2021年白血病?淋巴瘤高峰論壇：慢性髓系白血病停藥研究匯總酪氨酸激酶抑制劑（TKI）廣泛應(yīng)用于慢性髓系白血病（CML）的治療，使大多數(shù)CML患者都能獲得長(zhǎng)期生存。但 CML患者長(zhǎng)期TKI治療導(dǎo)致的各種弊端也逐漸突顯出來(lái)，仍有部分患者的治療會(huì)出現(xiàn)早期疾病進(jìn)展或停藥反復(fù)等。停藥并獲得無(wú)治療緩解（ treatment freeremission，TFR）成為不少CML患者的追求目標(biāo)。近年，多項(xiàng)關(guān)于TFR的研究相繼在歐洲國(guó)家、韓國(guó)和日本幵展， TFR已經(jīng)成為CML疾病領(lǐng)域的熱門(mén)話(huà)題。《中國(guó)慢性髓系白血病診斷與治療指南 2020版》明確將TFR作為CML治療的長(zhǎng)期目標(biāo)，提出 TFR臨床操作細(xì)則。近年來(lái)，大型國(guó)際會(huì)議上發(fā)表了多項(xiàng) TKI停藥的長(zhǎng)期研究結(jié)果，涵蓋了一代 TKI、二代TKI的停藥后結(jié)局成人停藥1一代TKI停藥的長(zhǎng)期結(jié)局STIM1研究納入100例微小殘留病陰性（UMRD）>2年患者，51%患者接受過(guò)IFN（干擾素）治療，分子學(xué)復(fù)發(fā)定義為 2次檢測(cè)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄增加1log或丟失MMR，停藥后中位隨訪(fǎng)時(shí)間為 77個(gè)月。最新結(jié)果顯示，58/61例復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥后 7個(gè)月（早期復(fù)發(fā)）， 3例遲發(fā)復(fù)發(fā)，2年后無(wú)1例復(fù)發(fā)，伊馬替尼可以在有持續(xù)深度分子學(xué)反應(yīng)的患者中安全停藥，且沒(méi)有遲發(fā)復(fù)發(fā)。A-STIM研究首次嘗試停藥（TFR1）的患者128例，這些患者停藥前 TKI中位治療7.4年，隨訪(fǎng)中位時(shí)間6.5年，結(jié)果顯示， TFR1率分別為57.6%（1年）、53.8%（3年）、51.6% （5年）和44.5% （7年），TFR1的最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間為14.9年。TFR1與TKI用藥時(shí)間和DMR持續(xù)時(shí)間相關(guān)；TFR1>2年，14%分子學(xué)復(fù)發(fā)的患者屬于晚期復(fù)發(fā)； TFR1維持>2年的患者，長(zhǎng)期維持TFR的成功率是82%。第一次停藥后復(fù)發(fā)的患者中，有32例嘗試了第二次停藥（TFR2），中位隨訪(fǎng)5年TFR2成功率為39.9%o伊馬替尼停藥研究的 Meta分析共納入15項(xiàng)隊(duì)列研究（N=509），CML的總體加權(quán)平均分子學(xué)復(fù)發(fā)率為51%,6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)加權(quán)平均分子學(xué)復(fù)發(fā)率為 41%,80%的分子學(xué)復(fù)發(fā)發(fā)生在前 學(xué)復(fù)發(fā)發(fā)生在前 6個(gè)月，復(fù)發(fā)患者重新幵始 TKI治療有很高的分子學(xué)反應(yīng)率，表明伊馬替尼停藥對(duì)絕大多數(shù) BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平穩(wěn)定的CML患者是可行的。韓國(guó)研究（Abstract#1243,ASH2020 ）探索了伊馬替尼第二次 DMR至少2年的患者第二次停藥的可行性，結(jié)果顯示，15/23例（65%）患者在中位2.9個(gè)月后喪失MMR，與首次伊馬替尼停藥后的 MMR相似（中位3.7個(gè)月），說(shuō)明第二次停藥嘗試可能是可行的。