腦缺氧損害與腦保護

2021/8/51腦缺氧損害與腦保護

2021/8/512021/8/522021/8/52腦組織能量代謝的特點人腦重量占體重的2-3%，但是安靜狀態(tài)下供血量占了心輸出量的20%。腦的能量需要特別大，腦組織血液供應(yīng)特別豐富。血液完全阻斷6秒，神經(jīng)細胞代謝受損。10-15秒，意識喪失，2分鐘腦電活動停止。持續(xù)5分鐘以上，腦細胞發(fā)生不可逆的損害。2021/8/53腦組織能量代謝的特點人腦重量占體重的2-3%，但是安靜狀態(tài)下腦組織中能量物質(zhì)的儲存量很低。不僅能量合成的原料物質(zhì)儲存量極少，可以被直接利用的能量物質(zhì)也很少。

腦組織的這些特點決定了腦在正常的生理活動中，必須保證能量物質(zhì)的持續(xù)供應(yīng)和能量合成的持續(xù)進行。

2021/8/54腦組織中能量物質(zhì)的儲存量很低。不僅能量合成的原料物質(zhì)儲存量極腦組織生理活動所依賴的能量腦組織是以ATP的形式提供能量。雖然其它物質(zhì)也含有高能磷酸鍵，如磷酸肌酸。但這些高能物質(zhì)在腦內(nèi)不能被直接利用，只是作為能量的暫時儲存形式。在應(yīng)急時，才被調(diào)動供能。2021/8/55腦組織生理活動所依賴的能量2021/8/55當(dāng)腦組織內(nèi)ATP消耗過多，導(dǎo)致ATP含量大幅度減少或因為其他原因出現(xiàn)能量耗竭時，ADP生成增多時，磷酸肌酸再將高能磷酸鍵轉(zhuǎn)給ADP而重新生成ATP，供腦組織利用，由此磷酸肌酸可以作為應(yīng)急措施，補充ATP的供應(yīng)不足。2021/8/56當(dāng)腦組織內(nèi)ATP消耗過多，導(dǎo)致ATP含量大幅度減少或因為其他ATP合成以后，可以與肌苷（creatinine,Cr）反應(yīng)，將高能磷酸鍵轉(zhuǎn)給肌苷而使之形成磷酸肌酸（phosphocreatine,PCr）。磷酸肌酸作為能量的另一形式儲存于組織之中。但是，磷酸肌酸中的高能磷酸鍵不能直接被組織利用。

2021/8/57ATP合成以后，可以與肌苷（creatinine,Cr）反腦組織的能量儲備量非常低，幾乎沒有可以較長時間維持正常生理活動的能量儲備，包括ATP和PCr。能量合成代謝所需的物質(zhì)——葡萄糖的儲備也很少，維持腦正常能量代謝只能依靠從循環(huán)血液中獲得的原料如葡萄和氧等。

2021/8/58腦組織的能量儲備量非常低，幾乎沒有可以較長時間維持正常生理活

因此，在短時間的腦血液供應(yīng)不足或中斷時，就會影響腦的正常生理活動，導(dǎo)致腦功能障礙；較長時間血液供給障礙，將導(dǎo)致神經(jīng)細胞的損傷和死亡。2021/8/59因此，在短時間的腦血液供應(yīng)不足或中斷時，就會影響腦的正常腦能量代謝的基本過程

腦能量代謝合成的主要原料是血液中提供的葡萄糖。葡萄糖在酶作用下代謝為丙酮酸，進入三羧酸循環(huán)進行氧化，生成NADH，然后進入線粒體呼吸鏈。最后產(chǎn)生氧、ATP、水。2021/8/510腦能量代謝的基本過程

腦能量代謝合成的主要原料是血液中提有氧代謝

三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的NADH，在腦能量代謝過程中是線粒體進行氧化磷酸化能量合成的基礎(chǔ)。由酶復(fù)合酶I再將電子傳遞給輔酶Q(CoQ)；經(jīng)過CoQ循環(huán)，CoQ將電子傳遞給酶復(fù)體體III（細胞色素C還原酶），再傳給酶復(fù)合體IV（細胞色素C氧化酶），最后傳遞給氧而形成終產(chǎn)物——水。2021/8/511有氧代謝三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的NADH，在腦能量代謝過程中是線粒電子傳遞過程中，電子的電勢不斷降低，電子所具有的能量不斷釋放出來，將基質(zhì)內(nèi)的質(zhì)子，泵出到線粒體內(nèi)膜外，從而在線粒體內(nèi)膜兩側(cè)產(chǎn)生一電化學(xué)梯度。再由線粒體內(nèi)膜外的ATP合成酶上的F0亞基上的質(zhì)子通道流回到基質(zhì)內(nèi)，質(zhì)子回流所釋放的勢能又被用來促使ADP磷酸化---形成ATP。2021/8/512電子傳遞過程中，電子的電勢不斷降低，電子所具有的能量不斷釋放基質(zhì)內(nèi)的ATP隨后與胞漿ADP交換，進入到細胞漿內(nèi)，為細胞提供能量。而ADP通過線粒體內(nèi)膜進入線粒體基質(zhì)又為ATP的合成提供了原料，保證了能量合成過程的連續(xù)進行。腦內(nèi)能量代謝依賴葡萄糖和氧。

