恒瑞的兩大戰(zhàn)略目標(biāo)創(chuàng)新國(guó)際化恒瑞的兩大戰(zhàn)略目標(biāo)創(chuàng)新1藥品歐美注冊(cè)原料的注冊(cè)：（1）美國(guó)DMF或（2）歐洲EDMF、COS（CEP）制劑（成品藥）的注冊(cè)：（1）NDA即505(b)(1)：即全新藥申請(qǐng)（2）ANDA(即505j)：仿制藥申請(qǐng)（3）505(b)(2)：介于上述兩者之間藥品歐美注冊(cè)原料的注冊(cè)：2ThreetypesofNDAsFDA新藥申請(qǐng)的主要類型包括：FullNDA:505(b)(1):“Anapplicationthatcontainsfullreportsofinvestigationsofsafetyandeffectiveness”.ANDA(AnabbreviatedNDA):505(j):“Anapplicationforaproposeddrugthatisidenticaltoareferencelisteddrugandmustdemonstrateitsbioequivalence”.HybridofthefullNDAandanANDA:505(b)(2):Anapplicationforaproposeddrugwithalimitedchangetoapreviouslyapprovedproduct”.ThreetypesofNDAsFDA新藥申請(qǐng)的主要類3ANDA申請(qǐng)（505j）ANDA：AbbreviatedNewDrugApplication（簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)）：即仿制藥申請(qǐng)，針對(duì)成品藥，相關(guān)法規(guī)505(j)(see21CFR314.101)“簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)”：一般不需要提供臨床前和臨床數(shù)據(jù)（即免毒理和臨床）來(lái)證明其安全性和有效性作為替代，申報(bào)者必須合理證明其產(chǎn)品與原研藥相比是生物等效的，包括詳細(xì)的溶出度或釋放度比較以及BE研究（24至36個(gè)健康志愿受試者），如果飽腹空腹均可服用，則要兩兩交叉（four-periodsingledosecrossoverdesignstudy，bothproductsfedandfasted）ANDA申請(qǐng)（505j）ANDA：Abbreviated4ANDA申請(qǐng)（505j）相對(duì)于創(chuàng)新藥而言，開發(fā)時(shí)間短，但競(jìng)爭(zhēng)激勵(lì)，利潤(rùn)也相對(duì)較少在中國(guó)，有利于政府招標(biāo)獲FDA批準(zhǔn)后，該仿制藥就會(huì)被加入《已批準(zhǔn)藥品名錄》（OrangeBook）中，該公司就可以生產(chǎn)和銷售這種藥物了歐盟類似，具體要求上有些差異全球有很多非常成功的仿制藥公司：Teva、Apotex、SunPharm.Co.Ltd.,Ranbaxy、Dr.Reddy’s等ANDA申請(qǐng)（505j）相對(duì)于創(chuàng)新藥而言，開發(fā)時(shí)間短，但5仿制藥的市場(chǎng)份額美國(guó)仿制藥約占整個(gè)處方藥的一半左右仿制藥的價(jià)格約為品牌藥的20%~50%之間仿制藥銷售總額約占整個(gè)處方藥的10%左右為了減少醫(yī)療開支，美國(guó)政府是支持仿制藥開發(fā)的，制訂了很多相關(guān)政策、法規(guī)，如Hatch-WaxmanAct（藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期修正案，1984年通過(guò)）（規(guī)定仿制藥可免安全性和有效性研究-簡(jiǎn)化申請(qǐng)，并且可在品牌藥專利到期前開始研究-Bolar修正條款）在1984年以后，仿制藥產(chǎn)業(yè)得以快速發(fā)展仿制藥的市場(chǎng)份額美國(guó)仿制藥約占整個(gè)處方藥的一半左右6DMF和ANDA之間的關(guān)系制劑是真正意義上的藥品有效性、安全性和穩(wěn)定性是優(yōu)良制劑的基本要求有效、速效、長(zhǎng)效是優(yōu)良制劑的更高要求藥品質(zhì)量與生產(chǎn)場(chǎng)地、原輔料、包材等密切相關(guān)申報(bào)DMF的目的是確保生產(chǎn)場(chǎng)地、原輔料和包材等符合要求，以確保藥品質(zhì)量。DMF和ANDA之間的關(guān)系制劑是真正意義上的藥品7申報(bào)批需要使用具有DMF的物料在研發(fā)開始階段可以不使用具有DMF的原輔料申報(bào)批（ANDA批）一般需要使用具有DMF的原輔包材（如注射劑的西林瓶、膠塞和口服固體制劑的塑料瓶、鋁塑包裝等），這樣不會(huì)延誤藥品審評(píng)假如申報(bào)批使用的原輔包材需要但尚無(wú)DMF，則DMF應(yīng)在藥品申請(qǐng)前遞交，以免延誤制劑的審評(píng)。申報(bào)批需要使用具有DMF的物料在研發(fā)開始階段可以不使用具有D8仿制藥研發(fā)基本要求仿制藥必須與RLD（ReferenceListedDrug）化學(xué)相同（活性成分相同、劑型相同、規(guī)格相同）、用法相同（給藥途徑和適應(yīng)癥相同）和生物等效批間質(zhì)量穩(wěn)定在cGMP標(biāo)準(zhǔn)下生產(chǎn)仿制藥：對(duì)于注射劑，因?yàn)闊o(wú)需做BE研究，所以處方必須與RLD一致，只能在pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和防腐劑的量上可以與RLD有差別，但要justify。對(duì)于口服固體制劑，處方工藝可以與RLD不相同（輔料種類、用量和片重等可以與RLD不一致），但BE研究要等效仿制藥研發(fā)基本要求仿制藥必須與RLD（ReferenceL9仿制藥研發(fā)基本要求仿制藥在包裝、顏色、形狀、味道等方面與RLD可以不一致，在不涉及專利的情況下也可以一致如果品牌藥片劑有刻痕（“-”或“+”），F(xiàn)DA要求仿制藥也要有刻痕，如果品牌藥先有刻痕，后又取消，仿制藥可以保留或取消刻痕。如果品牌藥從無(wú)刻痕改變?yōu)橛锌毯?，仿制藥也一定要增加刻痕。仿制藥研發(fā)基本要求仿制藥在包裝、顏色、形狀、味道等方面與RL10仿制藥研發(fā)基本要求RLD由FDA指定，在FDA網(wǎng)站上可以查到當(dāng)固體制劑有多個(gè)規(guī)格時(shí)，處方應(yīng)盡可能采用等比放大的方式，對(duì)于特別小規(guī)格的制劑，也可以采用等片重的方式，目的是申請(qǐng)某些規(guī)格（通常是小規(guī)格）的BE研究豁免仿制藥研發(fā)基本要求RLD由FDA指定，在FDA網(wǎng)站上可以查到11RLD（ReferenceListedDrug）仿制藥申請(qǐng)必須采用FDA指定的參照藥品進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)注射劑：配方比較口服固體制劑：進(jìn)行體外溶出和生物等效性研究目的是使所有的仿制藥都與同一標(biāo)準(zhǔn)比較，以避免可能出現(xiàn)的仿制藥之間、以及與品牌藥間仿制再仿制的差異不斷疊加RLD（ReferenceListedDrug）仿制藥申12仿制藥有效成分和輔料有效成分：必須含有同樣的活性成分（同樣的晶型、同樣的含水物、同樣的鹽型，否則就屬于505b2）輔料：可以不一樣，只要能夠證實(shí)生物等效性即可：

