免疫抑制劑在器官移植中的應(yīng)用南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院賈瑞鵬免疫抑制劑在器官移植中的應(yīng)用南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院1移植目前存在的問題移植免疫耐受機制不清楚；器官克隆技術(shù)在實驗階段；干細胞移植在實驗階段。移植目前存在的問題移植免疫耐受機制不清楚；2藥物應(yīng)用存在的問題移植物的長期存活：不樂觀；感染、心血管疾病的發(fā)生；肝、腎毒性，血液系統(tǒng)毒性。藥物應(yīng)用存在的問題移植物的長期存活：不樂觀；3免疫抑制藥物研究的時間表免疫抑制藥物研究的時間表4

195019601970198019902000

XRT

ANTI-TCELLAbsOKT3&OTHERMAbsCyclophosphamideAZATHIOPRINESTEROIDS-MIZORIBINE-DEOXYSPERGUALIN-FK506-MYCOPHENOLICACID-RAPAMYCIN-BREQUINAR-LEFLUNOMIDE-ANTI-IL2R-CTLA4lg-ANTI-IFACYCLOSPORINE195019601975免疫抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀免疫抑制劑的應(yīng)用十分廣泛。在器官移植中的應(yīng)用開展迅速。免疫性疾病中的開展相對滯后，系統(tǒng)掌握免疫抑制劑的根底知識，合理地應(yīng)用于免疫性疾病的臨床，十分迫切。免疫抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀免疫抑制劑的應(yīng)用十分廣泛。6內(nèi)容提綱

免疫抑制劑的種類及作用機理不同免疫抑制劑作用特點應(yīng)用免疫抑制劑的策略、原那么、開展內(nèi)容提綱免疫抑制劑的種類及作用機理7ModesofActionofCurrentlyAvailableImmunosuppressantsCalcineurininhibitorsCyclosporineTacrolimusPurinesynthesisinhibitorsAzathioprineMycophenolatemofetilNonspecificprednisoneTargetofRapamycininhibitorSirolimusPolyclonalantibodies(bindseveralCD’s)ThymoglobulinAtgamMonoclonalAntibodiesBlocksIl-2receptorDaclizumabBasilixmabOKT3(anti-CD3)ModesofActionofCurrentlyA8免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑---非生物性1.抑制細胞分裂/核酸代謝

a)

非選擇細胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide2.Immunophilin結(jié)合類

a)

Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物3.NaturalSubstancea)皮質(zhì)激素類b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑---非生物性9藥理學(xué)制劑--生物性制劑1.抗體類a)多克隆抗淋巴細胞〔ALG〕,抗胸腺球蛋白〔ATG〕b)鼠單抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人體化單抗Anti-IL2Rchain2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)球蛋白類:CTLA4lg;毒素類:IL2toxin3.細胞因子及其受體IL10,IL4,TGF,IFN-,IFN-受體。藥理學(xué)制劑--生物性制劑1.抗體類10環(huán)孢霉素〔CsA〕及普樂可復(fù)〔FK506〕二者均有抑制T淋巴細胞特別是CD4的活化及增殖；CsA通過與胞漿內(nèi)的受體蛋白Cyclophilin(環(huán)孢親和素〕的結(jié)合形成復(fù)合物，后者與Calcineurin相結(jié)合并抑制其磷酸酶活性，從而阻斷一系列轉(zhuǎn)錄因子的活化，包括NFAT，抑制了IL2的基因轉(zhuǎn)錄。FK506與胞漿內(nèi)FKBP12相結(jié)合,從而與Calcineurin發(fā)生反響，抑制IL2基因的表達。環(huán)孢霉素〔CsA〕及普樂可復(fù)〔FK506〕二者均有抑制T11MHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPHATASENFAT*NFAT*NFATIL-2ENHANCERBLOCKCsAFKBP12FK506CYCLOPHILINActivationMHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPH12CsA與FK506比較