2021/8/513基質(zhì)內(nèi)的ATP隨后與胞漿ADP交換，進入到細胞漿內(nèi)，為細胞提CO2和O2分壓對腦血流量的影響血液CO2分壓升高時，腦血管舒張，血流量增加。CO2過多時，通過使細胞外液H+濃度升高而使腦血管舒張。過度通氣時，CO2呼出過多，動脈血CO2分壓過低，腦血流量減少，可引起頭暈等癥狀。血液O2分壓降低時，也能使腦血管舒張。神經(jīng)對腦血管活動的調(diào)節(jié)作用不很明顯2021/8/514CO2和O2分壓對腦血流量的影響血液CO2分壓升高時，腦血管腦的代謝對腦血流的影響腦的各部分的血流量與該部分腦組織的代謝活動程度有關(guān)。同一時間內(nèi)腦的各部分血流量是不同的。當(dāng)腦的某一部分活動加強時，該部分的血流量就增多2021/8/515腦的代謝對腦血流的影響腦的各部分的血流量與該部分腦組織的代謝代謝活動加強引起的局部腦血流量增加的機制，可能是通過代謝產(chǎn)物如H+、K+、腺苷，以及氧分壓降低，引起腦血管舒張的。2021/8/516代謝活動加強引起的局部腦血流量增加的機制，可能是通過代謝產(chǎn)腦血管的自身調(diào)節(jié)腦血流量取決于腦的動、靜脈的壓力差和腦血管的血流阻力。在正常情況下，頸內(nèi)靜脈壓接近于右心房壓且變化不大，故影響血流量的主要因素是頸動脈壓。正常情況下腦循環(huán)的灌注壓為10.6-13.3kPa(80-100mmHg）。平均動脈壓降低或顱內(nèi)壓升高都可以使腦的灌注壓降低。2021/8/517腦血管的自身調(diào)節(jié)腦血流量取決于腦的動、靜脈的壓力差和腦血管的當(dāng)平均動脈壓在8.0-18.6kPa(60-140mmHg)范圍內(nèi)變化時，腦血管可通過自身調(diào)節(jié)的機制使腦血流量保持恒定。平均動脈壓降低到8.0kPa(60mmHg)以下時，腦血流量就會顯著減少，從而引起腦的功能障礙。2021/8/518當(dāng)平均動脈壓在8.0-18.6kPa(60-140mmHg)2021/8/5192021/8/519腦循環(huán)的特點腦位于顱腔內(nèi)。顱腔是骨性組織，其容積是相對固定的。顱腔內(nèi)為腦、腦血管和腦脊液所充滿，三者的容積的總和也是相對固定的。由于腦組織是不可壓縮的，故腦血管舒縮程度受到相當(dāng)?shù)南拗?，血流量的變化較小。2021/8/520腦循環(huán)的特點腦位于顱腔內(nèi)。顱腔是骨性組織，其容積是相對固定的血-腦屏障腦的毛細血管壁內(nèi)皮細胞相互間接觸緊密，并有一定的重疊，管壁上沒有小孔。毛細血管和神經(jīng)元之間并不直接接觸，而由神經(jīng)膠質(zhì)細胞隔開。這一結(jié)構(gòu)特征對于物質(zhì)在血液和腦組織之間的擴散起著屏障的作用，也稱之為血-腦屏障。2021/8/521血-腦屏障腦的毛細血管壁內(nèi)皮細胞相互間接觸緊密，并有一定的重腦底動脈分布圖2021/8/522腦底動脈分布圖2021/8/522腦底動脈分布圖2021/8/523腦底動脈分布圖2021/8/523腦能量代謝與相關(guān)疾病腦能量代謝與腦組織和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系可以表現(xiàn)為兩個方面一方面是腦組織病變對能量代謝的影響，另一方面是能量代謝的異常變化對神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響。2021/8/524腦能量代謝與相關(guān)疾病腦能量代謝與腦組織和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系腦組織病變，如腦外傷、腦缺氧等可以導(dǎo)致線粒體的損傷和功能的變化，形成能量代謝障礙。多種神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默氏癡呆（AD）、帕金森病（PD）等與線粒體能量代謝功能變化密切相關(guān)。特別是腦的衰老過程與腦線粒體能量代謝異常有密切關(guān)系。2021/8/525腦組織病變，如腦外傷、腦缺氧等可以導(dǎo)致線粒體的損傷和功能的變

腦能量代謝是一組十分復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)過程。雖然整個過程的最終目的是合成供腦正常生理活動需要的能量物質(zhì)，但這一復(fù)雜過程中的每一個環(huán)節(jié)都與腦功能有聯(lián)系。2021/8/526腦能量代謝是一組十分復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)過程。雖然整個過程的腦缺血性疾病腦缺血性疾病對能量代謝的影響腦缺血性疾病通常所指的是腦血流減少造成的腦部供血不足，包括全腦供血不足和腦局部供血不足。

