新藥申報與注冊

陸云華博士教授碩導所長湖州師范學院生科院藥學系2017年3月9日新藥申報與注冊陸云華博士教授碩導所長1主要內(nèi)容第一節(jié)申報與注冊程序第二節(jié)申報資料的整理第三節(jié)現(xiàn)場核查第四節(jié)注冊管理主要內(nèi)容第一節(jié)申報與注冊程序2第一節(jié)申報與注冊程序一、藥品注冊申請藥品注冊申請分類：a.新藥申請b.仿制藥申請c.進口藥品申請d.補充申請e.再注冊申請第一節(jié)申報與注冊程序一、藥品注冊申請3藥品注冊申請定義：1.新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)證的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。2.仿制藥申請是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。3.進口藥品申請是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。4.補充申請是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內(nèi)容的注冊申請。5.再注冊申請是指藥品批準文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品的注冊申請。藥品注冊申請定義：4二、新藥注冊申請（一）注冊申請前注意幾個關(guān)系1.多個單位聯(lián)合研制的新藥，應(yīng)當由其中的一個單位申請注冊，其他單位不得重復(fù)申請。2.需要聯(lián)合申請（多指擬共同擁有新藥證書）的，應(yīng)共同署名作為該新藥的申請人。新藥申請獲得批準后的每個品種，包括同一品種的不同規(guī)格，只能由一個單位生產(chǎn)（指生產(chǎn)企業(yè)）。不具備生產(chǎn)條件的申請人（一般多指研究單位），暫不對其發(fā)藥品批準文號，只發(fā)該藥的新藥證書。

新藥證書可以由多家單位同時擁有，生產(chǎn)批準文號只能由具有生產(chǎn)條件的生產(chǎn)企業(yè)獲得。二、新藥注冊申請（一）注冊申請前注意幾個關(guān)系53.兩個以上單位共同作為申請人的，應(yīng)當向其中藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出申請。4.申請人均為藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當向申請生產(chǎn)制劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省、自治區(qū)直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出申請。5.申請人均不是藥品生產(chǎn)企業(yè)的（指兩個以上的研究單位），應(yīng)當向樣品試劑現(xiàn)場所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出申請。6.單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》，且必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。7.改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)證的注冊申請，應(yīng)當由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外（即對后者研究機構(gòu)或生產(chǎn)企業(yè)均可提出注冊申請）。8.仿制藥申請人的主體仿制藥申請人應(yīng)當是藥品生產(chǎn)企業(yè)，其申請的藥品應(yīng)當與《藥品生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍一致。3.兩個以上單位共同作為申請人的，應(yīng)當向其中藥品生產(chǎn)企業(yè)所在6（二）新藥臨床試驗申請

1.新藥申報臨床評審流程申請人按照《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定（下稱《辦法》），完成了臨床前的相關(guān)研究（包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量指標、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥動學研究等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究；生物制品還包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始原材料的來源、質(zhì)量標準、保存條件、生物學特征、遺傳穩(wěn)定性及免疫學的研究等）后，向省局提出臨床試驗注冊申請。（二）新藥臨床試驗申請1.新藥申報臨床評審流程7新藥臨床試驗申請與評審流程圖新藥臨床試驗申請與評審流程圖82.新藥生產(chǎn)上市申請與審批流程申請人按照《辦法》的相關(guān)規(guī)定，完成了藥物臨床試驗，正式獲得臨床研究報告后，提交資料向所在地省藥監(jiān)局提出新藥生產(chǎn)注冊申請。2.新藥生產(chǎn)上市申請與審批流程9新藥生產(chǎn)上市申請與審批流程圖新藥生產(chǎn)上市申請與審批流程圖103.仿制藥的注冊申請仿制藥申請人應(yīng)當是藥品生產(chǎn)企業(yè)，申請的藥品應(yīng)當與《藥品生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍一致?，F(xiàn)行注冊法規(guī)規(guī)定，如需進行臨床試驗的品種，申請人完成臨床試驗后，應(yīng)當向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心報送臨床試驗等資料。換言之，仿制藥注冊申請采取的“一報二批”的模式，且是生產(chǎn)現(xiàn)場檢查在前，專業(yè)審評在后（新藥是專業(yè)審評在前，生產(chǎn)現(xiàn)場檢查在后）。仿制藥申報流程可參照新藥申報流程。3.仿制藥的注冊申請11仿制藥與新藥注冊申請的對比（以化藥為例）類別項目新藥仿制藥注冊模式兩報兩批一報一批（無須臨床驗證，如注射劑）

一報兩批（需臨床驗證，如口服固體制劑）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查先專業(yè)技術(shù)審評

后生產(chǎn)現(xiàn)場檢查先生產(chǎn)現(xiàn)場檢查后專業(yè)技術(shù)審評現(xiàn)場抽樣申報臨床試驗不抽樣申報生產(chǎn)時抽樣3批抽樣3批審評時限臨床試驗申請90日