CsAFK506IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋防止器官移植急排＋＋＋＋＋＋對CD4的作用＋＋＋＋＋＋對CD8的作用＋〔naive〕＋＋＋(primed)對IL10的作用-＋＋副作用:多毛、齒齦增生＋＋＋-高血壓、高脂血癥＋＋-腎毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神經(jīng)系統(tǒng)-＋＋對TGF的作用提高TGF＋-抑制TGF受體-＋CsA與FK506比較13免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕1.Immunophilin結(jié)合類a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細胞分裂/核酸代謝a)非選擇細胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮質(zhì)激素類4.雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)5.FTY720(蟲草提取物)免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕14雷帕霉素(Rapamycin)

雖與FKBP結(jié)合,但并不抑制Calcineurin。Rapa與FKBP12相結(jié)合的復(fù)合物作用于TOR(targetofRapamycin),后者是一種激酶,在細胞分裂中起重要的信息傳遞作用.復(fù)合物阻礙了細胞從G1期至S期DNA的合成,同樣抑制了T細胞的增殖.雷帕霉素(Rapamycin)雖與FKBP結(jié)15ActionofRapamycinNoRapamycin

RapamycinReceptorligationPSSTORTORRapamycin:FKBPcomplexFK-bindingprotein(FKBP)ActivesiteTORautophosporylationactivatesdownstreamevents,e.g.P70S6kinaseactivatestranslationSterichindranceoffunction(autophosporylation?)preventsactivationoftranslationSerineActionofRapamycinNoRapam16免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕1.Immunophilin結(jié)合類a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細胞分裂/核酸代謝a)非選擇細胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮質(zhì)激素類4.雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)5.FTY720(蟲草提取物)免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕17MYCOPHENOLATEMOFETIL(MMF)

霉酚酸酯CellCept驍悉MYCOPHENOLATEMOFETIL(MMF)

霉酚18MPA是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性的IMPDH抑制劑。在經(jīng)典合成途徑中起重要作 用，可導(dǎo)致細胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，抑制DNA合成，阻斷T、B淋巴細胞的增殖。淋巴細胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典合成途徑，非淋巴細胞的嘌呤代謝可通過補救途徑進展，因此驍悉不會引起骨髓抑制，肝、腎毒性。驍悉作為抗代謝藥的特點MPA是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性的IMPDH抑制劑19ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovoIMPDHGMPDNARNAMPA淋巴細胞ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovoIMPDHGMPDNARNAMPA體細胞GuanineHGPRTaseSalvage驍悉作用機理ribose-5P+ATPPRPPPRPPIMPdeno20MMF與Aza的異同

AzaMMF抑制嘌呤代謝及DNA的合成++++++淋巴細胞核酸代謝的抑制非選擇性選擇性骨髓造血功能的抑制++肝功能損害++-感染副作用+++對Angiogenesis的影響-++對VCAM,ICAM的影響-++對血管炎的抑制作用-++

MMF與Aza的異同21免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕1.Immunophilin結(jié)合類a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細胞分裂/核酸代謝a)非選擇細胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮質(zhì)激素類4.雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)5.FTY720(蟲草提取物)免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕22糖皮質(zhì)激素包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素，有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用主要用于治療免疫性疾病、嚴重毒血癥、炎癥后遺癥、過敏性疾病等除替代療法外，糖皮質(zhì)激素不是病因性治療，對許多疾病僅能緩解病癥，不能根治，且易復(fù)發(fā)糖皮質(zhì)激素包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素，有強大的抗炎作用和一定23〔一〕藥理作用1.抗炎作用是非特異性的、短暫的、抑制性的2.免疫抑制作用一般僅能抑制細胞免疫，大劑量才能抑制體液免疫3.

