進行有性和(或)無性繁殖具有纖維素(或其他葡聚糖)或幾丁質(zhì)的微纖維或兩者兼有的細胞壁的有機體有記載的真菌達10萬種與人類有關(guān)的400種真菌的概念真菌屬真核細胞型微生物真菌的概念臨床分類淺部真菌：侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲(癬)深部真菌：侵犯皮膚深層和內(nèi)臟深部真菌病的條件致病菌和致病菌條件致病性真菌隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌

真菌的概念臨床分類真菌的概念根據(jù)深部真菌的生物學性狀，分為：單細胞真菌酵母菌：菌落與一般細菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隱球菌類酵母菌：外觀似酵母菌落，但可見伸入培養(yǎng)基中的假菌絲，它是由伸長的芽生孢子形成，如念珠菌多細胞真菌由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交織成團形成菌絲體(mycelium)，并長有各種孢子，這類真菌即一般稱為絲狀真菌(filamentousfungus)或霉菌(mold)雙相菌：酵母型(37℃)或絲狀型(25℃)(副)球孢子菌，組織胞漿菌，芽生菌真菌的概念根據(jù)深部真菌的生物學性狀，分為：真菌的概念真菌的致病性致病性：外毒素產(chǎn)酶/酸性代謝產(chǎn)物在機體內(nèi)大量繁殖和侵襲，造成的機械性損傷菌體/代謝產(chǎn)物的抗原性—變態(tài)反應(yīng)—組織損傷真菌的致病性致病性：曲霉主要侵襲肺部PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60曲霉主要侵襲肺部PattersonTF,KirkpatrMenzinJ,AmJHealth-SystPharm2009;66:1711-1717全美1000多家醫(yī)療機構(gòu)11,881例IFI患者統(tǒng)計數(shù)據(jù)不同j基礎(chǔ)疾病的比例%美國2004HealthcareCostandUtilizationProject—NationwideInpatientSample數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計。最易發(fā)生IFI的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。7MenzinJ,AmJHealth-SystPha曲霉感染危險因素