-盡量使用列入IIG數(shù)據(jù)庫(kù)的輔料-所用輔料的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范必須符合FDA的要求-用量一般不能超出FDA所規(guī)定的上限。仿制藥有效成分和輔料有效成分：必須含有同樣的活性成分（同樣的13非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)IIG（InactiveIngredientGuide）：非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)-如果使用了不在數(shù)據(jù)庫(kù)的輔料-如果用量超出了上限申報(bào)者必須進(jìn)行分析，確定其合理性。如有確切的科學(xué)依據(jù)（例如已有FDA審批產(chǎn)品曾用此輔料或此用量），也可以使用如不肯定，應(yīng)事先咨詢FDA，必要時(shí)可進(jìn)行毒理試驗(yàn)。非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)IIG（InactiveIngredien14輔料安全性評(píng)價(jià)的指導(dǎo)文件FDA在2005年5月18日頒布了一個(gè)指導(dǎo)文件NonclinicalStudiesfortheSafetyEvaluationofPharmaceuticalExcipients（評(píng)價(jià)制藥輔料安全性的非臨床研究），詳細(xì)闡明了在創(chuàng)新藥、仿制藥、非處方藥和生物藥制劑中使用新穎性輔料或非尋常含量的普通輔料的安全性要求。輔料安全性評(píng)價(jià)的指導(dǎo)文件FDA在2005年5月18日頒布了一15如何開展ANDA工作？第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略第二部分：處方前研究第三部分：處方研究第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第五部分：工藝驗(yàn)證第六部分：批準(zhǔn)前的cGMP審計(jì)（PAI）如何開展ANDA工作？第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略16ANDA申請(qǐng)程序(2-3年的時(shí)間)ANDA申請(qǐng)程序(2-3年的時(shí)間)17研發(fā)階段（未含正式BE研究）

No.ProjectMilestones2wks1.

Literatureandpatentsearch4wks2.

SourcingRM(DMFholder)5wks3.

SourcingReferenceStandard5wks4.

PurchasingReferenceproduct5wks5.

ChoosingandpurchasinganalysisReagent，HPLCcolumnandrelatedreferencestandard4wks6.

ConfirmandpurchasePackage1wk7.

Analysisandevaluationonreferencetabs1wk8.

CompatibilitystudyofAPIandexcipients6months9.

FormulationDevelopment6months10.

Analyticalmethoddevelopment4wks11.

AnalyticalmethodValidation3months12.

PrimaryStabilityStudy6months13.

PrimaryBEStudy2wks14.

Processoptimization&scale-up3wks15.

TransfertheanalyticalmethodtoStabilityLabandQC3wks16.

MakespecificationforAPI,excipientsandfinishedProduct2wks17.

3PivotalBatches2wks18.

CleaningValidation3wks19.

Analysisofsamplesfromprocessvalidation1wk20.

PivotalBatchesAuditbyQA1wk21.

StabilityProtocolPreparation3.5mths22.

Accelerate,intermediate,andlong-termstudy

23.

SubmissiondossierPreparation

24.

Pre-submissionAudit研發(fā)階段（未含正式BE研究）No.ProjectMile18Docetaxel制劑研發(fā)Docetaxel制劑研發(fā)19一個(gè)完整的研發(fā)過(guò)程舉例一個(gè)完整的研發(fā)過(guò)程舉例20一個(gè)完整的研發(fā)過(guò)程舉例一個(gè)完整的研發(fā)過(guò)程舉例21品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn)

仿制藥在遞交ANDA申請(qǐng)時(shí)，必須做兩件事：遞交專利申明書-ParagraphI：申明RLD無(wú)專利-ParagraphII：申明所有專利已經(jīng)全部過(guò)期-ParagraphIII：列出所有未過(guò)期專利號(hào)及有效期，并申明不在專利過(guò)期前上市銷售-ParagraphIV：申明所涉及的專利不成立，即專利挑戰(zhàn)（不侵犯黃皮書中所列專利或認(rèn)為黃皮書中所列專利無(wú)效或不可執(zhí)行）品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn)仿制藥在遞交ANDA22品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn)如果遞交了ParagraphIVcertification，ANDA申請(qǐng)者必須在遞交后的20天內(nèi)通知品牌藥持有者如果是前三段申明，一般會(huì)有很多競(jìng)爭(zhēng)者，如果是第四段申明，就要做好法律訴訟準(zhǔn)備。品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn)如果遞交了Paragraph23專利和行政保護(hù)期美國(guó)醫(yī)藥專利的注冊(cè)隸屬于PatentTradeOffice（PTO，專利商標(biāo)局）管理，而不是FDA管理FDA要求品牌藥公司向FDA登記其有關(guān)藥品的專利（列在橙皮書內(nèi)）是為了便于對(duì)仿制藥的審批專利和行政保護(hù)期美國(guó)醫(yī)藥專利的注冊(cè)隸屬于PatentTra24FDA的OrangeBook（橙皮書）ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations（經(jīng)治療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品名單，書皮顏色為橙紅色，1984開始，按月更新）按治療等同性分類，并提供專利和保護(hù)期信息品牌藥公司必須在FDA新藥批準(zhǔn)的30天內(nèi)登記所有相關(guān)的專利，并可隨時(shí)加列新專利FDA并不審查專利的合理合法性，被FDA登記不等于專利就是成立的。FDA的OrangeBook（橙皮書）ApprovedD25美國(guó)專利局授予的專利保護(hù)期UruguayRoundAgreementsAct（烏拉圭回合協(xié)議法，1994年12月8日簽署）：-將專利從被批準(zhǔn)日算起的17年保護(hù)期變更為從最早申報(bào)日算起的20年保護(hù)期-1995年6月8日以后注冊(cè)的專利按新規(guī)定執(zhí)行-在此之前注冊(cè)的專利，按舊法和新法規(guī)定中專利期算法中較長(zhǎng)的數(shù)字生效-專利的實(shí)際有效期遠(yuǎn)小于20年，毒理試驗(yàn)、I、II、III期臨床試驗(yàn)，資料整理、審批上市平均需要約8年的時(shí)間，故專利實(shí)際生命只有12年左右美國(guó)專利局授予的專利保護(hù)期UruguayRoundAgr26藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct（1984）-允許藥品專利獲得長(zhǎng)達(dá)5年的專利期延長(zhǎng)-目的是鼓勵(lì)新藥的研發(fā)、補(bǔ)償專利持有者在藥品研發(fā)和等候?qū)徟^(guò)程中所失去的時(shí)間-但藥品批準(zhǔn)后的附有延長(zhǎng)的總專利期不得超過(guò)14年，如果藥品在批準(zhǔn)上市時(shí)仍持有14年以上的專利保護(hù)期，該藥品邊不具專利延長(zhǎng)資格藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法DrugPriceCompet27FDA授予的市場(chǎng)專營(yíng)保護(hù)期種類新化學(xué)實(shí)體（NCE）-5年保護(hù)期外加的臨床研究-3年保護(hù)期罕見病藥品-7年保護(hù)期兒科實(shí)驗(yàn)-6個(gè)月保護(hù)期首次仿制藥（專利第四段申明）-180天保護(hù)期FDA授予的市場(chǎng)專營(yíng)保護(hù)期種類新化學(xué)實(shí)體（NCE）-5年保護(hù)28仿制藥生產(chǎn)商挑戰(zhàn)專利獲勝能

