2022胎兒頭面部異常的臨床咨詢（全文）摘要：胎兒頭面部異常，是較為常見的結(jié)構(gòu)異常。文章就常見的胎兒頭面異常，包括唇腭裂、小頜畸形、耳郭畸形、巨舌癥、眼畸形、頸項(xiàng)透明層增厚和頸部淋巴水囊瘤的分型與發(fā)生率、影像學(xué)診斷、病因、臨床處理及預(yù)后分別進(jìn)行論述，為臨床決策和咨詢提供參考。關(guān)鍵詞：胎兒頭面部異常；臨床咨詢隨著產(chǎn)前影像學(xué)診斷水平的提高，更多的胎兒結(jié)構(gòu)異常被診斷出來，目前我國報(bào)道出生缺陷率為5.6%［1］。胎兒頭面部異常，是較為常見的結(jié)構(gòu)異常，例如產(chǎn)前唇腭裂發(fā)病率約為0.15%～0.18%［2-3］，居出生缺陷的第三位。胎兒異常不同于成人疾病，其多與器官系統(tǒng)早期發(fā)生發(fā)育異常、遺傳及環(huán)境因素相關(guān)。胎兒頭面部發(fā)育異常的精準(zhǔn)產(chǎn)前診斷和正確咨詢是預(yù)防出生缺陷的重要手段。胎兒頭面部發(fā)育異常由于類型多樣、是否合并其他畸形、是否具有遺傳學(xué)病因等因素不同，因此其預(yù)后和臨床咨詢比較復(fù)雜、困難。本文就胎兒正常頭面部發(fā)育過程、常見的胎兒頭面部異常，包括唇腭裂、小頜畸形、耳郭畸形、巨舌癥、眼畸形、頸項(xiàng)透明層增厚、頸部淋巴水囊瘤的分型與發(fā)生率、影像學(xué)診斷、病因、臨床處理及預(yù)后分別進(jìn)行論述，為臨床決策和咨詢提供參考。胎兒頭面部重要結(jié)構(gòu)的發(fā)生與形成是一系列復(fù)雜、有序的過程。在胚胎4～周時(shí)，伴隨額鼻竇與心突的出現(xiàn)，胚體頭部兩側(cè)的間充質(zhì)增生，形成左右對稱、背腹走向的6對柱狀弓形隆起，稱之為鰓弓，鰓弓間的凹陷為鰓溝。在第一鰓弓出現(xiàn)后，其腹側(cè)迅速分為上下兩支，分別為上頜突與下頜突。左、右下頜突在胚腹側(cè)中線相融合，逐漸發(fā)育為下頜與下唇，左、右上頜突也向中線方向生長，先后與同側(cè)的外側(cè)鼻突及內(nèi)側(cè)鼻突融合。兩側(cè)鼻窩逐漸靠攏、鼻突融合，形成鼻梁和鼻尖，其下緣與左右上頜突融合形成上唇的正中部分以及人中，上頜突則發(fā)育成為上唇的外側(cè)部分與上頜。第一鰓溝演變?yōu)橥舛?，其周圍的間充質(zhì)增生形成耳郭。左右內(nèi)側(cè)鼻突融合后長出正中腭突演化為部分腭前組織，左右上頜突融合長出一對扁平的外側(cè)腭突，形成腭的大部分，腭前部間充質(zhì)組織骨化為硬腭，后部為軟腭。胚胎第5周時(shí)，第2鰓弓開始迅速發(fā)育，越過3、4、6鰓弓，與心上嵴融合，隨著鰓弓的分化、食管和氣管的伸長及心臟位置的下降，頸部逐漸形成。01、唇裂與腭裂1.1分型與發(fā)病率 從組織器官發(fā)生發(fā)育的角度來看，胎兒唇腭裂（cleftlipand/orpalates，CL/P）分為唇裂伴或不伴腭裂（cleftlipwithorwithoutpalate）和單純性腭裂（cleftpalateonly，CPO），前者約占60%～75%，后者約占25%～40%。單側(cè)唇腭裂約占唇腭裂的80%，其中左側(cè)唇腭裂較右側(cè)更為多見。單純腭裂較為少見。根據(jù)遺傳學(xué)原因來區(qū)分，唇腭裂（CL/P）可分為綜合征性唇腭裂（syndromiccleftlipand/orcleftlip，SCL/P）和非綜合征性唇腭裂（nonsyndromiccleftLipand/orpalates，NSCL/P）。唇腭裂的發(fā)生具有明顯的種族差異，美洲印第安人的發(fā)病率最高，約為0.36%，黃種人次之，黑種人最低，約為0.03%。1.2影像學(xué)診斷 胎兒唇腭裂主要依靠超聲檢查發(fā)現(xiàn)。