中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治療的系統(tǒng)疾病低危因素嚴重燒傷其他實體器官移植（心臟、腎及肝移植）≥7天皮質(zhì)醇激素治療長期ICU治療（≥121天）營養(yǎng)不良心臟術(shù)后狀態(tài)高危因素中性粒細胞減少（粒細胞計數(shù)＜500/mm3)血液系統(tǒng)惡性腫瘤異體骨髓移植術(shù)后中危因素入ICU前長期激素治療自體骨髓移植慢性阻塞性肺?。–OPD）肝硬化且長期ICU治療（≥17天）實體腫瘤Meersseman.ClinicalInfectiousDiseases.20078曲霉感染危險因素中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治療的侵襲性真菌感染的高危人群侵襲性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉感染*2屏障功能的破壞+定植嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下移植入住ICU住院時間延長糖尿病腎功能衰竭血液透析使用廣譜抗生素中心靜脈插管細胞免疫功能破壞嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下實體器官移植入住ICU血液腫瘤骨髓移植長期應(yīng)用激素治療*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。侵襲性真菌感染的高危人群侵襲性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉的孢子形成吸入空氣中的無性孢子肺部防御系統(tǒng)缺陷時，無性孢子發(fā)芽基底膜纖毛細胞激素誘導(dǎo)的免疫抑制：多形核中性粒細胞(PMN)聚集和組織破壞中性粒細胞減少癥：過多的菌絲生長和傳播管腔曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我們的環(huán)境當中廣泛分布，并通過無性繁殖在空氣中產(chǎn)生無性孢子。特定免疫抑制的患者吸入無性孢子，并在肺部“扎根”、發(fā)芽。引起PMN介導(dǎo)的真菌調(diào)控性炎癥反應(yīng)(激素治療)，或者由于缺乏PMN浸潤，導(dǎo)致難以控制的菌絲生長傳播(中性粒細胞減少癥)。TaylorRT,etal.ClinMicrobiolRev.2009;22(3):447-465曲霉感染的機制10曲霉的孢子形成吸入空氣中的無性孢子肺部防御系統(tǒng)缺陷時，無性孢真菌感染分類*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）曲霉球真菌感染分類*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫激素、粒缺與曲霉激素、粒缺與曲霉激素與曲霉相關(guān)的免疫功能細胞的作用單核細胞/巨噬細胞單核細胞減少抑制細胞炎性因子產(chǎn)生減少趨化性吞噬作用損害損害DC抗原表達能力LionakisM,KontoyiannisDP.Lancet2003;362:1828-38激素與曲霉相關(guān)的免疫功能細胞的作用單核細胞/巨噬細胞Li加入地塞米松后中性粒細胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11激素抑制中性粒細胞殺曲霉作用加入地塞米松后中性粒細胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少Lewis激素體外促進曲霉生長NgTTC,etal.Microbiology1994;140:2475-930-40%增長速率(原文支持)激素體外促進曲霉生長NgTTC,etal.Micro無明確界定如果有以下情況可認為感染高危因素增加：潑尼松>20mg/daily累積劑量>700mg經(jīng)常變換劑量關(guān)于“閾劑量”?StuckAE,etal.RevInfectDis1989;11:954-63LionakisMS,KontoyiannisDP.Lancet2003;362:1828-38無明確界定關(guān)于“閾劑量”?StuckAE,etal.激素對曲霉作用的可能機制：激素降低單核細胞和巨噬細胞、中性粒細胞的免疫能力激素可直接促進曲霉生長牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297(原文支持)小結(jié)：激素對曲霉作用的可能機制：激素降低單核細胞和巨噬細胞、中性粒激素vs.粒缺BalloyV,etal.InfectImmun2005;73:494-503Chamilos,etal.Haematologica2006;91:986激素化療BAL檢查中性粒細胞增高無中性粒細胞病理學中性粒細胞浸潤未侵入血管壁膿肉芽腫反應(yīng)無中性粒細胞浸潤侵入血管壁組織凝固壞死出血性梗死真菌發(fā)展小數(shù)量分生孢子大量菌絲GM試驗值很低值高(原文支持)(原文支持)激素vs.粒缺BalloyV,etal.InfeChamilosG,etal.Haematologica2006;91:986-9H&Ex100激素粒缺GMSx100(原文支持)ChamilosG,etal.HaematologiCaillot,etal.JClinOncol1997;15:139-47曲霉菌感染的CT表現(xiàn)Caillot,etal.JClinOncol1Day0:月輪征Day4:結(jié)節(jié),月暈Day7:空氣半月征Caillot,etal.JClinOncol1997;15:139-47IPA典型的CT表現(xiàn)Day0:Day4:Day7:Caillot,MaertensJ.ICAAC2006請您會診一下，哪個是粒缺患者？MaertensJ.ICAAC2006請您會診一下，哪侵襲性真菌感染結(jié)節(jié)征結(jié)節(jié)伴月輪征粒缺患者97%82%非粒缺82%24%淺析“結(jié)節(jié)征”與“月輪征”MaertensJ.ICAAC2006侵襲性真菌感染結(jié)節(jié)征結(jié)節(jié)伴粒缺患者97%82%非粒缺82%2在非粒缺患者能依賴“月輪征”嗎？VAP引起的曲霉菌(ICU)“月暈征”:0%MeerssemanW,etal.AmJRespirCritCareMed2008;177:27-34SinghN,HusainS.JHeartLungTransplant2003;22:258-66BulpaP,etal.EurRespJ2007:30:782-800（原文提供）肺移植患者