得到180天市場(chǎng)獨(dú)占期第一家專利挑戰(zhàn)獲勝的仿制藥申報(bào)者可獲得180天市場(chǎng)專營(yíng)行政保護(hù)期獲勝包括兩方面：品牌藥生產(chǎn)商未申訴，或仿制藥公司法律勝訴。還有一種情況就是在30個(gè)月內(nèi)官司未了但專利已經(jīng)到期了，F(xiàn)DA也會(huì)批準(zhǔn)該仿制藥上市180天：從該仿制藥上市的第一天，或從仿制藥公司法律勝訴的當(dāng)天，兩者取其早180天內(nèi)仿制藥價(jià)格可高達(dá)品牌藥的80%，并獲取較大的市場(chǎng)份額在180天內(nèi)，F(xiàn)DA不再批準(zhǔn)相同的仿制藥上市，直至180天期滿后。仿制藥生產(chǎn)商挑戰(zhàn)專利獲勝能

得到180天市場(chǎng)獨(dú)占期第一家專利29品牌藥生產(chǎn)商的反擊30個(gè)月專利訴訟遏止期：品牌藥持有者在接到專利挑戰(zhàn)法律文本后，可在45天向法院提起訴訟，同時(shí)FDA對(duì)ANDA的批準(zhǔn)自動(dòng)延期30個(gè)月在此期間FDA并不停止對(duì)ANDA的評(píng)審，如資料合格，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)給TentativelyApproved如果30個(gè)月到期后訴訟未結(jié)案，則FDA可以批準(zhǔn)仿制藥上市（官司還可以繼續(xù)打）如果30個(gè)月內(nèi)有判決，則按判決結(jié)果決定ANDA批準(zhǔn)與否。品牌藥生產(chǎn)商的反擊30個(gè)月專利訴訟遏止期：品牌藥持有者在接到3030個(gè)月專利訴訟遏止期如果仿制藥生產(chǎn)商勝訴，則獲得180天市場(chǎng)獨(dú)占期如果品牌藥生產(chǎn)商勝訴，F(xiàn)DA不會(huì)批準(zhǔn)仿制藥上市Hatch-WaxmanAct法案條款并不適用于生物制品，到目前為止美國(guó)還沒有任何批準(zhǔn)仿制生物藥品的法規(guī)政策，因而美國(guó)目前還沒有仿制生物藥品上市，但預(yù)計(jì)相關(guān)法規(guī)會(huì)很快制訂并頒布。30個(gè)月專利訴訟遏止期如果仿制藥生產(chǎn)商勝訴，則獲得180天市31授權(quán)上市的仿制藥AuthorisedGenerics：指品牌藥公司以合同形式授權(quán)某仿制藥公司生產(chǎn)銷售其專利產(chǎn)品，并以仿制藥價(jià)格銷售。為打擊“敵視性仿制藥公司”專利挑戰(zhàn)的積極性，在挑戰(zhàn)者180天市場(chǎng)獨(dú)占期之前，簽署合同允許某仿制藥公司以其品牌藥搶占仿制藥市場(chǎng)，這樣在既成事實(shí)上使專利挑戰(zhàn)者不據(jù)任何價(jià)格優(yōu)勢(shì)。授權(quán)上市的仿制藥AuthorisedGenerics：指品32聯(lián)手互利-180天保護(hù)期交易180天保護(hù)期（marketexclusivity）：從仿制藥上市的第一天或?qū)＠偎緞僭V的那天算起，兩者取其早經(jīng)常出現(xiàn)30個(gè)月的遏止到期了但官司還未了結(jié)，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了仿制藥上市，但仿制藥生產(chǎn)商未必選擇立即上市，首位仿制藥產(chǎn)品遲遲不上市，其它各公司的仿制品就全部不能開始銷售，品牌藥公司與仿制藥公司訂立私下協(xié)議，前者以某種形式付款給后者以作為拖延該仿制藥上市的報(bào)酬（壟斷市場(chǎng)，但很難被起訴，患者買單）可見專利的到期并不能保證仿制藥立即上市聯(lián)手互利-180天保護(hù)期交易180天保護(hù)期（markete33仿制藥的審批由FDA醫(yī)藥評(píng)審與研究中心（CDER）屬下的仿制藥辦公室（OfficeofGenericDrugs,簡(jiǎn)稱OGD）審批如果仿制藥參照藥不在橙皮書上所列，則按NDA途徑申報(bào)審批時(shí)間一般為12個(gè)月至幾年不等（受申請(qǐng)資料的質(zhì)量和專利因素的影響）審查重點(diǎn)是：生物等效性、化學(xué)生產(chǎn)/微生物控制、標(biāo)簽說(shuō)明、現(xiàn)場(chǎng)檢查仿制藥的審批由FDA醫(yī)藥評(píng)審與研究中心（CDER）屬下的仿制34仿制藥的批準(zhǔn)原則“先報(bào)者先審評(píng)”仿制藥的批準(zhǔn)原則“先報(bào)者先審評(píng)”35注冊(cè)文件要求CMC：Chemistry、Manufacturing、ControlCTD：CommonTechnicalDocument注冊(cè)文件要求CMC：Chemistry、Manufactur36ANDA內(nèi)容和形式要求ANDA申請(qǐng)格式-FDA不直接與外國(guó)公司聯(lián)絡(luò)，所有外國(guó)公司需指定在美國(guó)的代理人-ANDA申請(qǐng)表（FDA356h）需由代理人簽字-FDA交流函件也均由代理人轉(zhuǎn)交外國(guó)公司-ANDAChecklist包括18個(gè)部分的內(nèi)容。ANDA內(nèi)容和形式要求ANDA申請(qǐng)格式37ANDA審查初步完整性檢查-初步審查合格，F(xiàn)DA會(huì)向申報(bào)者發(fā)函（AcknowledgmentLetter），通知正式受理日期，并給予ANDA申請(qǐng)編號(hào)（任何與FDA的交流均應(yīng)引用該號(hào)）-如有一項(xiàng)或多項(xiàng)最基本資料遺漏，申報(bào)者會(huì)收到拒收通知，并注明如不補(bǔ)齊，ANDA將不被接受。ANDA審查初步完整性檢查38ANDA審查受理-評(píng)審開始-ANDA主要審查內(nèi)容包括八大部分-重點(diǎn)是其中的四個(gè)部分（1）CMC評(píng)審（化學(xué)/微生物學(xué)）（2）生物等效性（BE研究）（3）標(biāo)簽（4）PAI（批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查）前三項(xiàng)同時(shí)進(jìn)行，一般約在6個(gè)月左右先后收到三個(gè)部門的評(píng)審意見。如評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)，或FDA對(duì)缺陷信回復(fù)滿意，F(xiàn)DA即安排現(xiàn)場(chǎng)檢查（PAI）。ANDA審查受理-評(píng)審開始39FDA生物藥學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediateReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystemBiopharmaceuticsClassificationSystem（BCS，生物藥學(xué)分類系統(tǒng)）將藥物按可溶性和滲透性大小分為四類，然后確定是否可以申請(qǐng)生物等效性試驗(yàn)的減免，如果不能減免，應(yīng)提供BE研究資料FDA生物藥學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）WaiverofInV40文件遞交后還有什么工作要做？大生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證資料補(bǔ)充為FDA檢查做準(zhǔn)備文件遞交后還有什么工作要做？大生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證41PAI和cGMP認(rèn)證PAI：Pre-ApprovalInspection（批準(zhǔn)前檢查），檢查與申報(bào)品種有關(guān)的各場(chǎng)地設(shè)施的cGMP、GLP和GCP法規(guī)遵從情況以及研發(fā)真實(shí)性、可靠性等涉及到參與ANDA活動(dòng)的各個(gè)場(chǎng)所：原料、制劑的生產(chǎn)、包裝、測(cè)試（QCLab）、庫(kù)房（Warehouse）、臨床試驗(yàn)基地等第一次評(píng)審針對(duì)體系：對(duì)六大系統(tǒng)特別是質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查后續(xù)品種評(píng)審：主要是針對(duì)品種，重點(diǎn)是檢查真實(shí)性、可靠性原則是：“說(shuō)你做的”，“做你說(shuō)的”FDA自己承擔(dān)檢查官的交通和住宿費(fèi)用，由美國(guó)國(guó)會(huì)撥款，歐盟需要申報(bào)單位付費(fèi)。PAI和cGMP認(rèn)證PAI：Pre-ApprovalIns42PAI和cGMP認(rèn)證廠房及空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等公用設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備人員培訓(xùn)、崗位職責(zé)SOP質(zhì)量系統(tǒng)（包括OOS/OOT，偏差調(diào)查和變更控制）驗(yàn)證系統(tǒng)生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)實(shí)驗(yàn)室和儀器校正文件控制和原始記錄采購(gòu)和供應(yīng)商的選擇和確認(rèn)OrganizationChartPAI和cGMP認(rèn)證廠房及空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等43評(píng)審結(jié)果FDA根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)檢查滿意報(bào)告作決定：-一次通過(guò)（零483），對(duì)第一次申請(qǐng)審評(píng)的中國(guó)企業(yè)幾乎不可能-不滿意建議報(bào)告（483）：必須在15個(gè)工作日內(nèi)對(duì)483進(jìn)行回復(fù)，明確整改的時(shí)間表，在改正483所列不足之處后，要求FDA再次進(jìn)行檢查ANDA批準(zhǔn)件-批準(zhǔn)件（Approval）-條件性批準(zhǔn)件（TentativeApproval）：技術(shù)或cGMP審評(píng)合格，僅等待專利問題解決或保護(hù)期到期后正式頒布上市批準(zhǔn)件。評(píng)審結(jié)果FDA根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)檢查滿意報(bào)告作決定：44批準(zhǔn)后輔料用量的調(diào)整SUPAC（Scale-uppostapprovedchange）：詳細(xì)規(guī)定了各類輔料的調(diào)整范圍和相應(yīng)的申報(bào)級(jí)別批準(zhǔn)后輔料用量的調(diào)整SUPAC（Scale-uppost45仿制藥丑聞欺騙和賄賂FDA評(píng)審官員偽造數(shù)據(jù)進(jìn)行不實(shí)申報(bào)以品牌藥代替仿制藥送檢仿制藥丑聞欺騙和賄賂FDA評(píng)審官員46GenericDrugEnforcementAct（仿制藥實(shí)施法，1992.5.13簽發(fā)）涉及仿制藥申請(qǐng)的任何賄賂、作假申明或其它不法行為，對(duì)企業(yè)的罰款可高達(dá)一百萬(wàn)美元藥品申報(bào)者必須向FDA遞交宣言書，承諾本公司及參與所申報(bào)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)的所有有關(guān)單位不曾用過(guò)、目前沒有錄用、將來(lái)也永遠(yuǎn)不會(huì)錄用列在“黑名單”上的人員Debarment(禁令)：規(guī)定了強(qiáng)制性永久撤銷作弊人員在制藥行業(yè)的職業(yè)生涯，如果被下了禁令（也就是上了黑名單），任何從事上市美國(guó)的藥品申報(bào)主辦者及其有關(guān)單位都不可以雇用此人-當(dāng)廚師和清潔工也不行，因?yàn)橛袡C(jī)會(huì)接觸公司管理層。GenericDrugEnforcementAct（仿47“禁令”在FederalRegister