在伊馬替尼恢復(fù)后中位持續(xù)時(shí)間為 5.8個(gè)月重新達(dá)到UMRD。在維持第二次DMR中位數(shù)為26.3個(gè)月后，第二次停止伊馬替尼治療。2二代TKI停藥的長(zhǎng)期結(jié)局真實(shí)世界研究以治療3年持續(xù)MR4.5>1年作為停藥標(biāo)準(zhǔn)，二代 TKI達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)的患者比例明顯高于伊馬替尼。伊馬替尼治療需要更長(zhǎng)的中位時(shí)間才能達(dá)到DMR，而二代TKI在更短的中位時(shí)間內(nèi)增加了可能停藥患者的比例。持和持和TFR成功的預(yù)測(cè)因素均為女性、 ELTS低危ENESTfreedom :尼洛替尼一線(xiàn)停藥研究 5年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)研究重點(diǎn)關(guān)注TFR有效性及不良反應(yīng)方面，年輕與年老患者間（以入組時(shí)65歲分界）的差別。結(jié)果顯示，與 <65歲的患者相比，》65歲的患者累積MMR/MR4.5較少，TFR率較低（46%vs.30%）。TFR階段患者報(bào)告的心血管事件（ CVEs）少于重啟治療階段的患者，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定尼洛替尼停藥是否與這些事件的長(zhǎng)期減少有關(guān)。老年患者CVEs發(fā)生率增加，這是可預(yù)期的，因?yàn)樵摻M患者入組時(shí)既存心血管風(fēng)險(xiǎn)因素（如動(dòng)脈高血壓、高膽固醇血癥和糖尿?。┑谋壤^高。由于》65歲亞組的患者數(shù)量較少，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋該研究結(jié)果?？傮w而言，這些數(shù)據(jù)表明， TFR是老年CML-CP患者一線(xiàn)接受尼洛替尼治療后的可行治療選擇。一線(xiàn)尼洛替尼長(zhǎng)期數(shù)據(jù)：法國(guó)真實(shí)世界藥物有效性與安全性研究研究對(duì)202例一線(xiàn)使用尼洛替尼的 CML-CP患者進(jìn)行了61個(gè)月的長(zhǎng)期回顧性分析顯示，尼洛替尼的 5年OS高達(dá)95%，且能有效阻止疾病進(jìn)展。持續(xù)的MR4.5提示了患者有嘗試 TFR的條件，治療6年有條件嘗試TFR的患者比例高達(dá)52.5%，5年時(shí)進(jìn)入TFR的患者比例為16.75%，10年時(shí)為51.94%。尼洛替尼停藥后1年TFR維持率為70.7%，5年TFR維持率為65.26%。多因素分析后的 MR4.5長(zhǎng)期維DADI研究：達(dá)沙替尼一線(xiàn)治療 3年，50%以上患者可成功停藥DADI研究是一項(xiàng)單臂、2期多中心臨床研究，納入 58例年齡》15歲的CML-CP患者，中位年齡為47歲(19-84歲)，達(dá)沙替尼一線(xiàn)治療2年。主要研究終點(diǎn)為停藥后 6個(gè)月的TFR率，分子學(xué)復(fù)發(fā)(在任一評(píng)估中喪失DMR或連續(xù)兩次評(píng)估中喪失 MMR)。結(jié)果表明，中位隨訪(fǎng)23.3個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的TFR率均為55.2%。