2021/8/527腦缺血性疾病腦缺血性疾病對能量代謝的影響2021/8/5272021/8/5282021/8/528腦缺血性疾病對腦組織損傷的直接作用就是造成腦能量合成物質(zhì)（如氧、葡萄糖等）的供應(yīng)缺乏。腦能量供應(yīng)的減少，促使腦細胞功能降低，而產(chǎn)生或加重這些疾病的癥狀。由于能量合成供應(yīng)不足造成的神經(jīng)細胞功能障礙，包括線粒體能量合成功能的改變，進一步促進了缺血性疾病發(fā)展。2021/8/529腦缺血性疾病對腦組織損傷的直接作用就是造成腦能量合成物質(zhì)（如在腦內(nèi)高能磷酸物質(zhì)的迅速耗竭時，當(dāng)神經(jīng)細胞去極化時，引起谷氨酸釋放，并選擇性對易損神經(jīng)元（selectivelyvulnerableneurons,SVNs）電壓依賴性鈣通道和谷氨酸調(diào)節(jié)鈣通道的開放。細胞內(nèi)游離鈣濃度大幅度增高，進而激活了某些蛋白酶、calcineurin、磷脂酶等，引起一系列鈣激活蛋白酶底物的水解，如紅細胞膜蛋白（spectrin）；激活NO合酶，使游離鈣、花生四烯酸的積聚，并進一步導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣耗竭。2021/8/530在腦內(nèi)高能磷酸物質(zhì)的迅速耗竭時，當(dāng)神經(jīng)細胞去極化時，引起谷氨腺苷降解產(chǎn)物和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣耗竭，可以激活一種通過真核起始因子2（eukaryoticinitiationfactor-2,eIF2alpha）的α亞單位磷酸化而抑制翻譯過程啟動的激酶，造成腦組織蛋白合成抑制。此外，細胞內(nèi)游離鈣濃度大幅度增高促進了鈣超載、興奮性氨基酸釋放、氧自由基生成、炎癥反應(yīng)的發(fā)生。2021/8/531腺苷降解產(chǎn)物和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣耗竭，可以激活一種通過真核起始因子2線粒體在調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣、自由基生成過程具有重要作用。作為能量代謝的主要部位，線粒體在腦缺血性疾病的損傷過程，仍然起到不可忽視的作用。保護線粒體結(jié)構(gòu)和功能不受損傷，是減弱缺血腦組織損傷程度、促進缺血腦組織恢復(fù)的重要條件。2021/8/532線粒體在調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣、自由基生成過程具有重要作用。2021/腦缺血再灌注對能量代謝的影響腦缺血再灌注實際上就是一定時間的暫時性腦缺血，隨后又恢復(fù)了血液供應(yīng)的病理生理的狀況。這一病理過程造成的腦損傷可以分為缺血性損傷和再灌注損傷，后者又分為早期再灌注損傷和繼發(fā)性再灌注損傷。2021/8/533腦缺血再灌注對能量代謝的影響腦缺血再灌注2021/8/53再灌注損傷的原因尚不完全清楚?？紤]可能有多種原因。尤其是氧自由基是比較肯定的。一些實驗結(jié)果提示，給予NO供體或硝酸酯物質(zhì)可清除部分自由基,使再灌注損傷的范圍減小。2021/8/534再灌注損傷的原因尚不完全清楚。2021/8/534腦缺血再灌注可導(dǎo)致多種致命性變化1、破壞細胞膜完整性，使離子代謝紊亂；2、發(fā)生進行性蛋白水解，使翻譯能力喪失而不能阻止損傷的發(fā)生和發(fā)展，殘存的基因信號傳導(dǎo)減弱；3、再灌注早期，花生四烯酸代謝產(chǎn)生大量氧自由基，促使超氧化物介導(dǎo)的儲鐵蛋白釋放鐵離子，促使NO生成。

2021/8/535腦缺血再灌注可導(dǎo)致多種致命性變化2021/8/535促使NO生成導(dǎo)致過氧化氮的生成，使蛋白硝基化和脂質(zhì)過氧化。這成為選擇性敏感神經(jīng)元細胞膜損傷的主要形式。再灌注過程中，線粒體酶代謝活動加強也可以產(chǎn)生大量自由基，而進一步造成細胞和線粒體自身的損傷。缺血期產(chǎn)生的高濃度兒茶酚胺又可以誘導(dǎo)線粒體釋放胱冬酶9（caspase）和細胞色素C，是細胞凋亡啟動的重要原因。2021/8/536促使NO生成導(dǎo)致過氧化氮的生成，使蛋白硝基化和脂質(zhì)過隨著腦缺血和再灌注產(chǎn)生的慢性有氧能量代謝損傷也參與了繼發(fā)性神經(jīng)細胞的程序性死亡。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（pyruvatedehydrogenasecomplex,PDHC）的活性對再灌注十分敏感。再灌注后，酶復(fù)合體活性降低，成為再灌注后腦損傷的原因之一。2021/8/537隨著腦缺血和再灌注產(chǎn)生的慢性有氧能量代謝損傷也參與了繼發(fā)性神腦外傷性疾病對能量代謝的影響