抗毒、抗休克作用〔一〕藥理作用1.抗炎作用24《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件25《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件26《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件27〔二〕臨床藥理口服或靜注均可吸收可的松和潑尼松須在體內(nèi)分別轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍方能生效，故嚴重肝功能不全者只宜應(yīng)用氫化可的松和潑尼松龍?！捕撑R床藥理口服或靜注均可吸收28迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特異性受體到達飽和急性排斥、重癥狼瘡、新月體形成、血管纖維素壞死〔非SBE、非惡性高血壓所致〕、ANCA相關(guān)性血管炎、急性腎間質(zhì)炎癥等大劑量甲強龍沖擊治療：迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特異性受體到達飽29《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件30《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件31激素治療禁忌證嚴重精神病和癲癇患者活動性潰瘍病，新近胃腸手術(shù)骨質(zhì)疏松或骨折抗菌藥物不能控制的感染性疾病嚴重高血壓青光眼中等程度以上的糖尿病孕婦水痘患者激素治療禁忌證嚴重精神病和癲癇患者32《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件33雷公藤二萜的免疫調(diào)節(jié)作用*誘導(dǎo)T淋巴細胞的凋亡*抑制淋巴細胞白介素2的產(chǎn)生及效應(yīng)*抑制淋巴細胞的增殖*抑制核細胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制細胞粘附因子等雷公藤二萜的免疫調(diào)節(jié)作用*誘導(dǎo)T淋巴細胞的凋亡34Jurkat細胞凋亡的電鏡照片(×5000)A:對照 B:經(jīng)雷公藤內(nèi)酯醇處理后ABJurkat細胞凋亡的電鏡照片(×5000)AB35雷公藤內(nèi)酯醇導(dǎo)致小鼠脾細胞凋亡的DNA電泳照片1Marker2正常對照3雷公藤內(nèi)酯醇50ug/ml4雷公藤內(nèi)酯醇100ug/ml5雷公藤內(nèi)酯醇200ug/ml

12345雷公藤內(nèi)酯醇導(dǎo)致小鼠脾細胞凋亡的DNA電泳照片1Mar36Balb/c小鼠脾臟的凋亡細胞A:正常對照組 B:雷公藤內(nèi)酯醇治療組(200ug/kg)ABBalb/c小鼠脾臟的凋亡細胞AB37雷公藤內(nèi)酯醇與激素誘導(dǎo)

T淋巴細胞凋亡作用的比較

T淋巴細胞凋亡 淋巴結(jié)細胞 胸腺細胞雷公藤內(nèi)酯醇 ＋ －激素 ＋ ＋雷公藤內(nèi)酯醇與激素誘導(dǎo)

T淋巴細胞凋亡作用的比較 38抑制淋巴細胞IL-２的

產(chǎn)生及效應(yīng)抑制淋巴細胞IL-２的

產(chǎn)生及效應(yīng)3908162432404800.40.81.21.62Culturetime(hours)雷公藤抑制IL2mRNA的表達(1ug/ml)

Relativeopticaldensity(IL-2/actin)PHAPHA+TW08162432404800.40.81.21.62C40Triptolide(ng/ml)雷公藤內(nèi)酯醇抑制Ｔ細胞雜交瘤IL2IL-2unitsTriptolide(ng/ml)雷公藤內(nèi)酯醇抑制Ｔ細胞雜交41抑制核細胞因子kappaB活力抑制核細胞因子kappaB活力42

123泳道1常規(guī)培養(yǎng)狀態(tài)泳道22ug雷公藤內(nèi)酯醇處理12小時泳道310ug雷公藤內(nèi)酯醇處理12小時雷公藤內(nèi)酯醇抑制常規(guī)培養(yǎng)狀態(tài)Jurkat細胞NF-kappaB活力123泳道143

誘導(dǎo) 抑制 抑制 抑制 凋亡NFκB 白介素2增殖皮質(zhì)激素 +++++＋±環(huán)孢霉素 +++細胞毒藥物 +++雷公藤 ++ ++++++ 誘導(dǎo) 抑制 抑制 44生物性制劑1.抗體類a)多克隆抗淋巴細胞ALG,抗胸腺球蛋白b)鼠單抗Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人體化單抗Anti-IL2Rchain2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA4lg;毒素類:

IL2toxin

3.細胞因子及其受體IL10,

IL4,TGF,IFN-,IFN-受體。生物性制劑1.抗體類45MurineIgGHumanIgGChimericIgGHumanizedIgGImmunoligandMurineIgGHumanIgGChimericIg46白介素2受體單抗