胸部ＣＴ無特異性表現(xiàn)COPD合并侵襲性曲霉菌

早期ＣＴ正常或肺紋理增粗晚期非特異性肺實變在非粒缺患者能依賴“月輪征”嗎？VAP引起的曲霉菌(IC肺曲霉病的肺部影像肺部影像病例數(shù)%結(jié)節(jié)：直徑介于5cm和1cm間的軟組織影4827.12空洞4525.42按葉或段分布的實變影4324.29腫塊：直徑>5cm的軟組織影2614.69磨玻璃樣浸潤影1910.73空氣新月征169.04小結(jié)節(jié)：直徑介于1cm和3mm間的病灶147.91雙側(cè)胸腔積液137.34單側(cè)胸腔積液137.34暈征42.26微小結(jié)節(jié)：直徑小于3mm的粟粒樣病灶21.13其它4123.16最多見結(jié)節(jié)、空洞25肺曲霉病的肺部影像肺部影像病例數(shù)%結(jié)節(jié)：直徑介于5cm和1MaertensJ.ICAAC2006您會診一下，哪個是粒缺患者？MaertensJ.ICAAC2006您會診一下，哪個35歲男性AML復(fù)發(fā)>50天粒缺伴發(fā)熱持續(xù)狀態(tài)64歲老年男性低增生性MDS高劑量激素

(aGvHDIII)咳嗽和胸痛MaertensJ.ICAAC2006MaxGM:7.8MaxGM:0.835歲男性64歲老年男性MaertensJ.ICAA

50歲男性患者

急性髓病白血病二次化療,D27氯法拉濱/伊達比星

中性粒細胞絕對計數(shù)0

高熱

右側(cè)胸膜炎性疼痛(2天)

血清GM值：1.2LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11臨床病例初探50歲男性患者LewisRE,Kontoyiannis

52歲女性患者

第45天，異基因HSCT(AML)