腦外傷引起病變的因素很多，能量代謝的改變是重要的環(huán)節(jié)。腦外傷常常引起腦供氧不足，繼而導(dǎo)致細胞的死亡。腦外傷后及時恢復(fù)供氧是非常重要的。如果腦外傷后引起線粒體的功能損害，單純的供氧并不能提高能量物質(zhì)ATP的供給。2021/8/538腦外傷性疾病對能量代謝的影響腦外傷引起病變的因素很多，能創(chuàng)傷還可以發(fā)生腦內(nèi)興奮性氨基酸釋放，細胞內(nèi)鈣離子濃度升高等一系列內(nèi)環(huán)境變化。腦組織的炎癥反應(yīng)、機械性應(yīng)激反應(yīng)、基因表達信號的改變，都可能促使腦外傷過程中的線粒體損傷。2021/8/539創(chuàng)傷還可以發(fā)生腦內(nèi)興奮性氨基酸釋放，細胞內(nèi)鈣離子濃度升高等一由于腦內(nèi)進行的大規(guī)模氧化還原反應(yīng)是需要消耗大量的氧，腦線粒體是細胞內(nèi)活性氧的主要來源。細胞間的代謝聯(lián)系也依賴于正常的線粒體功能。2021/8/540由于腦內(nèi)進行的大規(guī)模氧化還原反應(yīng)是需要消耗大量的氧，腦線粒體線粒體功能的損傷和改變，可以直接導(dǎo)致細胞死亡。受損傷的線粒體可以釋放凋亡基因進入細胞質(zhì)，成為誘導(dǎo)凋亡的主要因素。2021/8/541線粒體功能的損傷和改變，可以直接導(dǎo)致細胞死亡。受損傷的線粒體腦保護的治療使用神經(jīng)保護藥物的前提是腦缺血區(qū)仍不同程度地殘存血流。當(dāng)病損從缺血向細胞死亡進展時，殘存血流可使藥物到達治療區(qū)。造成細胞損傷的某些因素可能是神經(jīng)保護劑發(fā)揮作用的目標(biāo)。動物卒中模型研究顯示，許多不同類型的神經(jīng)保護劑可使梗塞體積縮小。然而不幸的是，盡管這些藥物在動物身上有效，但是還沒有一種藥物在卒中患者治療中獲得過明顯的療效。2021/8/542腦保護的治療使用神經(jīng)保護藥物的前提是腦缺血區(qū)仍不同程度地殘存NO基本上是一種氣體,NO可在數(shù)秒鐘內(nèi)降解,正由于此,NO才如此難于被發(fā)現(xiàn)也是一種內(nèi)源性的調(diào)節(jié)物質(zhì)。NO是一種環(huán)境毒物,最初將其劃分入有毒物質(zhì)的分類內(nèi)。后來的研究發(fā)現(xiàn)NO在人體內(nèi)無處不在。組織局部可產(chǎn)生NO，如內(nèi)皮和神經(jīng)細胞。2021/8/543NO基本上是一種氣體,NO可在數(shù)秒鐘內(nèi)降解,正由于此,NO合成酶以不同形式存在,最常見的有兩種形式,組織型合成酶和誘導(dǎo)型合成酶。前者主要合成NO,或作為調(diào)節(jié)機制對受體的刺激作出短期反應(yīng)；后者的表達受Cytokines的影響。其生成NO的速率遠大于組織型合成酶的途徑。高濃度的NO可能產(chǎn)生細胞毒性作用。2021/8/544NO合成酶以不同形式存在,最常見的有兩種形式,組織型合成酶和NO作為一種神經(jīng)介質(zhì),在正常情況下介導(dǎo)神經(jīng)沖動的正常傳導(dǎo)。NO過多可引起過度的刺激,損害神經(jīng)細胞。另一個例子是NO對血壓的調(diào)節(jié)。生理情況下NO濃度的增高或降低可調(diào)節(jié)血壓的降低或升高。NO過量釋放,在內(nèi)毒素性休克時,可引起致命性循環(huán)衰竭。

2021/8/545NO作為一種神經(jīng)介質(zhì),在正常情況下介導(dǎo)神經(jīng)沖動的正常傳導(dǎo)。NNO合成酶抑制劑可降低NO濃度,引起血壓的明顯增加。NO是血管緊張素Ⅱ的生理拮抗劑,因此設(shè)想NO通過調(diào)節(jié)利尿,對鹽敏感性高血壓有作用。還有研究發(fā)現(xiàn)NO可以調(diào)節(jié)腎素的分泌。2021/8/546NO合成酶抑制劑可降低NO濃度,引起血壓的明顯增加。2021在所有類型的糖尿病中,NO部分參與了延緩血管損害的發(fā)生的進程。最近的研究表明,糖尿病患者中超氧自由基產(chǎn)生增多。超氧自由基捕獲了大量的NO,間接引起NO缺乏。2021/8/547在所有類型的糖尿病中,NO部分參與了延緩血管損害的發(fā)生的進程谷氨酰胺/NO缺乏和谷氨酰胺/NO過量可影響大腦的發(fā)育和功能,造成大腦損傷?？赡芘c阿海默氏病及帕金森氏病有關(guān)。2021/8/548谷氨酰胺/NO缺乏和谷氨酰胺/NO過量可影響大腦的發(fā)育和功能腦保護研究進展2021/8/549腦保護研究進展2021/8/549缺血性卒中發(fā)病后的前幾個小時的治療目標(biāo)是血管再通。血管再通是神經(jīng)保護（Neuroprotection)的一系列治療的重要開始，2021/8/550缺血性卒中發(fā)病后的前幾個小時的治療目標(biāo)是血管再1、血壓的監(jiān)測與控制ANA對血壓的調(diào)控建議：收縮壓小于90mmHg必須使用藥物上調(diào)血壓；非溶栓治療時，收縮壓大于220mmHg或舒張壓大于120mmHg時，下調(diào)血壓；溶栓治療前血壓應(yīng)該控制收縮壓小于185mmHg或舒張壓小于110mmHg；2021/8/5511、血壓的監(jiān)測與控制2021/8/5512、顱內(nèi)壓的監(jiān)測與調(diào)控急性缺血性腦水腫發(fā)生在發(fā)病后的24—48小時；72—120小時達到高峰；尤其大面積腦梗死的年輕患者發(fā)生腦疝的機率比老年的高（沒有腦萎縮）；2021/8/5522、顱內(nèi)壓的監(jiān)測與調(diào)控2021/8/552無創(chuàng)性顱內(nèi)壓的監(jiān)測進步---A、腦電圖B、體感誘發(fā)電位（SEP）C、多普勒（TCD）2021/8/553無創(chuàng)性顱內(nèi)壓的監(jiān)測進步---2021/8/5533、缺血性腦水腫治療A、滲透性療法常用的藥物---甘露醇，甘油，通過提高血漿滲透壓，使BBB產(chǎn)生滲透梯度，水分從腦組織移向血漿；※BBB必須完好