生產(chǎn)申請120日160日160日（有臨床試驗）仿制藥與新藥注冊申請的對比（以化藥為例）類別12第二節(jié)申報資料的整理一、化學藥品注冊申報資料整理及關(guān)注點《藥品注冊管理辦法》將化學藥品注冊分為6類，申報資料共32項，包括綜述資料6項，藥學研究資料12項，臨床試驗資料5項。不同注冊類別藥物要求的資料有所不同，具體參見《藥品注冊管理辦法》。第二節(jié)申報資料的整理一、化學藥品注冊申報資料整理及關(guān)注13資料整理時請注意以下內(nèi)容；（一）、1號資料（資料名稱；藥品名稱）如果是新劑型、新命名，應(yīng)附上藥典委員會命名的復(fù)函；對于緩控釋制劑命名應(yīng)統(tǒng)一命名為“緩釋制劑”；除特殊情況外，藥品名稱應(yīng)與臨床批件名稱一致；商標注冊受理通知書不可作為申請商品名的依據(jù)；注冊申報仿制藥時，在本號資料中附上被仿藥品的質(zhì)量標準全文，以方便審評者核對。資料整理時請注意以下內(nèi)容；如果是新劑型、新命名14（二）2號資料（資料名稱；證明性文件）需提供以下資料；1.申請人為藥品生產(chǎn)企業(yè)的應(yīng)提供；《營業(yè)執(zhí)照》，《藥品生產(chǎn)許可證》，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書（ＧＭＰ證書）。２.專利查詢報告、不侵權(quán)保證書３.特殊藥品４.制劑用原料藥的合法來源（一套）。５.商標查詢單或商標注冊證（可推遲至報生產(chǎn)時提供）。６.直接接觸藥品的包裝材料或容器的供應(yīng)商資質(zhì)、包材許可證、質(zhì)量標準。７.有委托試驗的，應(yīng)提供委托試驗合同，并附該機構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。８.相關(guān)證明性文件的變更證明文件。９.申請申報ＯＴＣ的證明文件等。１０.如果申報品種需做臨床研究的，還需提供；臨床批件、臨床試驗用藥質(zhì)量標準、臨床樣品批生產(chǎn)記錄、臨床樣品全檢報告、中檢所出具的制備標準品的原材料受理單。（二）2號資料（資料名稱；證明性文件）需提供以下資料；15１１.新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型的，在《生產(chǎn)許可證》上載明相應(yīng)事項后，方可申報生產(chǎn)。１２.如果是原料合成需外購中間體，注意應(yīng)與中間體供應(yīng)商簽訂合同，并提供對供應(yīng)商的審計報告，包括提供其工藝，工藝驗證及質(zhì)量標準等資料。（三）３號資料（資料名稱；立題目的與依據(jù)）１.品種基本情況２.重點應(yīng)從以下幾方面進行分析；（１）臨床是否需求。（２）擬達到的目標，如優(yōu)于現(xiàn)有藥品的質(zhì)量、療效及增加臨床用藥的順應(yīng)性等。（３）品種的特點。（４）國內(nèi)外有關(guān)該品種的知識產(chǎn)權(quán)等情況。（５）綜合分析特別注意陳述規(guī)格、劑型的依據(jù)及臨床應(yīng)用的優(yōu)勢。１１.新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型的，在《生產(chǎn)許可證》上載16（四）4號資料（資料名稱；對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價）1.品種基本情況。2.藥學主要研究結(jié)果及評價。3.藥理毒理主要研究結(jié)果及評價。4.臨床主要研究結(jié)果及評價。5.綜合分析及評價。（四）4號資料（資料名稱；對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價）17（五）5號資料（資料名稱；藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻）1.參考《藥品包裝、標簽和說明書管理規(guī)定》、《關(guān)于實施<藥品說明書和標簽管理規(guī)定>有關(guān)事宜的公告》、《關(guān)于進一步規(guī)范藥品商品名稱管理的通知》等法規(guī)文件要求。2.提供說明書各項內(nèi)容的起草說明。3.注意說明書中各項應(yīng)緊扣各項研究的數(shù)據(jù)與結(jié)果。4.盡量把法律上的風險加以考慮。5.原料藥無說明書。6.參考外文說明書的，全文應(yīng)翻譯。7.原研廠最新版的說明書原文及譯文。（五）5號資料（資料名稱；藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻18（六）6號資料（資料名稱；包裝、標簽設(shè)計樣稿）按24號令的相關(guān)規(guī)定設(shè)計的Word版樣稿，內(nèi)容以說明書為準，其內(nèi)容不得超出說明書的范圍。符合使用商品名的，商品名可以加上，注明；特批準。（七）7號資料（資料名稱；藥學研究資料綜述）包括；合成工藝（原料）、劑型選擇（制劑）、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定、穩(wěn)定性研究、國內(nèi)外文獻資料的綜述。如果在臨床階段，藥學某些方面作了修改，本號資料需重新提供，增加修改的內(nèi)容，同時還應(yīng)增加穩(wěn)定性后續(xù)研究的結(jié)論。（六）6號資料（資料名稱；包裝、標簽設(shè)計樣稿）19（八）8號資料原料應(yīng)包括；1.工藝流程和化學反應(yīng)式；2.起始原料和有機溶媒等；3.反應(yīng)條件；4.操作步驟；5.精制方法；6.主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累及文獻資料；7.晶型和粒度的研究；8.雜質(zhì)的溯源、控制與分析；9.對環(huán)境的影響及其評價制劑應(yīng)包括；1.處方依據(jù)。2.劑型選擇理由。3.規(guī)格依據(jù)。4.原輔料的作用及其輔料用量的依據(jù)，輔料的型號必須明確表述；（八）8號資料205.研究晶型或粒度對制劑的影響。6.工藝流程。7.工藝參數(shù)的確立依據(jù)；匯總生產(chǎn)工藝變化。8.影響因素試驗9.工藝驗證10.說明臨床研究樣品的生產(chǎn)情況和檢驗情況，臨床研究批樣品的生產(chǎn)量應(yīng)不低于工業(yè)化生產(chǎn)最大規(guī)模的十分之一。11.相關(guān)圖譜。5.研究晶型或粒度對制劑的影響。21（九）9號資料（資料名稱；確證化學結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料及文獻資料）

參見《化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導原則》、《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》及《CTD格式申報資料撰寫要求》等技術(shù)指導原則進行相關(guān)研究。有委托研究的應(yīng)簽訂委托試驗合同，試驗單位在報告書及圖譜上蓋章，還需提交受托試驗單位的資質(zhì)證明。（九）9號資料（資料名稱；確證化學結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料及文22（十）10號資料應(yīng)包括以下內(nèi)容；1.放行標準和貨架期標準2.研究了未定入質(zhì)量標準中項目的檢查方法及驗證內(nèi)容；驗證結(jié)果，列表并給出數(shù)據(jù)，同時附上典型的圖譜。3.破壞性研究（十一）11號資料1.質(zhì)量標準應(yīng)當符合《中國藥典》的格式并使用其術(shù)語及計量單位。2.提供的標準品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料說明；來源、理化常數(shù)、純度、精制方法、含量測定方法和數(shù)據(jù)等。3.起草說明所依據(jù)的試驗數(shù)據(jù)至少應(yīng)加上中式三批樣品的結(jié)果及臨床用樣品的結(jié)果，或者應(yīng)加上做驗證的多批樣品的數(shù)據(jù)。（十）10號資料應(yīng)包括以下內(nèi)容；（十一）11號資料23（十二）12號資料（資料名稱；樣品的檢驗報告書）