妊娠早期，胎兒面部結(jié)構(gòu)顯示欠清，可疑診部分嚴(yán)重的唇腭裂。唇腭裂最佳診斷時(shí)間為妊18～24周［4］，此時(shí)羊水量適中，易獲得標(biāo)準(zhǔn)切面。妊娠20周后的胎兒磁共振檢查，可對胎兒唇腭裂的診斷起輔助作用。1.3臨床咨詢1.3.1病因唇腭裂的發(fā)生是環(huán)境與遺傳因素共同作用的結(jié)果。環(huán)境因素包括環(huán)境污染、孕期吸煙、藥物暴露等，可的松、地塞米松、鏈霉素、利沙度胺、苯妥英鈉等均可能引起胎兒唇腭裂。遺傳學(xué)因素中13、18、21-三體綜合征胎兒都可出現(xiàn)唇腭裂，其中13-三體綜合征胎兒多數(shù)發(fā)生正中唇腭裂（75%）。唇腭裂也與染色體微重復(fù)、微缺失綜合征密切相關(guān)，包括DiGeorge、Shprintzen、VanderWoude、EEC與Optiz綜合征等。此外染色體2p13.2、4p16.2、4q31、6p23和16q22-24片段異?？赡芘c唇腭裂有關(guān)［5］。唇腭裂也與許多基因突變有關(guān)，并且其具有家族聚集傾向，遺傳方式為多基因遺傳，尤其是非綜合征性唇腭裂可能是多個(gè)相互作用的基因位點(diǎn)共同作用的結(jié)果［3］，如MSX1、TGFα、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、RARA、MTHFR等基因。1.3.2臨床處理唇腭裂胎兒應(yīng)轉(zhuǎn)診至三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行詳細(xì)的產(chǎn)前咨詢。了解詳細(xì)的孕期煙、酒精暴露，孕期藥物服用史，環(huán)境放射線接觸史等；進(jìn)行針對性超聲掃查，明確除唇腭裂外是否合并其他異常，必要時(shí)完善胎兒MRI檢查。胎兒唇腭裂需要進(jìn)行產(chǎn)前遺傳學(xué)檢查包括染色體核型分析、染色體微陣列分析，必要時(shí)建議完善外顯子（家系外顯子）測序。不伴有其他結(jié)構(gòu)畸形的單純唇腭裂預(yù)后較好，可通過手術(shù)修補(bǔ)治愈，但唇正中裂以及不規(guī)則裂預(yù)后欠佳；唇腭裂合并其他畸形或產(chǎn)前遺傳學(xué)異常患兒的預(yù)后取決于伴發(fā)畸形的嚴(yán)重程度以及遺傳學(xué)診斷結(jié)果。對未發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)異常的唇腭裂胎兒，多數(shù)可行外科手術(shù)治療。時(shí)機(jī)取決于患兒唇腭裂類型。單側(cè)完全性唇腭裂胎兒，出生1個(gè)月內(nèi)即進(jìn)行初次唇鼻修補(bǔ)術(shù)；雙側(cè)完全性唇腭裂患兒需先行上頜矯正；單側(cè)或雙側(cè)不完全唇腭裂患兒，可在出生后2周先行口腔正畸治療，根據(jù)修復(fù)情況決定是否再次手術(shù)。通常選擇在1歲前手術(shù)修復(fù)軟腭和硬腭，75%～85%患兒的語言能力在術(shù)后可恢復(fù)正常，小部分腭咽閉合不良患兒需在3～7歲時(shí)再次手術(shù)，術(shù)后90%～95%患兒語言功能正常。02、小頜畸形2.1定義與發(fā)病率小頜畸形（micrognathia）是由于下頜骨發(fā)育異常導(dǎo)致的下頜后縮、舌后墜、下頜骨以及升支短小，其下唇較上唇位置更后，口咽腔體積異?？s小，發(fā)病率約為0.06%［6］。2.2影像學(xué)診斷 胎兒小頜畸形的診斷主要根據(jù)產(chǎn)前超聲對下頜骨生長發(fā)育參數(shù)來判斷。