滲透療法在48—72小時內(nèi)最有效；在治療時應(yīng)該及時監(jiān)測血漿滲透壓，并控制在330mOsm/L以下，特別對老年人和糖尿病人。2021/8/5543、缺血性腦水腫治療2021/8/554B、過度通氣療法采取強制性機械通氣治療，使PaCO2維持在30—35mmHg，細胞外液PH值增高，血管收縮，腦血流的容積減少。時間僅可維續(xù)12—36小時，在腦疝將形成時和形成時。

反對意見—--因為過度通氣可因缺血缺氧損害，使預(yù)后不利。2021/8/555B、過度通氣療法2021/8/555C、巴比妥類藥物通過減少腦血流量、降低腦代謝率而降低顱內(nèi)壓；也減少腦灌注量。平均動脈壓、腦灌注壓必須維持在大于70mmHg。2021/8/556C、巴比妥類藥物2021/8/556D、減壓手術(shù)常用的去顱骨骨片----好處是提供腦組織膨脹空間，防止致死性腦疝的形成；解除血管壓迫，增加腦血流量和腦灌注。2021/8/557D、減壓手術(shù)2021/8/5574、鈣通道治療鈣離子的內(nèi)流促進細胞死亡，在受體依賴性鈣通道藥物的研究的某些發(fā)現(xiàn)。雖然許多臨床研究對尼莫的平的鈣離子拮抗作用無效的結(jié)論。但是近期對氟桂利嗪研究進行匯總分析表明，對發(fā)病12小時內(nèi)開始治療者，功能有明顯改善。2021/8/5584、鈣通道治療鈣離子的內(nèi)流促進細胞死亡，在受體依賴性鈣通道藥受體依賴性鈣通道主要是由興奮性氨基酸(谷氨酸)激活的快鈣通道。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)復(fù)合物是一種重要的、特征明確的受體依賴性鈣通道，它含有甘氨酸和多胺調(diào)節(jié)位點，可能為治療作用目標(biāo)點之一。2021/8/559受體依賴性鈣通道主要是由興奮性氨基酸(谷氨酸)激活的快鈣通道另外一種抑制NMDA復(fù)合物的方法是減少突觸前谷氨酸釋放。主要是通過干預(yù)鈉傳遞通道。苯妥英是一種廣泛使用的抗癲癇藥，該藥也是一類Na通道阻滯劑。動物卒中模型實驗證實，該藥有神經(jīng)保護作用。2021/8/560另外一種抑制NMDA復(fù)合物的方法是減少突觸前谷氨酸釋放。主要α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異氧吡咯丙酸(AMPA)通道是另一種由谷氨酸激活的受體依賴性通道。它主要引起缺血腦組織的鈉聚集和鈣聚集。AMPA拮抗劑的毒性一般較NMDA拮抗劑強。至今還沒有臨床實驗的報告。2021/8/561α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異氧吡咯丙酸(AMPA)通5、可能的恢復(fù)治療局灶性腦缺血后，內(nèi)源性生長因子可以提供改善預(yù)后的獨特作用。堿性成纖維生長因子(bFGF)是目前研究最多的生長因子。在動物卒中模型，局灶性腦缺血發(fā)生后短時間內(nèi)給予bFGF可縮小梗塞的體積。2021/8/5625、可能的恢復(fù)治療局灶性腦缺血后，內(nèi)源性生長因子可以提供改善有意思的是，雖然實驗顯示卒中24小時后腦室內(nèi)注射bFGF并不能縮小梗塞灶，但28天時復(fù)雜行為測定發(fā)現(xiàn)機能確有改善，此可能與再生效應(yīng)有關(guān)。2021/8/563有意思的是，雖然實驗顯示卒中24小時后腦室內(nèi)注射bFGF并不胞二磷膽堿是磷脂酰膽堿的前體。動物試驗顯示具有抗氧化作用。胞二磷膽堿的明顯效果僅見于為中至重度機能損傷的患者。因為輕度機能損傷，不論是給予積極治療還是安慰劑，機能都會有明顯改善。胞二磷膽堿對卒中有效的作用機制尚未確定，但很可能是促進恢復(fù)勝于神經(jīng)保護。2021/8/564胞二磷膽堿是磷脂酰膽堿的前體。動物試驗顯示具有抗氧化作用。胞神經(jīng)保護劑多項動物模型研究發(fā)現(xiàn)，的確某些藥物具有神經(jīng)保護作用。但是在臨床上的效果并不明顯。問題所在---在減少半暗帶和解救可能存活的神經(jīng)原時存在一個較短的時間窗；梯度效應(yīng)（越早越好）；2021/8/565神經(jīng)保護劑2021/8/56血流再灌注與神經(jīng)保護劑有協(xié)同作用；在超早期應(yīng)用神經(jīng)保護劑是延長治療時間窗最有前途的辦法。2021/8/566血流再灌注與神經(jīng)保護劑有協(xié)同作用；2021/8/缺血后的“神經(jīng)毒性連鎖反應(yīng)”對神經(jīng)組織的損害是多方面的，治療僅獨立針對某一方面是遠遠不夠的。應(yīng)該強調(diào)聯(lián)合用藥。對神經(jīng)保護劑的評價是多模式的MRI---因為可以顯示缺血范圍、半暗帶范圍、灌注損傷情況；2021/8/567缺血后的“神經(jīng)毒性連鎖反應(yīng)”對神經(jīng)組織的損害2021/8/5682021/8/568其他神經(jīng)保護治療對抗氧化劑和白細胞介素制劑已作臨床評估研究。在暫時局部缺血動物模型上，這兩種治療方法均能減少梗塞面積，但在持續(xù)局部缺血則幾乎沒有影響梗塞大小的證據(jù)2021/8/569其他神經(jīng)保護治療對抗氧化劑和白細胞介素制劑已作臨床評估研究。目前正在開發(fā)一些新的神經(jīng)保護劑。γ-氨基丁酸(GABA)是一種重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性傳遞介質(zhì)，能對抗谷氨酸和甘氨酸等興奮性神經(jīng)傳遞介質(zhì)的作用。