三批樣品必須是在GMP車間里生產(chǎn)的具有規(guī)模的樣品。申請人需特別關(guān)注自檢報告書的數(shù)據(jù)與藥檢所復(fù)核數(shù)據(jù)是否有顯著性差異。如果有，應(yīng)當查找原因。（十三）13號資料制劑用的進口原料此時必須取得《進口許可證》后方可或批準。空心膠囊現(xiàn)階段作為輔料管理，申請人應(yīng)當對購進的每批藥用空心膠囊按《中國藥典》（2010年版）標準進行全項檢查。（十二）12號資料（資料名稱；樣品的檢驗報告書）（十三）1324（十四）14號資料

采用直接接觸藥物的包材（擬上市的包裝）共同進行穩(wěn)定性試驗（加速試驗和長期試驗）。用于穩(wěn)定性考察的樣品可以是中試規(guī)模以上樣品；工藝驗證批的樣品；供臨床研究的樣品資料中必須有；品名、批號、規(guī)格、包裝、原料來源、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)場地、試驗儀器、考察方法、考察項目、考察的結(jié)果、相關(guān)圖譜、對考察結(jié)果的評價。（十五）15號資料

結(jié)合穩(wěn)定性考察的結(jié)果及前面影響因素試驗結(jié)果或已上市同類藥品的包材，明確提出選擇藥品包材的理由及依據(jù)，附上包材的來源及質(zhì)量標準。對于注射劑，特別需要注意密封性試驗是否符合要求。（十四）14號資料（十五）15號資料25（十六）16~27號資料注意提供一下資料；1.簽訂委托試驗合同2.提供的樣品批號一定是前面工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品之一。3.合格的全檢報告書。4.對照樣品、報告書、購買的發(fā)票。5.申請人依據(jù)相關(guān)技術(shù)指導原則，仔細驗收試驗報告。6若未進行某項研究，一定要說明原因。7申請人驗收報告時，驗收內(nèi)容除文字部分一定要查對相應(yīng)的圖片和圖譜，且圖片向試驗單位索要一式三套以上，貼在紙上，圖示說明正確，以保證準確性。8。以境外進行的藥理毒理研究資料支持國內(nèi)藥品注冊申報的應(yīng)注意3點。9.根據(jù)藥物的用藥期限及適應(yīng)癥等因素，關(guān)注是否應(yīng)進行藥物致癌試驗。（十六）16~27號資料注意提供一下資料；26（十七）28號資料

指國內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗的文獻、摘要及近期追蹤報道的綜述；申報的藥品是否豁免臨床，在本號資料中明確提出并闡明豁免的依據(jù)。臨床結(jié)束后報生產(chǎn)時應(yīng)加入申請人完成臨床研究的情況綜述。（十八）29~32號資料

除要求提交統(tǒng)計分析報告外，還需提供數(shù)據(jù)庫（光盤）。對于人體生物利用度研究，資料中必須提交全部研究的全部圖譜。在申報資料中應(yīng)有對試驗藥品的提供與管理的詳細說明，資料中應(yīng)當明確；提交試驗機構(gòu)的樣品數(shù)量、樣品批號、抽樣方式、抽樣量、保留樣品量、保管單位、保管方式、相關(guān)責任人等信息。（十七）28號資料（十八）29~32號資料27二、申報資料的第二種格式（簡稱CTD格式）

實施通用技術(shù)文件（CTD）格式的目的是提高我國藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實現(xiàn)與國際接軌。CTD是人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ＩＣＨ）為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ＩＣＨ地區(qū)注冊申報資料的格式而起草的通用技術(shù)文件。７～１５號資料（藥學部分）按ＣＴＤ格式撰寫提交，其余部分仍按《藥品注冊管理辦法》附件二撰寫提交。目前國內(nèi)ＣＴＤ格式資料的總體框架共分為以下四個部分；１.主要研究信息匯總表（原料藥）２.主要研究信息匯總表（制劑）３.申報資料撰寫要求（原料藥）４·申報資料撰寫要求（制劑）二、申報資料的第二種格式（簡稱CTD格式）實施28第三節(jié)現(xiàn)場核查第三節(jié)現(xiàn)場核查29一、現(xiàn)場核查的分類與內(nèi)容現(xiàn)場核查分為常規(guī)檢查和有因檢查。常規(guī)藥物的現(xiàn)場核查分為研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查：1研制現(xiàn)場核查內(nèi)容（1）對研制情況實地確證（2）對原始記錄進行審查（3）確認申報資料真實性、準確性和完整性

2生產(chǎn)現(xiàn)場核查內(nèi)容（1）對上市前樣品批量生產(chǎn)過程等進行實地檢查（2）確認生產(chǎn)工藝，處方等是否與藥審中心核定的一致一、現(xiàn)場核查的分類與內(nèi)容現(xiàn)場核查分為常規(guī)檢查和有因檢查。30二、藥品注冊研制現(xiàn)場核查（一）藥物臨床前研究現(xiàn)場核查的內(nèi)容