（聯(lián)邦公報(bào)）公布如果制藥公司雇用被禁人員，罰款可高達(dá)一百萬(wàn)美元非法在制藥業(yè)工作的被禁人員本身會(huì)被罰款高達(dá)二十五萬(wàn)美元禁令分兩種：開放式禁止（PermissiveDebarment）和永久性絕對(duì)禁止（MandatoryDebarment）不僅對(duì)個(gè)人，也針對(duì)公司（PD-個(gè)人5年，公司10年，如果再犯，即列入MD）“禁令”在FederalRegister

（聯(lián)邦公報(bào)）公布48后繼處罰吊銷產(chǎn)品：如發(fā)現(xiàn)有事實(shí)或潛在安全性或有效性問題，F(xiàn)DA有權(quán)在調(diào)查過(guò)程中吊銷該產(chǎn)品或該公司所有產(chǎn)品的市場(chǎng)銷售（此與SFDA不同）暫時(shí)性拒絕批準(zhǔn)：如果發(fā)現(xiàn)藥品申報(bào)涉及不誠(chéng)實(shí)活動(dòng)，例如賄賂或資料誤導(dǎo)，在違法調(diào)查期間FDA有權(quán)暫時(shí)停止對(duì)該藥的批準(zhǔn)撤銷批準(zhǔn)：對(duì)已批準(zhǔn)的仿制藥，如發(fā)現(xiàn)企業(yè)通過(guò)作假或行賄得到藥品的上市批準(zhǔn)，或公司不能按照要求正確地生產(chǎn)藥品，F(xiàn)DA有權(quán)撤回其藥品批準(zhǔn)。后繼處罰吊銷產(chǎn)品：如發(fā)現(xiàn)有事實(shí)或潛在安全性或有效性問題，F(xiàn)D49仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)和發(fā)展趨勢(shì)向?qū)＠魬?zhàn)提早上市生物藥品仿制將是仿制藥公司下一個(gè)黃金時(shí)代-市場(chǎng)巨大：全球市場(chǎng)銷售額超過(guò)二百億美元，單品種銷售額超過(guò)10億美元的品種有20多個(gè)-生物藥品特點(diǎn)是：生產(chǎn)工藝復(fù)雜、質(zhì)量控制難、很難進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)-很多地區(qū)已有仿制的生物藥品上市，但美國(guó)和英聯(lián)邦國(guó)家尚缺乏相應(yīng)的管理規(guī)定-FDA受到的壓力越來(lái)越大仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)和發(fā)展趨勢(shì)向?qū)＠魬?zhàn)提早上市50先做穩(wěn)定性還是先做BE？原則上，正式穩(wěn)定性研究和正式BE研究均須用注冊(cè)批來(lái)做，也就是說(shuō)可以同時(shí)進(jìn)行實(shí)際上初步穩(wěn)定性總是要最先做有些產(chǎn)品中試批可以做正式穩(wěn)定性，以及預(yù)BE研究正式BE研究一定要用注冊(cè)批來(lái)做（嚴(yán)格GMP條件下生產(chǎn)）由于BE研究花費(fèi)巨大，所以一定要在有充分把握時(shí)才考慮做也就是說(shuō)只有在已有部分穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，處方、工藝均已確定時(shí)才考慮做FullBEStudy。先做穩(wěn)定性還是先做BE？原則上，正式穩(wěn)定性研究和正式BE研究51FDA、歐盟同時(shí)申報(bào)的可能性FDA歐盟中國(guó)原輔料來(lái)源（申報(bào)批的原輔料）DMFEDMF或COS進(jìn)口許可證原輔料及成品檢驗(yàn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）USP或PF(有些非常復(fù)雜)EPCP或其它法定標(biāo)準(zhǔn)包裝常用瓶裝常用鋁塑包裝常用鋁塑包裝穩(wěn)定性研究1批，3個(gè)月數(shù)據(jù)3批，6個(gè)月數(shù)據(jù)3批，3個(gè)月數(shù)據(jù)參比制劑從美國(guó)市場(chǎng)購(gòu)買從歐盟市場(chǎng)購(gòu)買BE研究如果從美國(guó)和歐盟市場(chǎng)購(gòu)買到的參比制劑溶出行為相似，BE研究符合FDA要求的一般能符合歐盟的要求，但反之不一定,可能要做三三交叉cGMP歐盟與FDA有20%左右的差別申報(bào)要求要求是單一的，所有文件以英文或中英雙語(yǔ)準(zhǔn)備是在某個(gè)國(guó)家申報(bào)還是歐盟普通申報(bào)是有差別的FDA、歐盟同時(shí)申報(bào)的可能性FDA歐盟中國(guó)原輔料來(lái)源（申報(bào)批52藥政部的部門職能藥政部主要負(fù)責(zé)面向國(guó)際市場(chǎng)的原料藥和非專利成品藥的研發(fā)及注冊(cè)工作恒瑞的國(guó)際化由藥政部承擔(dān)。藥政部的部門職能藥政部主要負(fù)責(zé)面向國(guó)際市場(chǎng)的原料藥和非專利成53藥政部科室及人員組成2010年2011年合成室1417制劑室1316分析室3240注冊(cè)室1214研發(fā)QA室23合計(jì)73人90人藥政部科室及人員組成2010年2011年合成室1417制劑室54原料藥的申報(bào)情況原料藥銷往歐美高端市場(chǎng)，或者用于本公司制劑產(chǎn)品申請(qǐng)ANDA，均需要申報(bào)DMF、EDMF或COS恒瑞從1995年即開始申請(qǐng)美國(guó)FDA認(rèn)證至今已在美國(guó)申報(bào)10個(gè)（其中活躍類8個(gè)），在歐洲已經(jīng)申報(bào)4個(gè)，目前在研項(xiàng)目10項(xiàng)，計(jì)劃2011年遞交6個(gè)DMF申請(qǐng)。原料藥的申報(bào)情況原料藥銷往歐美高端市場(chǎng)，或者用于本公司制劑產(chǎn)55ANDA申報(bào)情況從2006年底開始進(jìn)行選題立項(xiàng)和研發(fā)工作至今已經(jīng)遞交6個(gè)ANDA申請(qǐng)（1個(gè)片劑、一個(gè)膠囊劑、2個(gè)注射液、兩個(gè)凍干制劑）目標(biāo)是在3-5年內(nèi)遞交15-20個(gè)左右的ANDA申請(qǐng)。2010年6月28日-2010年7月13日，F(xiàn)DA對(duì)2008年申報(bào)的品種之一鹽酸伊立替康注射液進(jìn)行了PAI恒瑞無(wú)疑將成為中國(guó)在FDA獲得注射劑批準(zhǔn)的第一家制劑生產(chǎn)廠家。