局部腦缺血動物的缺血區(qū)谷氨酸和甘氨酸等興奮性神經(jīng)傳遞介質(zhì)至使神經(jīng)細胞發(fā)生廣泛的去極化，并直接促使不可逆損害的擴大。增強GABA活性可部分阻止與缺血相關(guān)的去極化。2021/8/570目前正在開發(fā)一些新的神經(jīng)保護劑。γ-氨基丁酸(GABA)是一缺血內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生的氮氧化物（NO）具有神經(jīng)毒性。在實驗性卒中模型研究，抑制神經(jīng)元(而非內(nèi)皮細胞)的氮氧化物合成可減小梗塞體積。2021/8/571缺血內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生的氮氧化物（NO）具有神經(jīng)毒性。20腺苷類似物可通過抑制谷氨酸釋放而對實驗性卒中模型起神經(jīng)保護作用。但是因?qū)π难苡泻?，故其?yīng)用受到限制。近來對缺血性梗塞與程序性細胞死亡(細胞凋亡)的關(guān)系日益受到關(guān)注。然而此種細胞損傷對臨床卒中的作用尚未明確。細胞凋亡機制對最初血流輕度減少或再灌流后的缺血區(qū)可能是重要的。如果凋亡性細胞死亡的意義確立，將來用治療干預(yù)來抑制這一過程即是必要的。2021/8/572腺苷類似物可通過抑制谷氨酸釋放而對實驗性卒中模型起神經(jīng)保護作亞低溫對腦保護亞低溫（28—35oC）主要降低氧的消耗，減少乳酸堆積。低溫可以造成氧的消耗減少。氧消耗減少60%，就可以使缺氧的動物的腦組織功能維持（電生理、細胞內(nèi)環(huán)境）保護血腦屏障，減輕腦水腫。減少毒性物質(zhì)對腦細胞的損害。特別在早期促進即早基因（c-fos、C-jun、HSP、Bcl-2）的合成，保護腦。2021/8/573亞低溫對腦保護亞低溫（28—35oC）2021/8/573目前亞低溫帶來的好處在臨床的試用中并不明顯；低溫帶來的副效應(yīng)目前還沒有特別有效的辦法處理；如寒戰(zhàn)、代謝產(chǎn)物堆積等。2021/8/574目前亞低溫帶來的好處在臨床的試用中并不明顯；20白蛋白對腦保護白蛋白是人體內(nèi)的大分子物質(zhì)。具有腦保護的作用。其詳細機理不明。可能與其可以保護血腦屏障和對腦水腫的治療有關(guān)。Ginsberg(邁阿密）觀察到，在用白蛋白治療組，小鼠結(jié)構(gòu)特征保留的皮質(zhì)神經(jīng)原可以吸收白蛋白。特別在皮質(zhì)。所以白蛋白對大腦皮質(zhì)的保護是可以肯定的2021/8/575白蛋白對腦保護白蛋白是人體內(nèi)的大分子物質(zhì)。具有腦保護的作用。血糖的監(jiān)測與控制血糖小于2.8mmol/L，大于11.1mmol/L都將加重腦損傷。腦組織從血液中攝取葡萄糖；無氧酵解可以提供少量的能量和大量的乳酸；缺氧下血糖越高，細胞內(nèi)酸中毒越嚴(yán)重；血糖大于11.1mmol/L必須下調(diào)血糖；2021/8/576血糖的監(jiān)測與控制2021/8/5762021/8/5772021/8/577其它作用藥物脫水劑：甘露醇---可能具有清除自由基作用維生素C--具有抗氧化作用鎂制劑---鎂具有天然的鈣離子拮抗作用中藥2021/8/578其它作用藥物脫水劑：甘露醇---可能具有清除自由基作用202將來的方向未來動脈缺血（AIS）治療的發(fā)展可能采取多種途徑。首先可以設(shè)法擴大時間窗。目前推薦的靜脈用rt-PA再通作用的時間窗在3小時以內(nèi)。然而在動物模型應(yīng)用神經(jīng)保護藥物可以擴大這個時間窗。2021/8/579將來的方向未來動脈缺血（AIS）治療的發(fā)展可能采取多種途徑。其次是在使用rt-PA后，應(yīng)用減輕再灌注損傷的藥物，例如抗氧化劑或抗白細胞介素的制劑。最大限度地發(fā)揮rt-PA的效能并降低出血的危險都是必須認(rèn)真考慮的問題。灌注損傷最可能從盡早再通得到預(yù)防，因此，在未來的臨床試驗中，應(yīng)考慮使用彌散加權(quán)MRI、SPECT或超聲技術(shù)等證明灌注損傷的方法。2021/8/580其次是在使用rt-PA后，應(yīng)用減輕再灌注損傷的藥物，例如抗氧目前，急性卒中治療病例的選擇以發(fā)病后3～6小時為標(biāo)準(zhǔn)。這一比較公認(rèn)的時間窗包含了大多數(shù)可能對治療有反應(yīng)的病例。多數(shù)急性卒中治療試驗均有最低神經(jīng)機能缺損要求。所有主要的卒中類型通常均包括在內(nèi)，對大血管動脈粥樣硬化性卒中、小血管腔隙性卒中及心源性栓塞性卒中不作區(qū)分。2021/8/581目前，急性卒中治療病例的選擇以發(fā)病后3～6小時為標(biāo)準(zhǔn)。這一比缺血性卒中發(fā)病3小時內(nèi)開始治療。這個狹窄的時間窗，將嚴(yán)重限制卒中治療的實用化。但是在一些患者，治療尚可搶救缺血組織，使神經(jīng)細胞存活時間有可能超過3小時2021/8/582缺血性卒中發(fā)病3小時內(nèi)開始治療。這個狹窄的時間窗，將嚴(yán)重限制不幸的是，臨床醫(yī)師和影像技術(shù)都不能確定患者是否存在尚可搶救的缺血組織。超速彌散/灌注MRI具有這種潛力。如果彌散/灌注MRI能夠迅速提供患者是否存在可搶救的缺血組織的生理性信息，那么治療的時間窗即可個體化，從而使特定患者從治療獲益的可能性增加。2021/8/583不幸的是，臨床醫(yī)師和影像技術(shù)都不能確定患者是否存在尚可搶救的