〔Zenapax羅氏Simulect諾華〕anti-IL-2R的單抗與IL-2R的鏈〔CD25〕相結(jié)合后形成的多肽失去了激活細胞的功能，中斷了T淋巴細胞的增殖，其作用顯然較ALG或CD3更具特異性〔選擇性〕，CD3對活化的或靜止的T細胞外表標記物均具結(jié)合能力，使正常免疫功能受較大的影響。白介素2受體單抗

〔Zenapax羅氏Simulect諾47作用于不同細胞周期的

免疫抑制劑作用于不同細胞周期的

免疫抑制劑48IL-2RG0G0G1SG2/MG1/0T-cellSTEROIDCTLA-4-FcγFUSIONPROTEINU.V.CYCLOSPORINFK506STEROIDRAPAMYCINAZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLICBREQUINARCYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYSActivationbyantigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisANTI:TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2R±TOXINSIL-2RCytokinesynthesisTherapeuticmonoclonalsDrugsandothertreatmentsIL-2RG0G0G1SG2/MG1/0T-cellSTER49臨床應(yīng)用免疫抑制劑的

原那么與策略臨床應(yīng)用免疫抑制劑的

原那么與策略50根本原那么嚴格掌握適應(yīng)癥，合理用藥從整體情況出發(fā)，力求防止副作用強調(diào)個體化治療聯(lián)合用藥，綜合治療根本原那么嚴格掌握適應(yīng)癥，合理用藥51治療策略根據(jù)病期用藥〔誘導(dǎo)與維持〕依照對疾病認識的深度用藥序貫性用藥〔Sequentialtherapy〕與多點用藥〔MultipleHit〕治療策略根據(jù)病期用藥〔誘導(dǎo)與維持〕52TrendsinImmunosuppressionSteroidsparingregimens,andsteroidavoidanceReducingcalcineurininhibitordoseaftercriticalposttransplantperiodCalcineurininhibitoravoidanceSingledrugregimensTrendsinImmunosuppressionSte53免疫抑制劑應(yīng)用方案方案〔Regimen〕具體應(yīng)用誘導(dǎo)(Induction)在移植前或移植時給藥維持(Maintenance)在誘導(dǎo)治療之后維持給藥救急(Rescue)治療急性排斥反響二聯(lián)療法(Dual)誘導(dǎo)／維持中用二種藥物〔CsA或FK＋激素〕三聯(lián)療法(Triple)用三種藥物〔激素＋CsA/FK+Aza/MMF〕四聯(lián)療法抗淋巴細胞抗體＋激素(SequentialOverlap〕+Aza/MMF＋CsA/FK免疫抑制劑應(yīng)用方案方案〔Regimen〕54原那么和開展〔一〕免疫抑制需建立在對免疫應(yīng)答的理解和不斷深化根底上；最終目的是誘導(dǎo)產(chǎn)生和建立供者特異性免疫耐受狀態(tài)；新藥的開發(fā)，在防治AR/CR的同時，應(yīng)保存宿主對病毒、真菌、腫瘤等抗原的免疫反響功能原那么和開展〔一〕免疫抑制需建立在對免疫應(yīng)答的理解和不斷深化55原那么和開展〔二〕皮質(zhì)類固醇激素的撤除、CNI的撤減為新的趨勢；未來的免疫抑制劑尚能抑制缺血再灌注損傷導(dǎo)致的炎癥反響。誘導(dǎo)移植物保護性基因的產(chǎn)生，減輕移植物的損傷。原那么和開展〔二〕皮質(zhì)類固醇激素的撤除、CNI的撤減為新的趨56展望通過合理搭配擴大現(xiàn)有免疫抑制劑的應(yīng)用范圍研發(fā)高效低毒的新型免疫抑制劑。提高移植物的長期存活率，諸如尸腎的保存、缺血再灌注損傷的預(yù)防等；移植后高血壓、高血脂和高血糖等非免疫因素應(yīng)得到足夠的關(guān)注。展望通過合理搭配擴大現(xiàn)有免疫抑制劑的應(yīng)用范圍57謝謝！謝謝！58免疫抑制劑在器官移植中的應(yīng)用南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院賈瑞鵬免疫抑制劑在器官移植中的應(yīng)用南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院59移植目前存在的問題移植免疫耐受機制不清楚；器官克隆技術(shù)在實驗階段；干細胞移植在實驗階段。移植目前存在的問題移植免疫耐受機制不清楚；60藥物應(yīng)用存在的問題移植物的長期存活：不樂觀；感染、心血管疾病的發(fā)生；肝、腎毒性，血液系統(tǒng)毒性。藥物應(yīng)用存在的問題移植物的長期存活：不樂觀；61免疫抑制藥物研究的時間表免疫抑制藥物研究的時間表62