1對藥學研究現(xiàn)場進行核查（對生物制品需抽樣三批）

2對藥理、毒性研究現(xiàn)場進行核查（二）藥物臨床試驗現(xiàn)場核查

1對臨床試驗現(xiàn)場進行核查

2必要時對臨床試驗用藥物制備條件進行現(xiàn)場核查

3抽查檢驗臨床試驗用藥物（三）申報生產(chǎn)研究現(xiàn)場核查

1對樣品試劑情況進行現(xiàn)場核查

2對藥學、藥理毒理等研究與申報臨床相比發(fā)生變化的內(nèi)容進行現(xiàn)場核查等二、藥品注冊研制現(xiàn)場核查（一）藥物臨床前研究現(xiàn)場核查的內(nèi)容31三、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（一）新藥、生物制品現(xiàn)場檢查（特點是先審評后檢查）1核定的生產(chǎn)工藝（由藥審中心提供）與現(xiàn)場生產(chǎn)工藝的一致性2樣品批量生產(chǎn)過程的可行性（動態(tài)檢查）

3現(xiàn)場檢查時抽樣1批（生物制品3批），現(xiàn)場簽封后送該標準復(fù)核的藥品檢驗所，按已核定的質(zhì)量標準（由藥審中心提供）檢驗（二）改劑型、改給藥途徑生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

1核定的生產(chǎn)工藝與現(xiàn)場生產(chǎn)工藝的一致性

2樣品批量生產(chǎn)過程的可行性（動態(tài)檢查）3現(xiàn)場檢查時抽樣1批（質(zhì)量標準由藥審中心提供）三、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（一）新藥、生物制品現(xiàn)場檢查（特點是32三、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（三）仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（特點是先檢查后審評）

1根據(jù)申請人申報的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)現(xiàn)場一致性的檢查

2樣品批量生產(chǎn)過程的可行性（動態(tài)檢查）

3抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品（質(zhì)量標準由申請人提供）三、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（三）仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（特點是先檢33四、藥品注冊檢驗抽樣要求1抽取量全檢查的3倍（不分貴重與否）2裝量按每1倍檢驗量單獨簽封3登記手續(xù)（1)抽樣人員（簽名、蓋公章）（2）被抽樣單位有關(guān)人員（雙方簽名、蓋公章）（3）填寫《藥品注冊抽樣記錄單》（雙方簽名、蓋章）四、藥品注冊檢驗抽樣要求1抽取量全檢查的3倍（不分貴重34五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點（一）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點

1機構(gòu)和人員（1）企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機構(gòu)是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責（2）參與樣品批量生產(chǎn)的各級人員，包括物料管理、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、質(zhì)量保證等人員是否具有履行其職責的實際能力（3）樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓劑樣品GMP分析報告，并有培訓記錄五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點（一）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點35五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點2廠房與設(shè)施、設(shè)備（1）生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產(chǎn)要求（2）生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和能力是否匹配（設(shè)備的匹配性）（3）如不是專用生產(chǎn)線，樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風險是否被充分評估，并能有效防止交叉感染（4）為增加該產(chǎn)品生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施設(shè)備是否作相應(yīng)的變更，變更是否經(jīng)批量標準經(jīng)驗證

五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點2廠房與設(shè)施、設(shè)備36五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點3原輔料和包裝材料（1）生產(chǎn)過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制訂管理制度并遵照執(zhí)行（2）上述物料是否具有合法來源并與注冊申報一致，如有變更，是否經(jīng)批準（3）是否對購入的原輔料、直接接觸的藥品的包裝材料等取樣檢驗并符合質(zhì)量標準要求（4）是否對關(guān)鍵原輔料、直接接觸的藥品的包裝材料供貨商進行審計并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點3原輔料和包裝材料37五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點

4樣品批量生產(chǎn)過程（1）是否制訂樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致（2）是否進行工藝驗證，驗證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)（3）清潔方法是否驗證（4）生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程進行操作（5）批記錄內(nèi)容是否真實、完整（6）關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時間與批量生產(chǎn)時間是否一致（7）已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否吻合（8）樣品生產(chǎn)使用物料量、庫存量與總量是否吻合五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點4樣品批量生產(chǎn)過程38五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點5質(zhì)量控制實驗室（1）是否具有樣品及相關(guān)輔料檢驗所需的各種儀器設(shè)備、標準物質(zhì)（2）檢驗儀器、設(shè)備是否經(jīng)檢定合格，各儀器是否有使用記錄（3）是否有委托檢驗，如有是否符合相關(guān)規(guī)定（4）質(zhì)量控制部門是否具有與樣品相關(guān)文件（5）是否按規(guī)定留樣并進行穩(wěn)定性考察五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點5質(zhì)量控制實驗室39五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點（二）藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則

1生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄進行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題且與核定的/申報的生產(chǎn)工藝相符合的，檢查結(jié)論判為“通過”2發(fā)現(xiàn)真實性問題或與與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不相符的，檢查結(jié)論判定為“不通過”五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點（二）藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原40五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點（三）各類藥品注冊申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的對比五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點（三）各類藥品注冊申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢41第四節(jié)注冊管理1.申請人的資格：藥品注冊申請人，是指提出藥品注冊申請并承擔相應(yīng)法律責任的機構(gòu)。2.注冊人員的要求：具有專業(yè)知識，熟悉藥品注冊的法律、法規(guī)及技術(shù)要求。3.安全性評價的基本要求：執(zhí)行GLP。4.重復(fù)試驗的規(guī)定：按照申報資料的項目、方法和數(shù)據(jù)進項重復(fù)試驗。5.可暫停受理或?qū)徟氖马棧簩ο笫且汛_認存在安全性問題的上市藥品。第四節(jié)注冊管理1.申請人的資格：藥品注冊申請人，是指提出426.進行藥物臨床試驗的前提條件：（1）藥物的臨床試驗執(zhí)行GCP；（2）成立獨立的倫理委員會，并且備案；（3）臨床試驗開始前的制定實驗方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施；