ENESTop:尼洛替尼二線(xiàn)停藥研究 5年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，5年估計(jì)的TFS率為49.4%(95%Cl，40.3%-57.9% );在因喪失MMR(n=34)和喪失MR4(n=25)而重新幵始尼洛替尼治療的患者中，所有等級(jí) AE的總體發(fā)生率相似(94.1%vs96.0%)該5年隨訪(fǎng)證實(shí)了CML-CP二線(xiàn)尼洛替尼治療后 TFR的長(zhǎng)期持久性和安全性，5年TFS率為49.4%o幾乎所有重啟尼洛替尼治療的患者均恢復(fù)MR4或MR4.5，與MMR喪失相比，因MR4喪失而重新幵始尼洛替尼治療的患者分子學(xué)緩解恢復(fù)的速度更快，可能是由于該標(biāo)準(zhǔn)的干預(yù)時(shí)機(jī)更早。未觀(guān)察到新的或非預(yù)期安全性信號(hào)， TFR期間總體AEs和肌肉骨骼疼痛相關(guān)AEs的發(fā)生率隨時(shí)間降低AFI-LMCSTOP2G研究：CML患者使用二代TKI停藥后分子學(xué)復(fù)發(fā)的預(yù)后結(jié)局在A(yíng)FI-LMCSTOP2G-TKIs 研究中，使用尼洛替尼或達(dá)沙替尼治療》36個(gè)月，MR4.5持續(xù)時(shí)間》24個(gè)月的105例患者進(jìn)入停藥階段，中位隨訪(fǎng)55個(gè)月，60個(gè)月TFR率為56%。43例（41%）中位5個(gè)月分子學(xué)復(fù)發(fā)，84%的復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥 12個(gè)月內(nèi)，所有患者在中位時(shí)間3個(gè)月后恢復(fù)MMR。停藥3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)所有達(dá)到MMR但未達(dá)到DMR的患者均出現(xiàn)了分子學(xué)復(fù)發(fā)， 停藥6個(gè)月時(shí)分子水平》MR4的患者，60個(gè)月時(shí)的TFR率接近80%。該研究表明，長(zhǎng)期維持MR4.5的患者可成功嘗試二代 TKl停藥，且TKI停藥后特定時(shí)間點(diǎn)的 TFR以及分子學(xué)反應(yīng)深度可能決定 TFR的結(jié)局。兒童停藥JPLSGSTKls-14 研究：日本兒童TFR相關(guān)情況前瞻性分析（Shimaet.al.ASH2019,Oral#25 ）研究納入22例患者，停用TKI中位年齡16歲，停藥前TKI使用時(shí)間102個(gè)月（8.4年）。12個(gè)月TFR率為50%，與成年人停藥結(jié)果相似，所有重啟治療的患者均達(dá)到MR4，沒(méi)有骨骼肌肉疼痛的停藥綜合征。停藥前的伊馬替尼谷濃度冬1000ng/ml，與較好的TFR結(jié)局相關(guān)，谷濃度》1000ng/ml的患者均未保持，可作為T(mén)FR預(yù)測(cè)因素。法國(guó)研究(Abstract#1246,ASH2020 )探索了伊馬替尼治療的兒童患者在待續(xù)深度分子緩解 >MR4.0(DMR)>2年后的停藥可行性。 18例兒童患者中，第 6、12和36個(gè)月時(shí)，維持無(wú)分子學(xué)復(fù)發(fā)的患者比例分別為 61%、56%和56%o6/7例停藥后分子學(xué)復(fù)發(fā)，重啟伊馬替尼治療后中位 4.7個(gè)月重獲MR4.0，獲得MMR但未獲DMR者轉(zhuǎn)換為達(dá)沙替尼。 研究證明了MR4.0>2年患者可安全停藥，預(yù)測(cè)無(wú)治療緩解的因素仍有待探索。TFR預(yù)測(cè)因素加拿大研究(Abstracl#1247,ASH2020 )研究顯示總TKI持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)或深度分子反應(yīng)( DMR)持續(xù)時(shí)間與TFR成功率增加相關(guān)。建議伊馬替尼持續(xù)時(shí)間的臨界值為 6年，p=0.01;MR4待續(xù)時(shí)間的臨界值為4.5年，p=0.003。