195019601970198019902000

XRT

ANTI-TCELLAbsOKT3&OTHERMAbsCyclophosphamideAZATHIOPRINESTEROIDS-MIZORIBINE-DEOXYSPERGUALIN-FK506-MYCOPHENOLICACID-RAPAMYCIN-BREQUINAR-LEFLUNOMIDE-ANTI-IL2R-CTLA4lg-ANTI-IFACYCLOSPORINE1950196019763免疫抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀免疫抑制劑的應(yīng)用十分廣泛。在器官移植中的應(yīng)用開展迅速。免疫性疾病中的開展相對滯后，系統(tǒng)掌握免疫抑制劑的根底知識，合理地應(yīng)用于免疫性疾病的臨床，十分迫切。免疫抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀免疫抑制劑的應(yīng)用十分廣泛。64內(nèi)容提綱

免疫抑制劑的種類及作用機理不同免疫抑制劑作用特點應(yīng)用免疫抑制劑的策略、原那么、開展內(nèi)容提綱免疫抑制劑的種類及作用機理65ModesofActionofCurrentlyAvailableImmunosuppressantsCalcineurininhibitorsCyclosporineTacrolimusPurinesynthesisinhibitorsAzathioprineMycophenolatemofetilNonspecificprednisoneTargetofRapamycininhibitorSirolimusPolyclonalantibodies(bindseveralCD’s)ThymoglobulinAtgamMonoclonalAntibodiesBlocksIl-2receptorDaclizumabBasilixmabOKT3(anti-CD3)ModesofActionofCurrentlyA66免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑---非生物性1.抑制細胞分裂/核酸代謝

a)

非選擇細胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide2.Immunophilin結(jié)合類

a)

Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物3.NaturalSubstancea)皮質(zhì)激素類b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑---非生物性67藥理學(xué)制劑--生物性制劑1.抗體類a)多克隆抗淋巴細胞〔ALG〕,抗胸腺球蛋白〔ATG〕b)鼠單抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人體化單抗Anti-IL2Rchain2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)球蛋白類:CTLA4lg;毒素類:IL2toxin3.細胞因子及其受體IL10,IL4,TGF,IFN-,IFN-受體。藥理學(xué)制劑--生物性制劑1.抗體類68環(huán)孢霉素〔CsA〕及普樂可復(fù)〔FK506〕二者均有抑制T淋巴細胞特別是CD4的活化及增殖；CsA通過與胞漿內(nèi)的受體蛋白Cyclophilin(環(huán)孢親和素〕的結(jié)合形成復(fù)合物，后者與Calcineurin相結(jié)合并抑制其磷酸酶活性，從而阻斷一系列轉(zhuǎn)錄因子的活化，包括NFAT，抑制了IL2的基因轉(zhuǎn)錄。FK506與胞漿內(nèi)FKBP12相結(jié)合,從而與Calcineurin發(fā)生反響，抑制IL2基因的表達。環(huán)孢霉素〔CsA〕及普樂可復(fù)〔FK506〕二者均有抑制T69MHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPHATASENFAT*NFAT*NFATIL-2ENHANCERBLOCKCsAFKBP12FK506CYCLOPHILINActivationMHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPH70CsA與FK506比較