ANDA申報(bào)情況從2006年底開始進(jìn)行選題立項(xiàng)和研發(fā)工作56結(jié)束語(yǔ)信心、耐心、良心是FDA申報(bào)成功的基礎(chǔ)為者常成、行者常至成功不是將來(lái)才有的，而是從決定去做的那一刻起，持續(xù)積累而成選擇正確的方向，即使目標(biāo)還很遙遠(yuǎn)，但總能達(dá)到--END--結(jié)束語(yǔ)信心、耐心、良心是FDA申報(bào)成功的基礎(chǔ)57恒瑞的兩大戰(zhàn)略目標(biāo)創(chuàng)新國(guó)際化恒瑞的兩大戰(zhàn)略目標(biāo)創(chuàng)新58藥品歐美注冊(cè)原料的注冊(cè)：（1）美國(guó)DMF或（2）歐洲EDMF、COS（CEP）制劑（成品藥）的注冊(cè)：（1）NDA即505(b)(1)：即全新藥申請(qǐng)（2）ANDA(即505j)：仿制藥申請(qǐng)（3）505(b)(2)：介于上述兩者之間藥品歐美注冊(cè)原料的注冊(cè)：59ThreetypesofNDAsFDA新藥申請(qǐng)的主要類型包括：FullNDA:505(b)(1):“Anapplicationthatcontainsfullreportsofinvestigationsofsafetyandeffectiveness”.ANDA(AnabbreviatedNDA):505(j):“Anapplicationforaproposeddrugthatisidenticaltoareferencelisteddrugandmustdemonstrateitsbioequivalence”.HybridofthefullNDAandanANDA:505(b)(2):Anapplicationforaproposeddrugwithalimitedchangetoapreviouslyapprovedproduct”.ThreetypesofNDAsFDA新藥申請(qǐng)的主要類60ANDA申請(qǐng)（505j）ANDA：AbbreviatedNewDrugApplication（簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)）：即仿制藥申請(qǐng)，針對(duì)成品藥，相關(guān)法規(guī)505(j)(see21CFR314.101)“簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)”：一般不需要提供臨床前和臨床數(shù)據(jù)（即免毒理和臨床）來(lái)證明其安全性和有效性作為替代，申報(bào)者必須合理證明其產(chǎn)品與原研藥相比是生物等效的，包括詳細(xì)的溶出度或釋放度比較以及BE研究（24至36個(gè)健康志愿受試者），如果飽腹空腹均可服用，則要兩兩交叉（four-periodsingledosecrossoverdesignstudy，bothproductsfedandfasted）ANDA申請(qǐng)（505j）ANDA：Abbreviated61ANDA申請(qǐng)（505j）相對(duì)于創(chuàng)新藥而言，開發(fā)時(shí)間短，但競(jìng)爭(zhēng)激勵(lì)，利潤(rùn)也相對(duì)較少在中國(guó)，有利于政府招標(biāo)獲FDA批準(zhǔn)后，該仿制藥就會(huì)被加入《已批準(zhǔn)藥品名錄》（OrangeBook）中，該公司就可以生產(chǎn)和銷售這種藥物了歐盟類似，具體要求上有些差異全球有很多非常成功的仿制藥公司：Teva、Apotex、SunPharm.Co.Ltd.,Ranbaxy、Dr.Reddy’s等ANDA申請(qǐng)（505j）相對(duì)于創(chuàng)新藥而言，開發(fā)時(shí)間短，但62仿制藥的市場(chǎng)份額美國(guó)仿制藥約占整個(gè)處方藥的一半左右仿制藥的價(jià)格約為品牌藥的20%~50%之間仿制藥銷售總額約占整個(gè)處方藥的10%左右為了減少醫(yī)療開支，美國(guó)政府是支持仿制藥開發(fā)的，制訂了很多相關(guān)政策、法規(guī)，如Hatch-WaxmanAct（藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期修正案，1984年通過(guò)）（規(guī)定仿制藥可免安全性和有效性研究-簡(jiǎn)化申請(qǐng)，并且可在品牌藥專利到期前開始研究-Bolar修正條款）在1984年以后，仿制藥產(chǎn)業(yè)得以快速發(fā)展仿制藥的市場(chǎng)份額美國(guó)仿制藥約占整個(gè)處方藥的一半左右63DMF和ANDA之間的關(guān)系制劑是真正意義上的藥品有效性、安全性和穩(wěn)定性是優(yōu)良制劑的基本要求有效、速效、長(zhǎng)效是優(yōu)良制劑的更高要求藥品質(zhì)量與生產(chǎn)場(chǎng)地、原輔料、包材等密切相關(guān)申報(bào)DMF的目的是確保生產(chǎn)場(chǎng)地、原輔料和包材等符合要求，以確保藥品質(zhì)量。DMF和ANDA之間的關(guān)系制劑是真正意義上的藥品64申報(bào)批需要使用具有DMF的物料在研發(fā)開始階段可以不使用具有DMF的原輔料申報(bào)批（ANDA批）一般需要使用具有DMF的原輔包材（如注射劑的西林瓶、膠塞和口服固體制劑的塑料瓶、鋁塑包裝等），這樣不會(huì)延誤藥品審評(píng)假如申報(bào)批使用的原輔包材需要但尚無(wú)DMF，則DMF應(yīng)在藥品申請(qǐng)前遞交，以免延誤制劑的審評(píng)。申報(bào)批需要使用具有DMF的物料在研發(fā)開始階段可以不使用具有D65仿制藥研發(fā)基本要求仿制藥必須與RLD（ReferenceListedDrug）化學(xué)相同（活性成分相同、劑型相同、規(guī)格相同）、用法相同（給藥途徑和適應(yīng)癥相同）和生物等效批間質(zhì)量穩(wěn)定在cGMP標(biāo)準(zhǔn)下生產(chǎn)仿制藥：對(duì)于注射劑，因?yàn)闊o(wú)需做BE研究，所以處方必須與RLD一致，只能在pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和防腐劑的量上可以與RLD有差別，但要justify。對(duì)于口服固體制劑，處方工藝可以與RLD不相同（輔料種類、用量和片重等可以與RLD不一致），但BE研究要等效仿制藥研發(fā)基本要求仿制藥必須與RLD（ReferenceL66仿制藥研發(fā)基本要求仿制藥在包裝、顏色、形狀、味道等方面與RLD可以不一致，在不涉及專利的情況下也可以一致如果品牌藥片劑有刻痕（“-”或“+”），F(xiàn)DA要求仿制藥也要有刻痕，如果品牌藥先有刻痕，后又取消，仿制藥可以保留或取消刻痕。如果品牌藥從無(wú)刻痕改變?yōu)橛锌毯?，仿制藥也一定要增加刻痕。仿制藥研發(fā)基本要求仿制藥在包裝、顏色、形狀、味道等方面與RL67仿制藥研發(fā)基本要求RLD由FDA指定，在FDA網(wǎng)站上可以查到當(dāng)固體制劑有多個(gè)規(guī)格時(shí)，處方應(yīng)盡可能采用等比放大的方式，對(duì)于特別小規(guī)格的制劑，也可以采用等片重的方式，目的是申請(qǐng)某些規(guī)格（通常是小規(guī)格）的BE研究豁免仿制藥研發(fā)基本要求RLD由FDA指定，在FDA網(wǎng)站上可以查到68RLD（ReferenceListedDrug）仿制藥申請(qǐng)必須采用FDA指定的參照藥品進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)注射劑：配方比較口服固體制劑：進(jìn)行體外溶出和生物等效性研究目的是使所有的仿制藥都與同一標(biāo)準(zhǔn)比較，以避免可能出現(xiàn)的仿制藥之間、以及與品牌藥間仿制再仿制的差異不斷疊加RLD（ReferenceListedDrug）仿制藥申69仿制藥有效成分和輔料有效成分：必須含有同樣的活性成分（同樣的晶型、同樣的含水物、同樣的鹽型，否則就屬于505b2）輔料：可以不一樣，只要能夠證實(shí)生物等效性即可：