下頜指數(shù)（下頜前后徑/雙頂徑比值）正常參考值約為50%，下頜指數(shù)低于21%擬診輕度小頜畸形；中、重度小頜畸形的診斷需在胎兒面部正中矢狀切面、冠狀切面以及三維成像上均顯示下頜短小后縮、下頜消失、上下唇不能合攏，下頜骨長度小于雙頂徑的1/2［7］。也有研究發(fā)現(xiàn)，顏面部角度（三維超聲三平面同時(shí)定位，放大正中矢狀切面，于鼻根處垂直前額繪制直線為參考線1。在下頜最突點(diǎn)與最突出的上或下唇之間連一條線，為參考線2。兩條線間夾角即為顏面部角度）＜49.90°時(shí)即可診斷為頦后縮［8］。2.3臨床咨詢2.3.1病因小頜畸形的病因可分為非遺傳性和遺傳性因素。非遺傳性因素包括機(jī)械壓迫如羊水過少、子宮肌瘤等可能引起下頜骨生長異常；宮內(nèi)感染如巨細(xì)胞病毒感染也可能是小頜畸形的因素。遺傳學(xué)異常是小頜畸形的重要病因，大約60%～70%的小頜畸形胎兒存在染色體異常［9］，18、21-三體綜合征、Turner綜合征等。染色體5p32-q33缺失導(dǎo)致TreacherCollins綜合征是較為明確與小頜畸形相關(guān)的染色體異常，但外顯率不高；染色體16p3.3微重復(fù)、微缺失也可能與小頜畸形相關(guān)［10］。2.3.2臨床處理 輕、中度的小頜畸形具有家族遺傳性。妊娠期發(fā)現(xiàn)胎兒小頜畸形，需對父母表型特征及遺傳學(xué)因素進(jìn)行分析。確診胎兒小頜畸形后，應(yīng)進(jìn)行全面系統(tǒng)的超聲篩查，特別關(guān)注是否合并心臟、骨骼系統(tǒng)或顏面部其他異常，必要時(shí)行MRI檢查。小頜畸形胎兒除注意宮內(nèi)感染外，還需完善遺傳學(xué)檢查，至少包括染色體核型及染色體微陣列分析。對于嚴(yán)重的小頜畸形或合并其他系統(tǒng)異常，建議行家系全外顯子測序。小頜畸形常導(dǎo)致上呼吸道狹窄、阻塞、呼吸窘迫、新生兒氣管插管可能，應(yīng)在具有較強(qiáng)新生兒搶救能力的三級醫(yī)院分娩；沒有合并其他異常和母體并發(fā)癥時(shí)，可經(jīng)陰道分娩。無遺傳學(xué)病因及其他系統(tǒng)畸形的小頜畸形患兒可于出生后行雙側(cè)下頜骨牽引手術(shù)、上下頜骨前移和舌骨懸吊術(shù)，旨在前移下頜骨、擴(kuò)展骨性口咽腔容積，解除上呼吸道狹窄、阻塞。小頜畸形的預(yù)后取決于畸形的程度，嚴(yán)重的小頜畸形造成的呼吸困難可導(dǎo)致新生兒死亡，伴發(fā)其他嚴(yán)重畸形也是新生兒死亡的原因之一。03、耳郭畸形3.1定義與發(fā)病率耳郭畸形包括無耳畸形、小耳畸形和耳低位3種。其中，無耳畸形為一側(cè)或雙側(cè)耳郭缺如；小耳畸形為耳部發(fā)育不全，形態(tài)明顯異常；耳低位指耳輪與顱的交點(diǎn)低于內(nèi)眼角水平線。耳郭畸形常伴外耳閉鎖及中耳畸形。無耳畸形發(fā)病率約0.014%；小耳畸形的發(fā)病率報(bào)道各不相同，約（0.83～17.4）/10000［11］；均以男性多見。右側(cè)耳畸形居多，雙側(cè)畸形少見。3.2影像學(xué)診斷 胎兒耳郭畸形的主要檢查方法為超聲檢查。正常胎兒可在眼眶最大切面位置掃查到耳道結(jié)構(gòu)，若未觀察到耳郭上緣結(jié)構(gòu)，冠狀面外耳與肩部距離明顯縮短，考慮耳低位可能；無耳畸形表現(xiàn)為外耳及耳道不能顯示；小耳畸形表現(xiàn)為正常的耳形態(tài)消失，代之以團(tuán)狀、點(diǎn)狀或形態(tài)明顯畸形的軟組織回聲，常伴外耳道缺如［12］。3.3臨床咨詢3.3.1病因耳郭畸形病因亦分為非遺傳因素與遺傳因素兩類。非遺傳因素包括母親妊娠期間梅毒或風(fēng)疹感染、孕婦患有代謝性或內(nèi)分泌疾病、孕期致畸量放射線或化學(xué)物質(zhì)接觸史等。