(4)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的車間設(shè)備。7.臨床試驗批準文件的有效期：3年。8.獲得批準文號后對生產(chǎn)的要求：應(yīng)當按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。9.頒發(fā)新藥證書的新藥類別：改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準后不發(fā)新藥證書外，其余特殊劑型均可。6.進行藥物臨床試驗的前提條件：4310.監(jiān)測期及最長時限的規(guī)定：5年。11.監(jiān)測期的排他性：監(jiān)測期時不允許其他申請人的同品種注冊申請，其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口。12.藥品質(zhì)量標準：藥品注冊標準是指國家食品藥品監(jiān)督管理局批準給申請人特定藥品的標準，不符合的按《藥品注冊管理辦法》進行補充。13.藥品原輔料的要求：符合藥用標準并批準。14.特殊審批的要求第一，未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；第二，未在國內(nèi)外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；第三，治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；第四，治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。10.監(jiān)測期及最長時限的規(guī)定：5年。4415.商品名的規(guī)定：同一藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品成分相同但劑型不同的，應(yīng)當使用同一商品名稱。16.補充資料的要求：在技術(shù)審評過程中需要申請人補充資料的，應(yīng)當一次性發(fā)出補充資料通知，申請人對補充資料通知內(nèi)容提出異議的，可以當面聽取申請人的陳述意見。17.技術(shù)審評時限15.商品名的規(guī)定：同一藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品成分相同但4518.復(fù)審：通知之日起60日內(nèi)填寫《藥品注冊復(fù)審申請表》。復(fù)審內(nèi)容僅限于申請事項及原申報資料。19.新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認證與藥品注冊的關(guān)系：新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，應(yīng)當自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準正式生產(chǎn)之日起30日內(nèi)，按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門申請《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證。受理申請的藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當自收到企業(yè)申請之日起6個月內(nèi)，組織對申請企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進行認證；認證合格的，發(fā)給認證證書。18.復(fù)審：通知之日起60日內(nèi)填寫《藥品注冊復(fù)審申請表》。復(fù)4620.藥品說明書及標簽的提出主體:藥品說明書和標簽由申請人提出,國家局藥品審評中心根據(jù)申報資料對其中除企業(yè)信息外的內(nèi)容進行審核,在批準藥品生產(chǎn)時由國家食品藥品監(jiān)督管理局予以核準。21.藥品批準文號的格式：藥品批準文號的格式為：國藥準字H(Z、S、J)+4位年號+4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品，J代表進口藥品分包裝22.獲得藥品批準文號的條件：經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管局審評審批符合規(guī)定的，發(fā)給新藥證書，申請人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備生產(chǎn)條件的，同時發(fā)給藥品批準文號。23.進口藥品注冊：申請進口的藥品，應(yīng)當獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國家或者地區(qū)的上市許可；未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲得上市許可，但經(jīng)SFDA確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口。20.藥品說明書及標簽的提出主體:藥品說明書和標簽由申請人提47新藥申報與注冊

陸云華博士教授碩導所長湖州師范學院生科院藥學系2017年3月9日新藥申報與注冊陸云華博士教授碩導所長48主要內(nèi)容第一節(jié)申報與注冊程序第二節(jié)申報資料的整理第三節(jié)現(xiàn)場核查第四節(jié)注冊管理主要內(nèi)容第一節(jié)申報與注冊程序49第一節(jié)申報與注冊程序一、藥品注冊申請藥品注冊申請分類：a.新藥申請b.仿制藥申請c.進口藥品申請d.補充申請e.再注冊申請第一節(jié)申報與注冊程序一、藥品注冊申請50藥品注冊申請定義：1.新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)證的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。2.仿制藥申請是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。3.進口藥品申請是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。4.補充申請是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內(nèi)容的注冊申請。5.再注冊申請是指藥品批準文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品的注冊申請。藥品注冊申請定義：51二、新藥注冊申請（一）注冊申請前注意幾個關(guān)系1.多個單位聯(lián)合研制的新藥，應(yīng)當由其中的一個單位申請注冊，其他單位不得重復(fù)申請。2.需要聯(lián)合申請（多指擬共同擁有新藥證書）的，應(yīng)共同署名作為該新藥的申請人。新藥申請獲得批準后的每個品種，包括同一品種的不同規(guī)格，只能由一個單位生產(chǎn)（指生產(chǎn)企業(yè)）。不具備生產(chǎn)條件的申請人（一般多指研究單位），暫不對其發(fā)藥品批準文號，只發(fā)該藥的新藥證書。

新藥證書可以由多家單位同時擁有，生產(chǎn)批準文號只能由具有生產(chǎn)條件的生產(chǎn)企業(yè)獲得。二、新藥注冊申請（一）注冊申請前注意幾個關(guān)系523.兩個以上單位共同作為申請人的，應(yīng)當向其中藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出申請。4.申請人均為藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當向申請生產(chǎn)制劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省、自治區(qū)直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出申請。5.申請人均不是藥品生產(chǎn)企業(yè)的（指兩個以上的研究單位），應(yīng)當向樣品試劑現(xiàn)場所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出申請。6.單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》，且必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。7.改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)證的注冊申請，應(yīng)當由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外（即對后者研究機構(gòu)或生產(chǎn)企業(yè)均可提出注冊申請）。8.仿制藥申請人的主體仿制藥申請人應(yīng)當是藥品生產(chǎn)企業(yè)，其申請的藥品應(yīng)當與《藥品生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍一致。3.兩個以上單位共同作為申請人的，應(yīng)當向其中藥品生產(chǎn)企業(yè)所在53（二）新藥臨床試驗申請

1.新藥申報臨床評審流程申請人按照《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定（下稱《辦法》），完成了臨床前的相關(guān)研究（包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量指標、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥動學研究等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究；生物制品還包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始原材料的來源、質(zhì)量標準、保存條件、生物學特征、遺傳穩(wěn)定性及免疫學的研究等）后，向省局提出臨床試驗注冊申請。（二）新藥臨床試驗申請1.新藥申報臨床評審流程54新藥臨床試驗申請與評審流程圖新藥臨床試驗申請與評審流程圖552.新藥生產(chǎn)上市申請與審批流程申請人按照《辦法》的相關(guān)規(guī)定，完成了藥物臨床試驗，正式獲得臨床研究報告后，提交資料向所在地省藥監(jiān)局提出新藥生產(chǎn)注冊申請。2.新藥生產(chǎn)上市申請與審批流程56新藥生產(chǎn)上市申請與審批流程圖新藥生產(chǎn)上市申請與審批流程圖573.仿制藥的注冊申請仿制藥申請人應(yīng)當是藥品生產(chǎn)企業(yè)，申請的藥品應(yīng)當與《藥品生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍一致。現(xiàn)行注冊法規(guī)規(guī)定，如需進行臨床試驗的品種，申請人完成臨床試驗后，應(yīng)當向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心報送臨床試驗等資料。換言之，仿制藥注冊申請采取的“一報二批”的模式，且是生產(chǎn)現(xiàn)場檢查在前，專業(yè)審評在后（新藥是專業(yè)審評在前，生產(chǎn)現(xiàn)場檢查在后）。仿制藥申報流程可參照新藥申報流程。3.仿制藥的注冊申請58仿制藥與新藥注冊申請的對比（以化藥為例）類別項目新藥仿制藥注冊模式兩報兩批一報一批（無須臨床驗證，如注射劑）