-盡量使用列入IIG數(shù)據(jù)庫(kù)的輔料-所用輔料的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范必須符合FDA的要求-用量一般不能超出FDA所規(guī)定的上限。仿制藥有效成分和輔料有效成分：必須含有同樣的活性成分（同樣的70非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)IIG（InactiveIngredientGuide）：非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)-如果使用了不在數(shù)據(jù)庫(kù)的輔料-如果用量超出了上限申報(bào)者必須進(jìn)行分析，確定其合理性。如有確切的科學(xué)依據(jù)（例如已有FDA審批產(chǎn)品曾用此輔料或此用量），也可以使用如不肯定，應(yīng)事先咨詢FDA，必要時(shí)可進(jìn)行毒理試驗(yàn)。非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)IIG（InactiveIngredien71輔料安全性評(píng)價(jià)的指導(dǎo)文件FDA在2005年5月18日頒布了一個(gè)指導(dǎo)文件NonclinicalStudiesfortheSafetyEvaluationofPharmaceuticalExcipients（評(píng)價(jià)制藥輔料安全性的非臨床研究），詳細(xì)闡明了在創(chuàng)新藥、仿制藥、非處方藥和生物藥制劑中使用新穎性輔料或非尋常含量的普通輔料的安全性要求。輔料安全性評(píng)價(jià)的指導(dǎo)文件FDA在2005年5月18日頒布了一72如何開展ANDA工作？第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略第二部分：處方前研究第三部分：處方研究第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第五部分：工藝驗(yàn)證第六部分：批準(zhǔn)前的cGMP審計(jì)（PAI）如何開展ANDA工作？第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略73ANDA申請(qǐng)程序(2-3年的時(shí)間)ANDA申請(qǐng)程序(2-3年的時(shí)間)74研發(fā)階段（未含正式BE研究）

No.ProjectMilestones2wks1.

Literatureandpatentsearch4wks2.

SourcingRM(DMFholder)5wks3.

SourcingReferenceStandard5wks4.

PurchasingReferenceproduct5wks5.

ChoosingandpurchasinganalysisReagent，HPLCcolumnandrelatedreferencestandard4wks6.

ConfirmandpurchasePackage1wk7.

Analysisandevaluationonreferencetabs1wk8.

CompatibilitystudyofAPIandexcipients6months9.

FormulationDevelopment6months10.

Analyticalmethoddevelopment4wks11.

AnalyticalmethodValidation3months12.

PrimaryStabilityStudy6months13.

PrimaryBEStudy2wks14.

Processoptimization&scale-up3wks15.

TransfertheanalyticalmethodtoStabilityLabandQC3wks16.

MakespecificationforAPI,excipientsandfinishedProduct2wks17.

3PivotalBatches2wks18.

CleaningValidation3wks19.

Analysisofsamplesfromprocessvalidation1wk20.

PivotalBatchesAuditbyQA1wk21.

StabilityProtocolPreparation3.5mths22.

Accelerate,intermediate,andlong-termstudy

23.

SubmissiondossierPreparation

24.