這些結(jié)果可以作為伊馬替尼停藥的最佳伊馬替尼持續(xù)時(shí)間或 MR4持續(xù)時(shí)間納入臨床指南，以實(shí)現(xiàn)成功的TFRo加拿大研究(加拿大研究(Abstract#2157,ASH2020 )探索BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本倍增時(shí)間（DT）作為T(mén)KI停藥復(fù)發(fā)生物標(biāo)記物的潛力。伊馬替尼停藥后 2個(gè)月時(shí)的DT值中位天數(shù)在TFR失敗患者vs維持MR患者分別為8.32vs20.7 ，p<0.001。按照2個(gè)月時(shí)DT值12.75天分層，高危組、中危組和低危組在 12個(gè)月時(shí)的中位RFS率分別為7.7%、53.6%和90.0%（p<0.001 ），該風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)有助于識(shí)別復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。意大利研究(Abstract#2157,ASH2020 )旨在評(píng)價(jià)嘗試TFR的患者中BCR-ABL1表達(dá)水平對(duì)CML復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)意義（n=166）。在TKI停藥后1個(gè)月，對(duì)于停用伊馬替尼或二代TKI的患者，可以預(yù)見(jiàn)TFR成功的可能性。0.0051%BCR-ABL1臨界值可識(shí)別維持MMR的患者，這可能允許延長(zhǎng)分子監(jiān)測(cè)。EURO-SKI研究(LancetOncol,2018,19.747-757 )，對(duì)于接受伊馬替尼治療的患者,TFR率與TKI停藥前DMR持續(xù)時(shí)間幾乎呈線(xiàn)性增長(zhǎng)關(guān)系。TKI停藥前每增加一年DMR，分子學(xué)無(wú)復(fù)發(fā)生存率絕對(duì)增加2-3%，該研究表明DMR持續(xù)時(shí)間對(duì)CML患者TKI成功停藥的影響最大STIM1研究Sokal低危風(fēng)險(xiǎn)患者的TFR率約為50-60%，而高危組僅為10-20%提示DMR作為T(mén)FR的先決條件不能克服高風(fēng)險(xiǎn)的疾病生物學(xué)，該研究表明Sokal高危組與復(fù)發(fā)相關(guān)RE-STIMTFR相關(guān)預(yù)測(cè)因索：訪(fǎng)硏究中的預(yù)測(cè)因索匯總RE-STIM-IE送國(guó)TKHffi舟析-IE送國(guó)TKHffi舟析ENESTfretdom

ENESTopAFt-LMCSTOP2G女性，F(xiàn)LTSrtEft尼潘H尼治疔時(shí)停茹*曹月達(dá)SIDMKDASFREr年觸達(dá)沙II尼港庁時(shí)咼達(dá)劉DASFREr年觸達(dá)沙II尼港庁時(shí)咼達(dá)劉It尼JPL5GSTKh-14停藥前的ng/n^LiSTIM1A-STIMMR4SI持時(shí)聞fM5?^rt?TFRTFR1: MR4htitHW.分子反底電宦性TFR2iTFRmMRHTFR2TFRiaWWffiTFR13今月的的分子水平第一個(gè)月的氈弘臨L長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究中TFR相關(guān)預(yù)測(cè)因素匯總停藥結(jié)果優(yōu)化DESTINY研究（ClarkR,et,al.Haematologica2017,102（s2）abstract423）中，174例患者接受TKI治療》3年、持續(xù)MR4或未達(dá)到MR4但持續(xù)MR3>1年，繼續(xù)TKI標(biāo)準(zhǔn)劑量減半（伊馬替尼200mgqd，達(dá)沙替尼50mgqd，尼洛替尼200mgbid）治療1年。24個(gè)月最后一次隨訪(fǎng)顯示， MR4隊(duì)列的TFR率為78%，MR3隊(duì)列<40%，此研究的MR4隊(duì)列的TFR率高于EURO-SKI研究中的結(jié)果。CML患者TKI治療停藥需慎重選擇“完全停藥”和“