中性粒細胞計數(shù)1800GVHD

他克莫司和激素

無發(fā)熱BAL:銅綠假單胞菌和曲霉菌血清GM試驗(-)LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11臨床病例初探52歲女性患者LewisRE,KontoyiannisLewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11曲霉菌感染的其他輔助檢查LewisRE,KontoyiannisDP.Med真菌抗原檢測情況抗原--陽性肺念珠菌病(陽性/總例數(shù))肺曲霉病(陽性/總例數(shù))肺隱球菌病(陽性/總例數(shù))隱球菌莢膜多糖抗原ND3/912/151，3-β-D-葡聚糖抗原（G抗原）0/1ND1/1半乳甘露聚糖抗原（GM抗原）ND5/101/8最有價值：隱球菌抗原、GM試驗31真菌抗原檢測情況抗原--陽性肺念珠菌病肺曲霉病肺隱球菌病隱球BALGM檢測優(yōu)于血清GM檢測WouterMeersseman,KatrienLagrou,JohanMaertens,etal.,GalactomannaninBronchoalveolarLavageFluid-AToolforDiagnosingAspergillosisinIntensiveCareUnitPatients.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-34,2008(原文支持)BALGM檢測優(yōu)于血清GM檢測WouterMeerssemBalloyV,etal.InfectImmun2005;73:494-503Chamilos,etal.Haematologica2006;91:986G試驗GM試驗檢測成分(1,3)-β-D-葡聚糖半乳甘露聚糖適用范圍隱球菌和接合菌外的所有深部真菌感染尤其是念球菌和曲霉菌曲霉菌假陽性使用半合成青霉素新生兒和兒童血液透析自身免疫性肝炎食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米血液透析、病人輸入白蛋白、球蛋白、脂肪乳、凝血因子;某些抗腫瘤藥如香菇多糖和磺胺類藥物；某些細菌敗血癥（尤其是鏈球菌敗血癥）假陰性釋放入血循環(huán)中的曲霉GM并不持續(xù)存在而是很快清除以前使用了抗真菌藥物病情不嚴重非粒細胞缺乏的患者隱球菌具有厚壁胞膜，在免疫缺陷患者體內(nèi)生長緩慢，導(dǎo)致試驗呈假陽性。G試驗和GM試驗對比33BalloyV,etal.InfectImmunG試驗和GM試驗對比34G試驗和GM試驗對比34慢性肺曲霉病-抗原檢測AntigendiagnosisofCPAPresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment在非免疫抑制患者中伴有空腔/結(jié)節(jié)肺浸潤CavitaryornodularpulmonaryinfiltrateinNon-immunocompromisedpatients診斷或排除慢性肺曲霉病DiagnosisOrexclusionofCPA肺泡灌洗液抗原Antigen（BAL）血清學抗原檢測Antigen（Serum）痰培抗原檢測BCIIIIIzumikawa,2012Izumikawa,2012;Kono,2013;Shin,2014血清和肺泡灌洗液的抗原檢測已經(jīng)建立研究，但痰液的抗原尚未涉及Antigen（Sputum）Nodata慢性肺曲霉病-抗原檢測PresentbyDavidDe充分的組織標本獲取增加病理檢測陽性發(fā)現(xiàn)充分的組織標本獲取增加病理檢測陽性發(fā)現(xiàn)基于積極侵入性檢查的IPA診斷流程基于積極侵入性檢查的IPA診斷流程防治原則1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防(預(yù)防性治療)3.擬診治療(經(jīng)驗性治療)4.臨床診斷治療(先發(fā)/搶先治療)5.確診治療(靶向治療)防治原則1.一般預(yù)防抗真菌治療的藥物種類細胞膜功能多烯類兩性霉素B細胞壁合成棘白菌素類卡泊芬凈麥角固醇合成唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑核酸合成5-氟胞嘧啶抗真菌治療的藥物種類細胞膜功能細胞壁合成麥角固醇合成核酸合成PresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment慢性肺曲霉病進展期患者CPApatientswithprogressivedisease控制感染性疾病進展Controlofinfection伊曲康唑起始200mgBID，通過血藥濃度檢測調(diào)整劑量ItraconazoleStart200mgBID,adjustwithTDMAII無治療藥物對照研究數(shù)據(jù)慢性肺曲霉病-三唑類藥物治療OraltriazoletherapyforCPAPopulation伏立康唑起始150-250mgBID，通過血藥濃度檢測調(diào)整劑量VoriconazoleStart150-250mgBID,adjustwithTDMAII泊沙康唑起始400mgBIDPosaconazoleStart400mgBIDBII伏立康唑更適合用于半侵襲性曲霉?。⊿IA）/慢性壞死性肺曲霉?。–NPA）以及伴有真菌球的患者以減少耐藥的風險Agarwal,2013;DeBuele,1998,Dupont,1990;Campbell,1991;Tsubura,1997;Denning,2003;Nam,2009;Al-shair,2013Saito,2009;Cadranel,2012,Jain,2006;Sambatakou,2006;Camuset,2007;Philippe,2009;Al-shair,2013Felton,2010;應(yīng)用伏立康唑，伊曲康唑時或權(quán)衡利弊使用泊沙康唑時需要血藥濃度檢測目標濃度來自于侵襲性曲霉病，PK/PD和預(yù)防研究數(shù)據(jù)PresentbyDavidDenningECCMIPresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment慢性肺曲霉病進展期患者（初始治療失敗，三唑類藥物不耐受，或三唑類藥物耐藥）CPApatientswithprogressivedisease,whofail,areintolerantoftriazolesorhavetriazoleresistance控制感染性疾病進展Controlofinfection米卡芬凈150mg/dItraconazoleStart200mgBID,adjustwithTDMBII慢性肺曲霉病-針劑替代治療AlternativeintravenoustherapyforCPA兩性霉素B0.7-1.0mg/kg/dAmphotericinBdeoxycholate0.7-1.0mg/kg/dCIII卡泊芬凈50-70mg/dCaspofungin50-70mg/dCIIaKohno,2011;Kohno,EJCMID2013;Saito,2009;Kohno,2011;Kohno,2004;Izumikawa,2007;Yasuda,2009;Nam,2009Denning,2003Kier,2014;KohnoECCMID2013兩性霉素B脂質(zhì)體3mg/kg/dLiposomalAmB3mg/kg/dBIIaNewton,2014PresentbyDavidDenningECCMIPresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者，不愿意或不能給予口服治療，唑類藥物多耐藥以及不能手術(shù)治療患者CPAwithaspergilloma,unwillingorunabletotakeoraltherapy,multiazoleresistanceandinoperable控制感染性疾病進展Controlofinfection兩性霉素B腔內(nèi)注射InstillationofamphotericinBDeoxycholateintocavityCII慢性肺曲霉病-局部空腔治療LocalcavitytherapyforCPAGiron,1998;Kravitz,2013試驗驗性治療PresentbyDavidDenningECCMIPresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment慢性肺曲霉病抗真菌治療CPApatientsonAntifungaltherapy控制感染性疾病進展，組織肺纖維化，預(yù)防出血，改善甚或質(zhì)量Controlofinfection,arrestofpulmonaryFibrosis,preventionofHaemoptysis,improvedqualityoflife.6個月抗真菌治療6moantifungaltherapyBII治療慢性肺曲霉病的最佳療程尚未知曉；在部分患者中長期不確定抑制治療可能是恰當?shù)穆苑吻共?抗真菌治療療程DurationofantifungaltherapyforCPAAgarwal,2013:Yoshida,2012;Nam,2010:Felton,2010;Camuset,2007:Jain,2006:Cadranel,2012亞急性肺曲霉病/慢性壞死性肺曲霉病SubacuteIA/CNPA治愈Cure長療程抗真菌治療，療程取決于患者狀態(tài)和藥物耐受性LongtermantifungalTherapy,dependingonstatusanddrugtoleranceCII6個月6moBIIFelton,2010;Camuset,2007;Jain,2006;Cadranel,2012Camuset,2007Cadranel,2012OptimaldurationoftherapyinCPAisunknown,IndefinitesuppressivetherapymaybeAppropriateinselectedpatientsPresentbyDavidDenningECCMI謝謝！謝謝！45/10/2945/10/29淺談肺部曲霉菌感染的診治李娟呼吸內(nèi)二淺談肺部曲霉菌感染的診治李娟真菌屬真核細胞型微生物具有真正細胞核、產(chǎn)生孢子、不含葉綠素以寄生或腐生方式吸取養(yǎng)料能進行有性和(或)無性繁殖具有纖維素(或其他葡聚糖)或幾丁質(zhì)的微纖維或兩者兼有的細胞壁的有機體有記載的真菌達10萬種與人類有關(guān)的400種真菌的概念真菌屬真核細胞型微生物真菌的概念臨床分類淺部真菌：侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲(癬)深部真菌：侵犯皮膚深層和內(nèi)臟深部真菌病的條件致病菌和致病菌條件致病性真菌隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌

真菌的概念臨床分類真菌的概念根據(jù)深部真菌的生物學性狀，分為：單細胞真菌酵母菌：菌落與一般細菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隱球菌類酵母菌：外觀似酵母菌落，但可見伸入培養(yǎng)基中的假菌絲，它是由伸長的芽生孢子形成，如念珠菌多細胞真菌由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交織成團形成菌絲體(mycelium)，并長有各種孢子，這類真菌即一般稱為絲狀真菌(filamentousfungus)或霉菌(mold)雙相菌：酵母型(37℃)或絲狀型(25℃)(副)球孢子菌，組織胞漿菌，芽生菌真菌的概念根據(jù)深部真菌的生物學性狀，分為：真菌的概念真菌的致病性致病性：外毒素產(chǎn)酶/酸性代謝產(chǎn)物在機體內(nèi)大量繁殖和侵襲，造成的機械性損傷菌體/代謝產(chǎn)物的抗原性—變態(tài)反應(yīng)—組織損傷真菌的致病性致病性：曲霉主要侵襲肺部PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60曲霉主要侵襲肺部PattersonTF,KirkpatrMenzinJ,AmJHealth-SystPharm2009;66:1711-1717全美1000多家醫(yī)療機構(gòu)11,881例IFI患者統(tǒng)計數(shù)據(jù)不同j基礎(chǔ)疾病的比例%美國2004HealthcareCostandUtilizationProject—NationwideInpatientSample數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計。最易發(fā)生IFI的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。52MenzinJ,AmJHealth-SystPha曲霉感染危險因素