Pre-submissionAudit研發(fā)階段（未含正式BE研究）No.ProjectMile75Docetaxel制劑研發(fā)Docetaxel制劑研發(fā)76一個(gè)完整的研發(fā)過(guò)程舉例一個(gè)完整的研發(fā)過(guò)程舉例77一個(gè)完整的研發(fā)過(guò)程舉例一個(gè)完整的研發(fā)過(guò)程舉例78品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn)

仿制藥在遞交ANDA申請(qǐng)時(shí)，必須做兩件事：遞交專利申明書-ParagraphI：申明RLD無(wú)專利-ParagraphII：申明所有專利已經(jīng)全部過(guò)期-ParagraphIII：列出所有未過(guò)期專利號(hào)及有效期，并申明不在專利過(guò)期前上市銷售-ParagraphIV：申明所涉及的專利不成立，即專利挑戰(zhàn)（不侵犯黃皮書中所列專利或認(rèn)為黃皮書中所列專利無(wú)效或不可執(zhí)行）品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn)仿制藥在遞交ANDA79品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn)如果遞交了ParagraphIVcertification，ANDA申請(qǐng)者必須在遞交后的20天內(nèi)通知品牌藥持有者如果是前三段申明，一般會(huì)有很多競(jìng)爭(zhēng)者，如果是第四段申明，就要做好法律訴訟準(zhǔn)備。品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn)如果遞交了Paragraph80專利和行政保護(hù)期美國(guó)醫(yī)藥專利的注冊(cè)隸屬于PatentTradeOffice（PTO，專利商標(biāo)局）管理，而不是FDA管理FDA要求品牌藥公司向FDA登記其有關(guān)藥品的專利（列在橙皮書內(nèi)）是為了便于對(duì)仿制藥的審批專利和行政保護(hù)期美國(guó)醫(yī)藥專利的注冊(cè)隸屬于PatentTra81FDA的OrangeBook（橙皮書）ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations（經(jīng)治療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品名單，書皮顏色為橙紅色，1984開始，按月更新）按治療等同性分類，并提供專利和保護(hù)期信息品牌藥公司必須在FDA新藥批準(zhǔn)的30天內(nèi)登記所有相關(guān)的專利，并可隨時(shí)加列新專利FDA并不審查專利的合理合法性，被FDA登記不等于專利就是成立的。FDA的OrangeBook（橙皮書）ApprovedD82美國(guó)專利局授予的專利保護(hù)期UruguayRoundAgreementsAct（烏拉圭回合協(xié)議法，1994年12月8日簽署）：-將專利從被批準(zhǔn)日算起的17年保護(hù)期變更為從最早申報(bào)日算起的20年保護(hù)期-1995年6月8日以后注冊(cè)的專利按新規(guī)定執(zhí)行-在此之前注冊(cè)的專利，按舊法和新法規(guī)定中專利期算法中較長(zhǎng)的數(shù)字生效-專利的實(shí)際有效期遠(yuǎn)小于20年，毒理試驗(yàn)、I、II、III期臨床試驗(yàn)，資料整理、審批上市平均需要約8年的時(shí)間，故專利實(shí)際生命只有12年左右美國(guó)專利局授予的專利保護(hù)期UruguayRoundAgr83藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct（1984）-允許藥品專利獲得長(zhǎng)達(dá)5年的專利期延長(zhǎng)-目的是鼓勵(lì)新藥的研發(fā)、補(bǔ)償專利持有者在藥品研發(fā)和等候?qū)徟^(guò)程中所失去的時(shí)間-但藥品批準(zhǔn)后的附有延長(zhǎng)的總專利期不得超過(guò)14年，如果藥品在批準(zhǔn)上市時(shí)仍持有14年以上的專利保護(hù)期，該藥品邊不具專利延長(zhǎng)資格藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法DrugPriceCompet84FDA授予的市場(chǎng)專營(yíng)保護(hù)期種類新化學(xué)實(shí)體（NCE）-5年保護(hù)期外加的臨床研究-3年保護(hù)期罕見病藥品-7年保護(hù)期兒科實(shí)驗(yàn)-6個(gè)月保護(hù)期首次仿制藥（專利第四段申明）-180天保護(hù)期FDA授予的市場(chǎng)專營(yíng)保護(hù)期種類新化學(xué)實(shí)體（NCE）-5年保護(hù)85仿制藥生產(chǎn)商挑戰(zhàn)專利獲勝能

得到180天市場(chǎng)獨(dú)占期第一家專利挑戰(zhàn)獲勝的仿制藥申報(bào)者可獲得180天市場(chǎng)專營(yíng)行政保護(hù)期獲勝包括兩方面：品牌藥生產(chǎn)商未申訴，或仿制藥公司法律勝訴。還有一種情況就是在30個(gè)月內(nèi)官司未了但專利已經(jīng)到期了，F(xiàn)DA也會(huì)批準(zhǔn)該仿制藥上市180天：從該仿制藥上市的第一天，或從仿制藥公司法律勝訴的當(dāng)天，兩者取其早180天內(nèi)仿制藥價(jià)格可高達(dá)品牌藥的80%，并獲取較大的市場(chǎng)份額在180天內(nèi)，F(xiàn)DA不再批準(zhǔn)相同的仿制藥上市，直至180天期滿后。仿制藥生產(chǎn)商挑戰(zhàn)專利獲勝能