CsAFK506IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋防止器官移植急排＋＋＋＋＋＋對CD4的作用＋＋＋＋＋＋對CD8的作用＋〔naive〕＋＋＋(primed)對IL10的作用-＋＋副作用:多毛、齒齦增生＋＋＋-高血壓、高脂血癥＋＋-腎毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神經(jīng)系統(tǒng)-＋＋對TGF的作用提高TGF＋-抑制TGF受體-＋CsA與FK506比較71免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕1.Immunophilin結(jié)合類a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細胞分裂/核酸代謝a)非選擇細胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮質(zhì)激素類4.雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)5.FTY720(蟲草提取物)免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕72雷帕霉素(Rapamycin)

雖與FKBP結(jié)合,但并不抑制Calcineurin。Rapa與FKBP12相結(jié)合的復(fù)合物作用于TOR(targetofRapamycin),后者是一種激酶,在細胞分裂中起重要的信息傳遞作用.復(fù)合物阻礙了細胞從G1期至S期DNA的合成,同樣抑制了T細胞的增殖.雷帕霉素(Rapamycin)雖與FKBP結(jié)73ActionofRapamycinNoRapamycin

RapamycinReceptorligationPSSTORTORRapamycin:FKBPcomplexFK-bindingprotein(FKBP)ActivesiteTORautophosporylationactivatesdownstreamevents,e.g.P70S6kinaseactivatestranslationSterichindranceoffunction(autophosporylation?)preventsactivationoftranslationSerineActionofRapamycinNoRapam74免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕1.Immunophilin結(jié)合類a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細胞分裂/核酸代謝a)非選擇細胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮質(zhì)激素類4.雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)5.FTY720(蟲草提取物)免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕75MYCOPHENOLATEMOFETIL(MMF)

霉酚酸酯CellCept驍悉MYCOPHENOLATEMOFETIL(MMF)

霉酚76MPA是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性的IMPDH抑制劑。在經(jīng)典合成途徑中起重要作 用，可導(dǎo)致細胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，抑制DNA合成，阻斷T、B淋巴細胞的增殖。淋巴細胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典合成途徑，非淋巴細胞的嘌呤代謝可通過補救途徑進展，因此驍悉不會引起骨髓抑制，肝、腎毒性。驍悉作為抗代謝藥的特點MPA是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性的IMPDH抑制劑77ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovoIMPDHGMPDNARNAMPA淋巴細胞ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovoIMPDHGMPDNARNAMPA體細胞GuanineHGPRTaseSalvage驍悉作用機理ribose-5P+ATPPRPPPRPPIMPdeno78MMF與Aza的異同

AzaMMF抑制嘌呤代謝及DNA的合成++++++淋巴細胞核酸代謝的抑制非選擇性選擇性骨髓造血功能的抑制++肝功能損害++-感染副作用+++對Angiogenesis的影響-++對VCAM,ICAM的影響-++對血管炎的抑制作用-++

MMF與Aza的異同79免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕1.Immunophilin結(jié)合類a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細胞分裂/核酸代謝a)非選擇細胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮質(zhì)激素類4.雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)5.FTY720(蟲草提取物)免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑〔非生物性〕80糖皮質(zhì)激素包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素，有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用主要用于治療免疫性疾病、嚴重毒血癥、炎癥后遺癥、過敏性疾病等除替代療法外，糖皮質(zhì)激素不是病因性治療，對許多疾病僅能緩解病癥，不能根治，且易復(fù)發(fā)糖皮質(zhì)激素包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素，有強大的抗炎作用和一定81〔一〕藥理作用1.抗炎作用是非特異性的、短暫的、抑制性的2.免疫抑制作用一般僅能抑制細胞免疫，大劑量才能抑制體液免疫3.