一報兩批（需臨床驗證，如口服固體制劑）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查先專業(yè)技術(shù)審評

后生產(chǎn)現(xiàn)場檢查先生產(chǎn)現(xiàn)場檢查后專業(yè)技術(shù)審評現(xiàn)場抽樣申報臨床試驗不抽樣申報生產(chǎn)時抽樣3批抽樣3批審評時限臨床試驗申請90日

生產(chǎn)申請120日160日160日（有臨床試驗）仿制藥與新藥注冊申請的對比（以化藥為例）類別59第二節(jié)申報資料的整理一、化學藥品注冊申報資料整理及關(guān)注點《藥品注冊管理辦法》將化學藥品注冊分為6類，申報資料共32項，包括綜述資料6項，藥學研究資料12項，臨床試驗資料5項。不同注冊類別藥物要求的資料有所不同，具體參見《藥品注冊管理辦法》。第二節(jié)申報資料的整理一、化學藥品注冊申報資料整理及關(guān)注60資料整理時請注意以下內(nèi)容；（一）、1號資料（資料名稱；藥品名稱）如果是新劑型、新命名，應(yīng)附上藥典委員會命名的復(fù)函；對于緩控釋制劑命名應(yīng)統(tǒng)一命名為“緩釋制劑”；除特殊情況外，藥品名稱應(yīng)與臨床批件名稱一致；商標注冊受理通知書不可作為申請商品名的依據(jù)；注冊申報仿制藥時，在本號資料中附上被仿藥品的質(zhì)量標準全文，以方便審評者核對。資料整理時請注意以下內(nèi)容；如果是新劑型、新命名61（二）2號資料（資料名稱；證明性文件）需提供以下資料；1.申請人為藥品生產(chǎn)企業(yè)的應(yīng)提供；《營業(yè)執(zhí)照》，《藥品生產(chǎn)許可證》，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書（ＧＭＰ證書）。２.專利查詢報告、不侵權(quán)保證書３.特殊藥品４.制劑用原料藥的合法來源（一套）。５.商標查詢單或商標注冊證（可推遲至報生產(chǎn)時提供）。６.直接接觸藥品的包裝材料或容器的供應(yīng)商資質(zhì)、包材許可證、質(zhì)量標準。７.有委托試驗的，應(yīng)提供委托試驗合同，并附該機構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。８.相關(guān)證明性文件的變更證明文件。９.申請申報ＯＴＣ的證明文件等。１０.如果申報品種需做臨床研究的，還需提供；臨床批件、臨床試驗用藥質(zhì)量標準、臨床樣品批生產(chǎn)記錄、臨床樣品全檢報告、中檢所出具的制備標準品的原材料受理單。（二）2號資料（資料名稱；證明性文件）需提供以下資料；62１１.新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型的，在《生產(chǎn)許可證》上載明相應(yīng)事項后，方可申報生產(chǎn)。１２.如果是原料合成需外購中間體，注意應(yīng)與中間體供應(yīng)商簽訂合同，并提供對供應(yīng)商的審計報告，包括提供其工藝，工藝驗證及質(zhì)量標準等資料。（三）３號資料（資料名稱；立題目的與依據(jù)）１.品種基本情況２.重點應(yīng)從以下幾方面進行分析；（１）臨床是否需求。（２）擬達到的目標，如優(yōu)于現(xiàn)有藥品的質(zhì)量、療效及增加臨床用藥的順應(yīng)性等。（３）品種的特點。（４）國內(nèi)外有關(guān)該品種的知識產(chǎn)權(quán)等情況。（５）綜合分析特別注意陳述規(guī)格、劑型的依據(jù)及臨床應(yīng)用的優(yōu)勢。１１.新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型的，在《生產(chǎn)許可證》上載63（四）4號資料（資料名稱；對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價）1.品種基本情況。2.藥學主要研究結(jié)果及評價。3.藥理毒理主要研究結(jié)果及評價。4.臨床主要研究結(jié)果及評價。5.綜合分析及評價。（四）4號資料（資料名稱；對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價）64（五）5號資料（資料名稱；藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻）1.參考《藥品包裝、標簽和說明書管理規(guī)定》、《關(guān)于實施<藥品說明書和標簽管理規(guī)定>有關(guān)事宜的公告》、《關(guān)于進一步規(guī)范藥品商品名稱管理的通知》等法規(guī)文件要求。2.提供說明書各項內(nèi)容的起草說明。3.注意說明書中各項應(yīng)緊扣各項研究的數(shù)據(jù)與結(jié)果。4.盡量把法律上的風險加以考慮。5.原料藥無說明書。6.參考外文說明書的，全文應(yīng)翻譯。7.原研廠最新版的說明書原文及譯文。（五）5號資料（資料名稱；藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻65（六）6號資料（資料名稱；包裝、標簽設(shè)計樣稿）按24號令的相關(guān)規(guī)定設(shè)計的Word版樣稿，內(nèi)容以說明書為準，其內(nèi)容不得超出說明書的范圍。符合使用商品名的，商品名可以加上，注明；特批準。（七）7號資料（資料名稱；藥學研究資料綜述）包括；合成工藝（原料）、劑型選擇（制劑）、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定、穩(wěn)定性研究、國內(nèi)外文獻資料的綜述。如果在臨床階段，藥學某些方面作了修改，本號資料需重新提供，增加修改的內(nèi)容，同時還應(yīng)增加穩(wěn)定性后續(xù)研究的結(jié)論。（六）6號資料（資料名稱；包裝、標簽設(shè)計樣稿）66（八）8號資料原料應(yīng)包括；1.工藝流程和化學反應(yīng)式；2.起始原料和有機溶媒等；3.反應(yīng)條件；4.操作步驟；5.精制方法；6.主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累及文獻資料；7.晶型和粒度的研究；8.雜質(zhì)的溯源、控制與分析；9.對環(huán)境的影響及其評價制劑應(yīng)包括；1.處方依據(jù)。2.劑型選擇理由。3.規(guī)格依據(jù)。4.原輔料的作用及其輔料用量的依據(jù)，輔料的型號必須明確表述；（八）8號資料675.研究晶型或粒度對制劑的影響。6.工藝流程。7.工藝參數(shù)的確立依據(jù)；匯總生產(chǎn)工藝變化。8.影響因素試驗9.工藝驗證10.說明臨床研究樣品的生產(chǎn)情況和檢驗情況，臨床研究批樣品的生產(chǎn)量應(yīng)不低于工業(yè)化生產(chǎn)最大規(guī)模的十分之一。11.相關(guān)圖譜。5.研究晶型或粒度對制劑的影響。68（九）9號資料（資料名稱；確證化學結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料及文獻資料）