得到180天市場(chǎng)獨(dú)占期第一家專利86品牌藥生產(chǎn)商的反擊30個(gè)月專利訴訟遏止期：品牌藥持有者在接到專利挑戰(zhàn)法律文本后，可在45天向法院提起訴訟，同時(shí)FDA對(duì)ANDA的批準(zhǔn)自動(dòng)延期30個(gè)月在此期間FDA并不停止對(duì)ANDA的評(píng)審，如資料合格，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)給TentativelyApproved如果30個(gè)月到期后訴訟未結(jié)案，則FDA可以批準(zhǔn)仿制藥上市（官司還可以繼續(xù)打）如果30個(gè)月內(nèi)有判決，則按判決結(jié)果決定ANDA批準(zhǔn)與否。品牌藥生產(chǎn)商的反擊30個(gè)月專利訴訟遏止期：品牌藥持有者在接到8730個(gè)月專利訴訟遏止期如果仿制藥生產(chǎn)商勝訴，則獲得180天市場(chǎng)獨(dú)占期如果品牌藥生產(chǎn)商勝訴，F(xiàn)DA不會(huì)批準(zhǔn)仿制藥上市Hatch-WaxmanAct法案條款并不適用于生物制品，到目前為止美國(guó)還沒有任何批準(zhǔn)仿制生物藥品的法規(guī)政策，因而美國(guó)目前還沒有仿制生物藥品上市，但預(yù)計(jì)相關(guān)法規(guī)會(huì)很快制訂并頒布。30個(gè)月專利訴訟遏止期如果仿制藥生產(chǎn)商勝訴，則獲得180天市88授權(quán)上市的仿制藥AuthorisedGenerics：指品牌藥公司以合同形式授權(quán)某仿制藥公司生產(chǎn)銷售其專利產(chǎn)品，并以仿制藥價(jià)格銷售。為打擊“敵視性仿制藥公司”專利挑戰(zhàn)的積極性，在挑戰(zhàn)者180天市場(chǎng)獨(dú)占期之前，簽署合同允許某仿制藥公司以其品牌藥搶占仿制藥市場(chǎng)，這樣在既成事實(shí)上使專利挑戰(zhàn)者不據(jù)任何價(jià)格優(yōu)勢(shì)。授權(quán)上市的仿制藥AuthorisedGenerics：指品89聯(lián)手互利-180天保護(hù)期交易180天保護(hù)期（marketexclusivity）：從仿制藥上市的第一天或?qū)＠偎緞僭V的那天算起，兩者取其早經(jīng)常出現(xiàn)30個(gè)月的遏止到期了但官司還未了結(jié)，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了仿制藥上市，但仿制藥生產(chǎn)商未必選擇立即上市，首位仿制藥產(chǎn)品遲遲不上市，其它各公司的仿制品就全部不能開始銷售，品牌藥公司與仿制藥公司訂立私下協(xié)議，前者以某種形式付款給后者以作為拖延該仿制藥上市的報(bào)酬（壟斷市場(chǎng)，但很難被起訴，患者買單）可見專利的到期并不能保證仿制藥立即上市聯(lián)手互利-180天保護(hù)期交易180天保護(hù)期（markete90仿制藥的審批由FDA醫(yī)藥評(píng)審與研究中心（CDER）屬下的仿制藥辦公室（OfficeofGenericDrugs,簡(jiǎn)稱OGD）審批如果仿制藥參照藥不在橙皮書上所列，則按NDA途徑申報(bào)審批時(shí)間一般為12個(gè)月至幾年不等（受申請(qǐng)資料的質(zhì)量和專利因素的影響）審查重點(diǎn)是：生物等效性、化學(xué)生產(chǎn)/微生物控制、標(biāo)簽說(shuō)明、現(xiàn)場(chǎng)檢查仿制藥的審批由FDA醫(yī)藥評(píng)審與研究中心（CDER）屬下的仿制91仿制藥的批準(zhǔn)原則“先報(bào)者先審評(píng)”仿制藥的批準(zhǔn)原則“先報(bào)者先審評(píng)”92注冊(cè)文件要求CMC：Chemistry、Manufacturing、ControlCTD：CommonTechnicalDocument注冊(cè)文件要求CMC：Chemistry、Manufactur93ANDA內(nèi)容和形式要求ANDA申請(qǐng)格式-FDA不直接與外國(guó)公司聯(lián)絡(luò)，所有外國(guó)公司需指定在美國(guó)的代理人-ANDA申請(qǐng)表（FDA356h）需由代理人簽字-FDA交流函件也均由代理人轉(zhuǎn)交外國(guó)公司-ANDAChecklist包括18個(gè)部分的內(nèi)容。ANDA內(nèi)容和形式要求ANDA申請(qǐng)格式94ANDA審查初步完整性檢查-初步審查合格，F(xiàn)DA會(huì)向申報(bào)者發(fā)函（AcknowledgmentLetter），通知正式受理日期，并給予ANDA申請(qǐng)編號(hào)（任何與FDA的交流均應(yīng)引用該號(hào)）-如有一項(xiàng)或多項(xiàng)最基本資料遺漏，申報(bào)者會(huì)收到拒收通知，并注明如不補(bǔ)齊，ANDA將不被接受。ANDA審查初步完整性檢查95ANDA審查受理-評(píng)審開始-ANDA主要審查內(nèi)容包括八大部分-重點(diǎn)是其中的四個(gè)部分（1）CMC評(píng)審（化學(xué)/微生物學(xué)）（2）生物等效性（BE研究）（3）標(biāo)簽（4）PAI（批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查）前三項(xiàng)同時(shí)進(jìn)行，一般約在6個(gè)月左右先后收到三個(gè)部門的評(píng)審意見。如評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)，或FDA對(duì)缺陷信回復(fù)滿意，F(xiàn)DA即安排現(xiàn)場(chǎng)檢查（PAI）。ANDA審查受理-評(píng)審開始96FDA生物藥學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediateReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystemBiopharmaceuticsClassificationSystem（BCS，生物藥學(xué)分類系統(tǒng)）將藥物按可溶性和滲透性大小分為四類，然后確定是否可以申請(qǐng)生物等效性試驗(yàn)的減免，如果不能減免，應(yīng)提供BE研究資料FDA生物藥學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）WaiverofInV97文件遞交后還有什么工作要做？大生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證資料補(bǔ)充為FDA檢查做準(zhǔn)備文件遞交后還有什么工作要做？大生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證98PAI和cGMP認(rèn)證PAI：Pre-ApprovalInspection（批準(zhǔn)前檢查），檢查與申報(bào)品種有關(guān)的各場(chǎng)地設(shè)施的cGMP、GLP和GCP法規(guī)遵從情況以及研發(fā)真實(shí)性、可靠性等涉及到參與ANDA活動(dòng)的各個(gè)場(chǎng)所：原料、制劑的生產(chǎn)、包裝、測(cè)試（QCLab）、庫(kù)房（Warehouse）、臨床試驗(yàn)基地等第一次評(píng)審針對(duì)體系：對(duì)六大系統(tǒng)特別是質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查后續(xù)品種評(píng)審：主要是針對(duì)品種，重點(diǎn)是檢查真實(shí)性、可靠性原則是：“說(shuō)你做的”，“做你說(shuō)的”FDA自己承擔(dān)檢查官的交通和住宿費(fèi)用，由美國(guó)國(guó)會(huì)撥款，歐盟需要申報(bào)單位付費(fèi)。PAI和cGMP認(rèn)證PAI：Pre-ApprovalIns99PAI和cGMP認(rèn)證廠房及空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等公用設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備人員培訓(xùn)、崗位職責(zé)SOP質(zhì)量系統(tǒng)（包括OOS/OOT，偏差調(diào)查和變更控制）驗(yàn)證系統(tǒng)生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)實(shí)驗(yàn)室和儀器校正文件控制和原始記錄采購(gòu)和供應(yīng)商的選擇和確認(rèn)OrganizationChartPAI和cGMP認(rèn)證廠房及空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等100評(píng)審結(jié)果FDA根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)檢查滿意報(bào)告作決定：-一次通過(guò)（零483），對(duì)第一次申請(qǐng)審評(píng)的中國(guó)企業(yè)幾乎不可能-不滿意建議報(bào)告（483）：必須在15個(gè)工作日內(nèi)對(duì)483進(jìn)行回復(fù)，明確整改的時(shí)間表，在改正483所列不足之處后，要求FDA再次進(jìn)行檢查ANDA批準(zhǔn)件-批準(zhǔn)件（Approval）-條件性批準(zhǔn)件（TentativeApproval）：技術(shù)或cGMP審評(píng)合格，僅等待專利問題解決或保護(hù)期到期后正式頒布上市批準(zhǔn)件。評(píng)審結(jié)果FDA根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)檢查滿意報(bào)告作決定：101批準(zhǔn)后輔料用量的調(diào)整SUPAC（Scale-uppostapprovedchange）：詳細(xì)規(guī)定了各類輔料的調(diào)整范圍和相應(yīng)的申報(bào)級(jí)別批準(zhǔn)后輔料用量的調(diào)整SUPAC（Scale-uppost102仿制藥丑聞欺騙和賄賂FDA評(píng)審官員偽造數(shù)據(jù)進(jìn)行不實(shí)申報(bào)以品牌藥代替仿制藥送檢仿制藥丑聞欺騙和賄賂FDA評(píng)審官員103Generic