中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治療的系統(tǒng)疾病低危因素嚴重燒傷其他實體器官移植（心臟、腎及肝移植）≥7天皮質(zhì)醇激素治療長期ICU治療（≥121天）營養(yǎng)不良心臟術(shù)后狀態(tài)高危因素中性粒細胞減少（粒細胞計數(shù)＜500/mm3)血液系統(tǒng)惡性腫瘤異體骨髓移植術(shù)后中危因素入ICU前長期激素治療自體骨髓移植慢性阻塞性肺?。–OPD）肝硬化且長期ICU治療（≥17天）實體腫瘤Meersseman.ClinicalInfectiousDiseases.200753曲霉感染危險因素中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治療的侵襲性真菌感染的高危人群侵襲性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉感染*2屏障功能的破壞+定植嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下移植入住ICU住院時間延長糖尿病腎功能衰竭血液透析使用廣譜抗生素中心靜脈插管細胞免疫功能破壞嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下實體器官移植入住ICU血液腫瘤骨髓移植長期應(yīng)用激素治療*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。侵襲性真菌感染的高危人群侵襲性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉的孢子形成吸入空氣中的無性孢子肺部防御系統(tǒng)缺陷時，無性孢子發(fā)芽基底膜纖毛細胞激素誘導(dǎo)的免疫抑制：多形核中性粒細胞(PMN)聚集和組織破壞中性粒細胞減少癥：過多的菌絲生長和傳播管腔曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我們的環(huán)境當中廣泛分布，并通過無性繁殖在空氣中產(chǎn)生無性孢子。特定免疫抑制的患者吸入無性孢子，并在肺部“扎根”、發(fā)芽。引起PMN介導(dǎo)的真菌調(diào)控性炎癥反應(yīng)(激素治療)，或者由于缺乏PMN浸潤，導(dǎo)致難以控制的菌絲生長傳播(中性粒細胞減少癥)。TaylorRT,etal.ClinMicrobiolRev.2009;22(3):447-465曲霉感染的機制55曲霉的孢子形成吸入空氣中的無性孢子肺部防御系統(tǒng)缺陷時，無性孢真菌感染分類*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）曲霉球真菌感染分類*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫激素、粒缺與曲霉激素、粒缺與曲霉激素與曲霉相關(guān)的免疫功能細胞的作用單核細胞/巨噬細胞單核細胞減少抑制細胞炎性因子產(chǎn)生減少趨化性吞噬作用損害損害DC抗原表達能力LionakisM,KontoyiannisDP.Lancet2003;362:1828-38激素與曲霉相關(guān)的免疫功能細胞的作用單核細胞/巨噬細胞Li加入地塞米松后中性粒細胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11激素抑制中性粒細胞殺曲霉作用加入地塞米松后中性粒細胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少Lewis激素體外促進曲霉生長NgTTC,etal.Microbiology1994;140:2475-930-40%增長速率(原文支持)激素體外促進曲霉生長NgTTC,etal.Micro無明確界定如果有以下情況可認為感染高危因素增加：潑尼松>20mg/daily累積劑量>700mg經(jīng)常變換劑量關(guān)于“閾劑量”?StuckAE,etal.RevInfectDis1989;11:954-63LionakisMS,KontoyiannisDP.Lancet2003;362:1828-38無明確界定關(guān)于“閾劑量”?StuckAE,etal.激素對曲霉作用的可能機制：激素降低單核細胞和巨噬細胞、中性粒細胞的免疫能力激素可直接促進曲霉生長牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297(原文支持)小結(jié)：激素對曲霉作用的可能機制：激素降低單核細胞和巨噬細胞、中性粒激素vs.粒缺BalloyV,etal.InfectImmun2005;73:494-503Chamilos,etal.Haematologica2006;91:986激素化療BAL檢查中性粒細胞增高無中性粒細胞病理學中性粒細胞浸潤未侵入血管壁膿肉芽腫反應(yīng)無中性粒細胞浸潤侵入血管壁組織凝固壞死出血性梗死真菌發(fā)展小數(shù)量分生孢子大量菌絲GM試驗值很低值高(原文支持)(原文支持)激素vs.粒缺BalloyV,etal.InfeChamilosG,etal.Haematologica2006;91:986-9H&Ex100激素粒缺GMSx100(原文支持)ChamilosG,etal.HaematologiCaillot,etal.JClinOncol1997;15:139-47曲霉菌感染的CT表現(xiàn)Caillot,etal.JClinOncol1Day0:月輪征Day4:結(jié)節(jié),月暈Day7:空氣半月征Caillot,etal.JClinOncol1997;15:139-47IPA典型的CT表現(xiàn)Day0:Day4:Day7:Caillot,MaertensJ.ICAAC2006請您會診一下，哪個是粒缺患者？MaertensJ.ICAAC2006請您會診一下，哪侵襲性真菌感染結(jié)節(jié)征結(jié)節(jié)伴月輪征粒缺患者97%82%非粒缺82%24%淺析“結(jié)節(jié)征”與“月輪征”MaertensJ.ICAAC2006侵襲性真菌感染結(jié)節(jié)征結(jié)節(jié)伴粒缺患者97%82%非粒缺82%2在非粒缺患者能依賴“月輪征”嗎？VAP引起的曲霉菌(ICU)“月暈征”:0%MeerssemanW,etal.AmJRespirCritCareMed2008;177:27-34SinghN,HusainS.JHeartLungTransplant2003;22:258-66BulpaP,etal.EurRespJ2007:30:782-800（原文提供）肺移植患者