參見《化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導原則》、《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》及《CTD格式申報資料撰寫要求》等技術(shù)指導原則進行相關(guān)研究。有委托研究的應(yīng)簽訂委托試驗合同，試驗單位在報告書及圖譜上蓋章，還需提交受托試驗單位的資質(zhì)證明。（九）9號資料（資料名稱；確證化學結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料及文69（十）10號資料應(yīng)包括以下內(nèi)容；1.放行標準和貨架期標準2.研究了未定入質(zhì)量標準中項目的檢查方法及驗證內(nèi)容；驗證結(jié)果，列表并給出數(shù)據(jù)，同時附上典型的圖譜。3.破壞性研究（十一）11號資料1.質(zhì)量標準應(yīng)當符合《中國藥典》的格式并使用其術(shù)語及計量單位。2.提供的標準品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料說明；來源、理化常數(shù)、純度、精制方法、含量測定方法和數(shù)據(jù)等。3.起草說明所依據(jù)的試驗數(shù)據(jù)至少應(yīng)加上中式三批樣品的結(jié)果及臨床用樣品的結(jié)果，或者應(yīng)加上做驗證的多批樣品的數(shù)據(jù)。（十）10號資料應(yīng)包括以下內(nèi)容；（十一）11號資料70（十二）12號資料（資料名稱；樣品的檢驗報告書）

三批樣品必須是在GMP車間里生產(chǎn)的具有規(guī)模的樣品。申請人需特別關(guān)注自檢報告書的數(shù)據(jù)與藥檢所復(fù)核數(shù)據(jù)是否有顯著性差異。如果有，應(yīng)當查找原因。（十三）13號資料制劑用的進口原料此時必須取得《進口許可證》后方可或批準?？招哪z囊現(xiàn)階段作為輔料管理，申請人應(yīng)當對購進的每批藥用空心膠囊按《中國藥典》（2010年版）標準進行全項檢查。（十二）12號資料（資料名稱；樣品的檢驗報告書）（十三）1371（十四）14號資料

采用直接接觸藥物的包材（擬上市的包裝）共同進行穩(wěn)定性試驗（加速試驗和長期試驗）。用于穩(wěn)定性考察的樣品可以是中試規(guī)模以上樣品；工藝驗證批的樣品；供臨床研究的樣品資料中必須有；品名、批號、規(guī)格、包裝、原料來源、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)場地、試驗儀器、考察方法、考察項目、考察的結(jié)果、相關(guān)圖譜、對考察結(jié)果的評價。（十五）15號資料

結(jié)合穩(wěn)定性考察的結(jié)果及前面影響因素試驗結(jié)果或已上市同類藥品的包材，明確提出選擇藥品包材的理由及依據(jù)，附上包材的來源及質(zhì)量標準。對于注射劑，特別需要注意密封性試驗是否符合要求。（十四）14號資料（十五）15號資料72（十六）16~27號資料注意提供一下資料；1.簽訂委托試驗合同2.提供的樣品批號一定是前面工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品之一。3.合格的全檢報告書。4.對照樣品、報告書、購買的發(fā)票。5.申請人依據(jù)相關(guān)技術(shù)指導原則，仔細驗收試驗報告。6若未進行某項研究，一定要說明原因。7申請人驗收報告時，驗收內(nèi)容除文字部分一定要查對相應(yīng)的圖片和圖譜，且圖片向試驗單位索要一式三套以上，貼在紙上，圖示說明正確，以保證準確性。8。以境外進行的藥理毒理研究資料支持國內(nèi)藥品注冊申報的應(yīng)注意3點。9.根據(jù)藥物的用藥期限及適應(yīng)癥等因素，關(guān)注是否應(yīng)進行藥物致癌試驗。（十六）16~27號資料注意提供一下資料；73（十七）28號資料

指國內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗的文獻、摘要及近期追蹤報道的綜述；申報的藥品是否豁免臨床，在本號資料中明確提出并闡明豁免的依據(jù)。臨床結(jié)束后報生產(chǎn)時應(yīng)加入申請人完成臨床研究的情況綜述。（十八）29~32號資料

除要求提交統(tǒng)計分析報告外，還需提供數(shù)據(jù)庫（光盤）。對于人體生物利用度研究，資料中必須提交全部研究的全部圖譜。在申報資料中應(yīng)有對試驗藥品的提供與管理的詳細說明，資料中應(yīng)當明確；提交試驗機構(gòu)的樣品數(shù)量、樣品批號、抽樣方式、抽樣量、保留樣品量、保管單位、保管方式、相關(guān)責任人等信息。（十七）28號資料（十八）29~32號資料74二、申報資料的第二種格式（簡稱CTD格式）