遺傳學(xué)病因主要包括染色體異常及基因突變，染色體異常以18、21-三體檢出率為高；若將小耳畸形作為篩查指征，可以篩出1/3以上的非整倍體胎兒［13］；有研究發(fā)現(xiàn)，Hoxa2、HoxB6、PMX1、Sall1、Tbx1、Tcof1等基因突變與小耳畸形相關(guān)［14］。3.3.2臨床處理產(chǎn)前超聲提示耳郭畸形應(yīng)進(jìn)行細(xì)致、系統(tǒng)的超聲結(jié)構(gòu)篩查明確是否存在其他畸形。建議行介入性產(chǎn)前診斷，至少進(jìn)行染色體層面檢查。耳郭畸形胎兒如無合并其他異常、母體無并發(fā)癥，可選擇經(jīng)陰道分娩。耳郭畸形的預(yù)后取決于是否合并其他畸形及畸形嚴(yán)重程度，以及是否存在遺傳學(xué)病因。輕微耳郭畸形可采取手術(shù)矯正（耳郭矯正、耳郭復(fù)合組織片游離移植、耳郭再造術(shù)），恢復(fù)正常解剖學(xué)結(jié)構(gòu)與外觀，預(yù)后良好；嚴(yán)重的畸形、合并染色體或（和）其他結(jié)構(gòu)畸形，預(yù)后較差。04、巨舌癥4.1定義與發(fā)病率 巨舌癥（macroglossia）是指胎兒在靜止?fàn)顟B(tài)下，舌頭突出于牙齒或牙槽骨之外。根據(jù)是否有舌組織學(xué)改變分為真性和假性巨舌癥。巨舌癥較為少見，目前尚無確切的發(fā)病率，但巨舌癥在有舌部疾病的兒童中約占24%［15］。4.2影像學(xué)診斷超聲下一般通過顏面部冠狀面診斷，胎兒舌頭巨大、突出于口腔之外，通過矢狀面也能診斷。由于胎兒吞咽功能障礙，常出現(xiàn)羊水過多表現(xiàn)。4.3臨床咨詢4.3.1病因巨舌癥多為先天性遺傳疾病。孤立性巨舌癥呈常染色體顯性遺傳，與多種遺傳綜合征相關(guān)，如Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）。4.3.2臨床處理產(chǎn)前超聲診斷胎兒巨舌癥，應(yīng)詳細(xì)篩查是否合并其他畸形。建議對巨舌癥胎兒行介入性產(chǎn)前診斷，包括染色體核型、染色體微陣列分析等。若合并羊水過多，可能需要預(yù)防性抑制宮縮，避免早產(chǎn)。巨舌癥胎兒未合并其他結(jié)構(gòu)異常、母體無并發(fā)癥可考慮經(jīng)陰道分娩。因巨舌癥新生兒可能需要即時(shí)的呼吸道管理，建議在三級醫(yī)院分娩。巨舌癥患兒一般在6個(gè)月行舌部分切除術(shù)，包括“V”形楔形切除術(shù)、“U”形切除、兩邊邊緣切除等。巨舌癥患兒出生后約有34.5%的概率出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，21%出現(xiàn)呼吸困難，另外還可能存在發(fā)音障礙［16］。05、眼畸形5.1定義與發(fā)病率 眼畸形是指由于眼的生長發(fā)育異?；蛲霈F(xiàn)的眼外觀畸形或功能障礙，包括小眼畸形（microphthalmia）、無眼畸形（anophthalmia）、獨(dú)眼畸形（synophthalmia）、原始玻璃體殘留組織增生癥（persistenthyperplasticprimaryvitreous，PHPV）以及白內(nèi)障（cataract）。無眼畸形的發(fā)病率約為1/20000活產(chǎn)兒；小眼畸形約為1/5000活產(chǎn)兒［2］；原始玻璃體殘留組織增生癥是原始玻璃體未退化并在晶狀體后方增殖的結(jié)果，十分罕見；先天性白內(nèi)障則是胚胎發(fā)育過程中由于局部或全身障礙引起的晶狀體混濁，相對罕見，胎兒發(fā)病率不詳，新生兒發(fā)病率為1/10000。