胸部ＣＴ無特異性表現(xiàn)COPD合并侵襲性曲霉菌

早期ＣＴ正?；蚍渭y理增粗晚期非特異性肺實變在非粒缺患者能依賴“月輪征”嗎？VAP引起的曲霉菌(IC肺曲霉病的肺部影像肺部影像病例數(shù)%結(jié)節(jié)：直徑介于5cm和1cm間的軟組織影4827.12空洞4525.42按葉或段分布的實變影4324.29腫塊：直徑>5cm的軟組織影2614.69磨玻璃樣浸潤影1910.73空氣新月征169.04小結(jié)節(jié)：直徑介于1cm和3mm間的病灶147.91雙側(cè)胸腔積液137.34單側(cè)胸腔積液137.34暈征42.26微小結(jié)節(jié)：直徑小于3mm的粟粒樣病灶21.13其它4123.16最多見結(jié)節(jié)、空洞70肺曲霉病的肺部影像肺部影像病例數(shù)%結(jié)節(jié)：直徑介于5cm和1MaertensJ.ICAAC2006您會診一下，哪個是粒缺患者？MaertensJ.ICAAC2006您會診一下，哪個35歲男性AML復(fù)發(fā)>50天粒缺伴發(fā)熱持續(xù)狀態(tài)64歲老年男性低增生性MDS高劑量激素

(aGvHDIII)咳嗽和胸痛MaertensJ.ICAAC2006MaxGM:7.8MaxGM:0.835歲男性64歲老年男性MaertensJ.ICAA

50歲男性患者

急性髓病白血病二次化療,D27氯法拉濱/伊達比星

中性粒細胞絕對計數(shù)0

高熱

右側(cè)胸膜炎性疼痛(2天)

血清GM值：1.2LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11臨床病例初探50歲男性患者LewisRE,Kontoyiannis

52歲女性患者

第45天，異基因HSCT(AML)