治療效果還取決于卒中的類型。例如，腔隙性卒中的經(jīng)典定義為純白質(zhì)的病變。而腦白質(zhì)不含突觸或受體復(fù)合物，因此，針對NMDA受體復(fù)合物的治療不可能對這種卒中有效。未經(jīng)治療的腔隙性卒中自然病程相對良好。70%或更多的病例無需任何治療即可在180天達到良好效果。2021/8/584治療效果還取決于卒中的類型。例如，腔隙性卒中的經(jīng)典定義為純卒中開始時的嚴(yán)重程度亦與預(yù)后相關(guān)最近報告的胞二磷膽堿和對10172急性卒中治療試驗中，對輕度神經(jīng)機能缺損的患者，不論是應(yīng)用安慰劑還是治療藥物，康復(fù)率均較高。大多數(shù)輕型缺血卒中患者是可以康復(fù)的，而且無需較重病例那樣強度的治療。2021/8/585卒中開始時的嚴(yán)重程度亦與預(yù)后相關(guān)2021/8/585AIS的治療已經(jīng)朝著有效、安全和更具針對性的方向發(fā)展。而且進展的步伐逐漸加快。許多重要的進展應(yīng)在今后5年內(nèi)發(fā)生，從而使這一嚴(yán)重、但可以治療疾病的預(yù)后獲得最大程度的改善。2021/8/586AIS的治療已經(jīng)朝著有效、安全和更具針對性的方向發(fā)展。而且2021/8/5872021/8/587謝謝！2021/8/588謝謝！2021/8/588腦缺氧損害與腦保護

2021/8/589腦缺氧損害與腦保護

2021/8/512021/8/5902021/8/52腦組織能量代謝的特點人腦重量占體重的2-3%，但是安靜狀態(tài)下供血量占了心輸出量的20%。腦的能量需要特別大，腦組織血液供應(yīng)特別豐富。血液完全阻斷6秒，神經(jīng)細胞代謝受損。10-15秒，意識喪失，2分鐘腦電活動停止。持續(xù)5分鐘以上，腦細胞發(fā)生不可逆的損害。2021/8/591腦組織能量代謝的特點人腦重量占體重的2-3%，但是安靜狀態(tài)下腦組織中能量物質(zhì)的儲存量很低。不僅能量合成的原料物質(zhì)儲存量極少，可以被直接利用的能量物質(zhì)也很少。

腦組織的這些特點決定了腦在正常的生理活動中，必須保證能量物質(zhì)的持續(xù)供應(yīng)和能量合成的持續(xù)進行。

2021/8/592腦組織中能量物質(zhì)的儲存量很低。不僅能量合成的原料物質(zhì)儲存量極腦組織生理活動所依賴的能量腦組織是以ATP的形式提供能量。雖然其它物質(zhì)也含有高能磷酸鍵，如磷酸肌酸。但這些高能物質(zhì)在腦內(nèi)不能被直接利用，只是作為能量的暫時儲存形式。在應(yīng)急時，才被調(diào)動供能。2021/8/593腦組織生理活動所依賴的能量2021/8/55當(dāng)腦組織內(nèi)ATP消耗過多，導(dǎo)致ATP含量大幅度減少或因為其他原因出現(xiàn)能量耗竭時，ADP生成增多時，磷酸肌酸再將高能磷酸鍵轉(zhuǎn)給ADP而重新生成ATP，供腦組織利用，由此磷酸肌酸可以作為應(yīng)急措施，補充ATP的供應(yīng)不足。2021/8/594當(dāng)腦組織內(nèi)ATP消耗過多，導(dǎo)致ATP含量大幅度減少或因為其他ATP合成以后，可以與肌苷（creatinine,Cr）反應(yīng)，將高能磷酸鍵轉(zhuǎn)給肌苷而使之形成磷酸肌酸（phosphocreatine,PCr）。磷酸肌酸作為能量的另一形式儲存于組織之中。但是，磷酸肌酸中的高能磷酸鍵不能直接被組織利用。