5.2影像學(xué)診斷無眼畸形的診斷主要是超聲聲像圖眼區(qū)僅探及骨性組織，眼球缺如；小眼畸形眼軸長度小于同孕周平均眼軸長度2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上或病變側(cè)眼眶及眼球明顯小于健側(cè)，雙眼大小在橫切面上明顯不對稱；獨(dú)眼畸形常是全前腦的表現(xiàn)之一，單眼常位于中央，并常合并面部其他異常，如喙鼻、唇腭裂等；原始玻璃體殘留組織增生癥表現(xiàn)為晶狀體后囊見條索狀高回聲帶（漏斗狀）連于視乳頭。MRI對胎兒眼部結(jié)構(gòu)的顯示可能有幫助。5.3臨床咨詢5.3.1病因 眼畸形的非遺傳性病因包括妊娠早期接受致畸劑量的電離輻射、母體病毒感染（如TORCH等）、維生素A缺乏、糖尿病、過量酒精攝入；遺傳因素包括染色體異常如9、13、18-三體，均可出現(xiàn)眼畸形；基因突變也是其重要原因，目前已知小眼畸形相關(guān)的基因有PAX6、OTX2、CHX10和RAX［17］。SOX2和PAX6基因突變可導(dǎo)致晶狀體發(fā)育誘導(dǎo)失敗致無眼畸形［18］。5.3.2臨床處理小眼畸形、無眼畸形通常是多發(fā)畸形綜合征的一個(gè)表型。超聲發(fā)現(xiàn)胎兒眼部畸形，應(yīng)詳細(xì)篩查是否合并其他畸形，并可采用MRI輔助確診。進(jìn)一步詢問孕婦高危病史和家族史。對眼畸形的胎兒建議行產(chǎn)前診斷，完善染色體及基因檢測。如無合并其他畸形、遺傳學(xué)異常與母體并發(fā)癥，可以陰道分娩。眼畸形患兒無有效干預(yù)方式，其常合并眼眶骨、顏面發(fā)育不良可能。當(dāng)小眼畸形表現(xiàn)為囊泡時(shí)，囊泡可行抽吸術(shù)或者外科切除，然后行眼眶重建術(shù)。原始玻璃體殘留組織增生癥可行晶狀體摘除、晶狀體后纖維膜切除術(shù)、玻璃體切割術(shù)，對并發(fā)閉角型青光眼的患兒宜早期行晶狀體摘除、周邊虹膜切除術(shù)及玻璃體切割術(shù)。小眼畸形患兒常伴有高度遠(yuǎn)視，需要屈光糾正治療。原始玻璃體殘留組織增生癥以及先天性白內(nèi)障可能需多次手術(shù)治療。無眼畸形通過假體移植手術(shù)可達(dá)到較好的整形效果，但無法恢復(fù)視力。06、頸項(xiàng)透明層增厚、頸部淋巴水囊瘤6.1定義與發(fā)病率 胎兒頸項(xiàng)透明層（nuchaltranslucency，NT）厚度是指妊娠早期（11～13+6孕周）胎兒頸后皮下液性暗區(qū)的厚度。NT超過同孕周胎兒第95百分位數(shù)稱為NT增厚。頸部淋巴水囊瘤（nuchalcystichygromas）是指胎兒頸部軟組織由于淋巴系統(tǒng)發(fā)育障礙導(dǎo)致的單個(gè)或多個(gè)先天性淋巴囊腫。妊娠早期胎兒頸部淋巴水囊瘤發(fā)病率約為1/285，妊娠中、晚期水囊狀淋巴管瘤發(fā)病率約為1/1000［19］。6.2影像學(xué)診斷NT測量常在妊娠11～13+6周進(jìn)行，遵循英國胎兒醫(yī)學(xué)基金會建立的測量方法：經(jīng)超聲測量胎兒頸項(xiàng)部皮下無回聲透明層最厚的部位，即從皮膚層的內(nèi)緣至筋膜層的外緣。頸部淋巴水囊瘤指胎兒頸項(xiàng)部較大的水囊狀包塊，超聲下呈液性暗區(qū)，通常在胎兒頸部橫斷面上可見1個(gè)至數(shù)個(gè)分隔，嚴(yán)重者可遍布全身，繼而表現(xiàn)為胎兒水腫。6.3臨床咨詢6.3.1病因 NT增厚、頸部淋巴水囊瘤的非遺傳學(xué)病因包括宮內(nèi)TORCH感染、淋巴管發(fā)育異常、免疫或部分非免疫性水腫、胎兒結(jié)構(gòu)畸形（尤其是心血管系統(tǒng)畸形、嚴(yán)重的骨骼系統(tǒng)畸形）。遺傳學(xué)病因常包括染色體非整倍體、微缺失和微重復(fù)綜合征以及基因突變。其中，染色體非整倍體的發(fā)生率約50%。NT增