中性粒細胞計數(shù)1800GVHD

他克莫司和激素

無發(fā)熱BAL:銅綠假單胞菌和曲霉菌血清GM試驗(-)LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11臨床病例初探52歲女性患者LewisRE,KontoyiannisLewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11曲霉菌感染的其他輔助檢查LewisRE,KontoyiannisDP.Med真菌抗原檢測情況抗原--陽性肺念珠菌病(陽性/總例數(shù))肺曲霉病(陽性/總例數(shù))肺隱球菌病(陽性/總例數(shù))隱球菌莢膜多糖抗原ND3/912/151，3-β-D-葡聚糖抗原（G抗原）0/1ND1/1半乳甘露聚糖抗原（GM抗原）ND5/101/8最有價值：隱球菌抗原、GM試驗76真菌抗原檢測情況抗原--陽性肺念珠菌病肺曲霉病肺隱球菌病隱球BALGM檢測優(yōu)于血清GM檢測WouterMeersseman,KatrienLagrou,JohanMaertens,etal.,GalactomannaninBronchoalveolarLavageFluid-AToolforDiagnosingAspergillosisinIntensiveCareUnitPatients.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-34,2008(原文支持)BALGM檢測優(yōu)于血清GM檢測WouterMeerssemBalloyV,etal.InfectImmun2005;73:494-503Chamilos,etal.Haematologica2006;91:986G試驗GM試驗檢測成分(1,3)-β-D-葡聚糖半乳甘露聚糖適用范圍隱球菌和接合菌外的所有深部真菌感染尤其是念球菌和曲霉菌曲霉菌假陽性使用半合成青霉素新生兒和兒童血液透析自身免疫性肝炎食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米血液透析、病人輸入白蛋白、球蛋白、脂肪乳、凝血因子;某些抗腫瘤藥如香菇多糖和磺胺類藥物；某些細菌敗血癥（尤其是鏈球菌敗血癥）假陰性釋放入血循環(huán)中的曲霉GM并不持續(xù)存在而是很快清除以前使用了抗真菌藥物病情不嚴重非粒細胞缺乏的患者隱球菌具有厚壁胞膜，在免疫缺陷患者體內(nèi)生長緩慢，導(dǎo)致試驗呈假陽性。G試驗和GM試驗對比78BalloyV,etal.InfectImmunG試驗和GM試驗對比79G試驗和GM試驗對比34慢性肺曲霉病-抗原檢測AntigendiagnosisofCPAPresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment在非免疫抑制患者中伴有空腔/結(jié)節(jié)肺浸潤CavitaryornodularpulmonaryinfiltrateinNon-immunocompromisedpatients診斷或排除慢性肺曲霉病DiagnosisOrexclusionofCPA肺泡灌洗液抗原Antigen（BAL）血清學抗原檢測Antigen（Serum）痰培抗原檢測BCIIIIIzumikawa,2012Izumikawa,2012;Kono,2013;Shin,2014血清和肺泡灌洗液的抗原檢測已經(jīng)建立研究，但痰液的抗原尚未涉及Antigen（Sputum）Nodata慢性肺曲霉病-抗原檢測PresentbyDavidDe充分的組織標本獲取增加病理檢測陽性發(fā)現(xiàn)充分的組織標本獲取增加病理檢測陽性發(fā)現(xiàn)基于積極侵入性檢查的IPA診斷流程基于積極侵入性檢查的IPA診斷流程防治原則1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防(預(yù)防性治療)3.擬診治療(經(jīng)驗性治療)4.臨床診斷治療(先發(fā)/搶先治療)5.確診治療(靶向治療)防治原則1.一般預(yù)防抗真菌治療的藥物種類細胞膜功能多烯類兩性霉素B細胞壁合成棘白菌素類卡泊芬凈麥角固醇合成唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑核酸合成5-氟胞嘧啶抗真菌治療的藥物種類細胞膜功能細胞壁合成麥角固醇合成核酸合成PresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment慢性肺曲霉病進展期患者CPApatientswithprogressivedisease控制感染性疾病進展Controlofinfection伊曲康唑起始200mgBID，通過血藥濃度檢測調(diào)整劑量ItraconazoleStart200mgBID,adjustwithTDMAII無治療藥物對照研究數(shù)據(jù)慢性肺曲霉病-三唑類藥物治療OraltriazoletherapyforCPAPopulation伏立康唑起始150-250mgBID，通過血藥濃度檢測調(diào)整劑量VoriconazoleStart150-250mgBID,adjustwithTDMAII泊沙康唑起始400mgBIDPosaconazoleStart400mgBIDBII伏立康唑更適合用于半侵襲性曲霉?。⊿IA）/慢性壞死性肺曲霉病（CNPA）以及伴有真菌球的患者以減少耐藥的風險Agarwal,2013;DeBuele,1998,Dupont,1990;Campbell,1991;Tsubura,1997;Denning,2003;Nam,2009;Al-shair,2013Saito,2009;Cadranel,2012,Jain,2006;Sambatakou,2006;Camuset,2007;Philippe,2009;Al-shair,2013Felton,2010;應(yīng)用伏立康唑，伊曲康唑時或權(quán)衡利弊使用泊沙康唑時需要血藥濃度檢測目標濃度來自于侵襲性曲霉病，PK/PD和預(yù)防研究數(shù)據(jù)PresentbyDavidDenningECCMIPresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment慢性肺曲霉病進展期患者（初始治療失敗，三唑類藥物不耐受，或三唑類藥物耐藥）CPApatientswithprogressivedisease,whofail,arein