抗毒、抗休克作用〔一〕藥理作用1.抗炎作用82《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件83《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件84《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件85〔二〕臨床藥理口服或靜注均可吸收可的松和潑尼松須在體內(nèi)分別轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍方能生效，故嚴重肝功能不全者只宜應(yīng)用氫化可的松和潑尼松龍?！捕撑R床藥理口服或靜注均可吸收86迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特異性受體到達飽和急性排斥、重癥狼瘡、新月體形成、血管纖維素壞死〔非SBE、非惡性高血壓所致〕、ANCA相關(guān)性血管炎、急性腎間質(zhì)炎癥等大劑量甲強龍沖擊治療：迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特異性受體到達飽87《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件88《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件89激素治療禁忌證嚴重精神病和癲癇患者活動性潰瘍病，新近胃腸手術(shù)骨質(zhì)疏松或骨折抗菌藥物不能控制的感染性疾病嚴重高血壓青光眼中等程度以上的糖尿病孕婦水痘患者激素治療禁忌證嚴重精神病和癲癇患者90《疫抑制劑應(yīng)用》教學(xué)課件91雷公藤二萜的免疫調(diào)節(jié)作用*誘導(dǎo)T淋巴細胞的凋亡*抑制淋巴細胞白介素2的產(chǎn)生及效應(yīng)*抑制淋巴細胞的增殖*抑制核細胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制細胞粘附因子等雷公藤二萜的免疫調(diào)節(jié)作用*誘導(dǎo)T淋巴細胞的凋亡92Jurkat細胞凋亡的電鏡照片(×5000)A:對照 B:經(jīng)雷公藤內(nèi)酯醇處理后ABJurkat細胞凋亡的電鏡照片(×5000)AB93雷公藤內(nèi)酯醇導(dǎo)致小鼠脾細胞凋亡的DNA電泳照片1Marker2正常對照3雷公藤內(nèi)酯醇50ug/ml4雷公藤內(nèi)酯醇100ug/ml5雷公藤內(nèi)酯醇200ug/ml

12345雷公藤內(nèi)酯醇導(dǎo)致小鼠脾細胞凋亡的DNA電泳照片1Mar94Balb/c小鼠脾臟的凋亡細胞A:正常對照組 B:雷公藤內(nèi)酯醇治療組(200ug/kg)ABBalb/c小鼠脾臟的凋亡細胞AB95雷公藤內(nèi)酯醇與激素誘導(dǎo)

T淋巴細胞凋亡作用的比較

T淋巴細胞凋亡 淋巴結(jié)細胞 胸腺細胞雷公藤內(nèi)酯醇 ＋ －激素 ＋ ＋雷公藤內(nèi)酯醇與激素誘導(dǎo)

T淋巴細胞凋亡作用的比較 96抑制淋巴細胞IL-２的

產(chǎn)生及效應(yīng)抑制淋巴細胞IL-２的

產(chǎn)生及效應(yīng)9708162432404800.40.81.21.62Culturetime(hours)雷公藤抑制IL2mRNA的表達(1ug/ml)

Relativeopticaldensity(IL-2/actin)PHAPHA+TW08162432404800.40.81.21.62C98Triptolide(ng/ml)雷公藤內(nèi)酯醇抑制Ｔ細胞雜交瘤IL2IL-2unitsTriptolide(ng/ml)雷公藤內(nèi)酯醇抑制Ｔ細胞雜交99抑制核細胞因子kappaB活力抑制核細胞因子kappaB活力100

123泳道1常規(guī)培養(yǎng)狀態(tài)泳道22ug雷公藤內(nèi)酯醇處理12小時泳道310ug雷公藤內(nèi)酯醇處理12小時雷公藤內(nèi)酯醇抑制常規(guī)培養(yǎng)狀態(tài)Jurkat細胞NF-kappaB活力123泳道1101

誘導(dǎo) 抑制 抑制 抑制 凋亡NFκB 白介素2增殖皮質(zhì)激素 +++++＋±環(huán)孢霉素 +++細胞毒藥物 +++雷公藤 ++ ++++++ 誘導(dǎo) 抑制 抑制 102生物性制劑1.抗體類a)多克隆抗淋巴細胞ALG,抗胸腺球蛋白b)鼠單抗Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人體化單抗Anti-IL2Rchain2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA4lg;毒素類:

IL2toxin

3.細胞因子及其受體IL10,

IL