實施通用技術(shù)文件（CTD）格式的目的是提高我國藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實現(xiàn)與國際接軌。CTD是人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ＩＣＨ）為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ＩＣＨ地區(qū)注冊申報資料的格式而起草的通用技術(shù)文件。７～１５號資料（藥學部分）按ＣＴＤ格式撰寫提交，其余部分仍按《藥品注冊管理辦法》附件二撰寫提交。目前國內(nèi)ＣＴＤ格式資料的總體框架共分為以下四個部分；１.主要研究信息匯總表（原料藥）２.主要研究信息匯總表（制劑）３.申報資料撰寫要求（原料藥）４·申報資料撰寫要求（制劑）二、申報資料的第二種格式（簡稱CTD格式）實施75第三節(jié)現(xiàn)場核查第三節(jié)現(xiàn)場核查76一、現(xiàn)場核查的分類與內(nèi)容現(xiàn)場核查分為常規(guī)檢查和有因檢查。常規(guī)藥物的現(xiàn)場核查分為研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查：1研制現(xiàn)場核查內(nèi)容（1）對研制情況實地確證（2）對原始記錄進行審查（3）確認申報資料真實性、準確性和完整性

2生產(chǎn)現(xiàn)場核查內(nèi)容（1）對上市前樣品批量生產(chǎn)過程等進行實地檢查（2）確認生產(chǎn)工藝，處方等是否與藥審中心核定的一致一、現(xiàn)場核查的分類與內(nèi)容現(xiàn)場核查分為常規(guī)檢查和有因檢查。77二、藥品注冊研制現(xiàn)場核查（一）藥物臨床前研究現(xiàn)場核查的內(nèi)容

1對藥學研究現(xiàn)場進行核查（對生物制品需抽樣三批）

2對藥理、毒性研究現(xiàn)場進行核查（二）藥物臨床試驗現(xiàn)場核查

1對臨床試驗現(xiàn)場進行核查

2必要時對臨床試驗用藥物制備條件進行現(xiàn)場核查

3抽查檢驗臨床試驗用藥物（三）申報生產(chǎn)研究現(xiàn)場核查

1對樣品試劑情況進行現(xiàn)場核查

2對藥學、藥理毒理等研究與申報臨床相比發(fā)生變化的內(nèi)容進行現(xiàn)場核查等二、藥品注冊研制現(xiàn)場核查（一）藥物臨床前研究現(xiàn)場核查的內(nèi)容78三、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（一）新藥、生物制品現(xiàn)場檢查（特點是先審評后檢查）1核定的生產(chǎn)工藝（由藥審中心提供）與現(xiàn)場生產(chǎn)工藝的一致性2樣品批量生產(chǎn)過程的可行性（動態(tài)檢查）

3現(xiàn)場檢查時抽樣1批（生物制品3批），現(xiàn)場簽封后送該標準復(fù)核的藥品檢驗所，按已核定的質(zhì)量標準（由藥審中心提供）檢驗（二）改劑型、改給藥途徑生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

1核定的生產(chǎn)工藝與現(xiàn)場生產(chǎn)工藝的一致性

2樣品批量生產(chǎn)過程的可行性（動態(tài)檢查）3現(xiàn)場檢查時抽樣1批（質(zhì)量標準由藥審中心提供）三、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（一）新藥、生物制品現(xiàn)場檢查（特點是79三、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（三）仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（特點是先檢查后審評）

1根據(jù)申請人申報的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)現(xiàn)場一致性的檢查

2樣品批量生產(chǎn)過程的可行性（動態(tài)檢查）

3抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品（質(zhì)量標準由申請人提供）三、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（三）仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（特點是先檢80四、藥品注冊檢驗抽樣要求1抽取量全檢查的3倍（不分貴重與否）2裝量按每1倍檢驗量單獨簽封3登記手續(xù)（1)抽樣人員（簽名、蓋公章）（2）被抽樣單位有關(guān)人員（雙方簽名、蓋公章）（3）填寫《藥品注冊抽樣記錄單》（雙方簽名、蓋章）四、藥品注冊檢驗抽樣要求1抽取量全檢查的3倍（不分貴重81五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點（一）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點

1機構(gòu)和人員（1）企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機構(gòu)是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責（2）參與樣品批量生產(chǎn)的各級人員，包括物料管理、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、質(zhì)量保證等人員是否具有履行其職責的實際能力（3）樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓劑樣品GMP分析報告，并有培訓記錄五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點（一）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點82五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點2廠房與設(shè)施、設(shè)備（1）生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產(chǎn)要求（2）生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和能力是否匹配（設(shè)備的匹配性）（3）如不是專用生產(chǎn)線，樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風險是否被充分評估，并能有效防止交叉感染（4）為增加該產(chǎn)品生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施設(shè)備是否作相應(yīng)的變更，變更是否經(jīng)批量標準經(jīng)驗證

五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點2廠房與設(shè)施、設(shè)備83五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點3原輔料和包裝材料（1）生產(chǎn)過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制訂管理制度并遵照執(zhí)行（2）上述物料是否具有合法來源并與注冊申報一致，如有變更，是否經(jīng)批準（3）是否對購入的原輔料、直接接觸的藥品的包裝材料等取樣檢驗并符合質(zhì)量標準要求（4）是否對關(guān)鍵原輔料、直接接觸的藥品的包裝材料供貨商進行審計并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點3原輔料和包裝材料84五、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點

4樣品批量生產(chǎn)過程（1）是否制訂樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致（2）是否進行工藝驗證，驗證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)（3）清潔方法是否驗證（4）生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程進行操作（5）批記錄內(nèi)容是否真實、完整（6）關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時間與批量生產(chǎn)時間是否一致（7）已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否吻合（8）樣品生產(chǎn)使用物料量、庫存量與總量是否吻合五、藥品注冊