2021/8/595ATP合成以后，可以與肌苷（creatinine,Cr）反腦組織的能量儲備量非常低，幾乎沒有可以較長時間維持正常生理活動的能量儲備，包括ATP和PCr。能量合成代謝所需的物質(zhì)——葡萄糖的儲備也很少，維持腦正常能量代謝只能依靠從循環(huán)血液中獲得的原料如葡萄和氧等。

2021/8/596腦組織的能量儲備量非常低，幾乎沒有可以較長時間維持正常生理活

因此，在短時間的腦血液供應(yīng)不足或中斷時，就會影響腦的正常生理活動，導(dǎo)致腦功能障礙；較長時間血液供給障礙，將導(dǎo)致神經(jīng)細胞的損傷和死亡。2021/8/597因此，在短時間的腦血液供應(yīng)不足或中斷時，就會影響腦的正常腦能量代謝的基本過程

腦能量代謝合成的主要原料是血液中提供的葡萄糖。葡萄糖在酶作用下代謝為丙酮酸，進入三羧酸循環(huán)進行氧化，生成NADH，然后進入線粒體呼吸鏈。最后產(chǎn)生氧、ATP、水。2021/8/598腦能量代謝的基本過程

腦能量代謝合成的主要原料是血液中提有氧代謝

三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的NADH，在腦能量代謝過程中是線粒體進行氧化磷酸化能量合成的基礎(chǔ)。由酶復(fù)合酶I再將電子傳遞給輔酶Q(CoQ)；經(jīng)過CoQ循環(huán)，CoQ將電子傳遞給酶復(fù)體體III（細胞色素C還原酶），再傳給酶復(fù)合體IV（細胞色素C氧化酶），最后傳遞給氧而形成終產(chǎn)物——水。2021/8/599有氧代謝三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的NADH，在腦能量代謝過程中是線粒電子傳遞過程中，電子的電勢不斷降低，電子所具有的能量不斷釋放出來，將基質(zhì)內(nèi)的質(zhì)子，泵出到線粒體內(nèi)膜外，從而在線粒體內(nèi)膜兩側(cè)產(chǎn)生一電化學(xué)梯度。再由線粒體內(nèi)膜外的ATP合成酶上的F0亞基上的質(zhì)子通道流回到基質(zhì)內(nèi)，質(zhì)子回流所釋放的勢能又被用來促使ADP磷酸化---形成ATP。2021/8/5100電子傳遞過程中，電子的電勢不斷降低，電子所具有的能量不斷釋放基質(zhì)內(nèi)的ATP隨后與胞漿ADP交換，進入到細胞漿內(nèi)，為細胞提供能量。而ADP通過線粒體內(nèi)膜進入線粒體基質(zhì)又為ATP的合成提供了原料，保證了能量合成過程的連續(xù)進行。腦內(nèi)能量代謝依賴葡萄糖和氧。

2021/8/5101基質(zhì)內(nèi)的ATP隨后與胞漿ADP交換，進入到細胞漿內(nèi)，為細胞提CO2和O2分壓對腦血流量的影響血液CO2分壓升高時，腦血管舒張，血流量增加。CO2過多時，通過使細胞外液H+濃度升高而使腦血管舒張。過度通氣時，CO2呼出過多，動脈血CO2分壓過低，腦血流量減少，可引起頭暈等癥狀。血液O2分壓降低時，也能使腦血管舒張。神經(jīng)對腦血管活動的調(diào)節(jié)作用不很明顯2021/8/5102CO2和O2分壓對腦血流量的影響血液CO2分壓升高時，腦血管腦的代謝對腦血流的影響腦的各部分的血流量與該部分腦組織的代謝活動程度有關(guān)。同一時間內(nèi)腦的各部分血流量是不同的。當(dāng)腦的某一部分活動加強時，該部分的血流量就增多2021/8/5103腦的代謝對腦血流的影響腦的各部分的血流量與該部分腦組織的代謝代謝活動加強引起的局部腦血流量增加的機制，可能是通過代謝產(chǎn)物如H+、K+、腺苷，以及氧分壓降低，引起腦血管舒張的。2021/8/5104代謝活動加強引起的局部腦血流量增加的機制，可能是通過代謝產(chǎn)腦血管的自身調(diào)節(jié)腦血流量取決于腦的動、靜脈的壓力差和腦血管的血流阻力。在正常情況下，頸內(nèi)靜脈壓接近于右心房壓且變化不大，故影響血流量的主要因素是頸動脈壓。正常情況下腦循環(huán)的灌注壓為10.6-13.3kPa(80-100mmHg）。平均動脈壓降低或顱內(nèi)壓升高都可以使腦的灌注壓降低。2021/8/5105腦血管的自身調(diào)節(jié)腦血流量取決于腦的動、靜脈的壓力差和腦血管的當(dāng)平均動脈壓在8.0-18.6kPa(60-140mmHg)范圍內(nèi)變化時，腦血管可通過自身調(diào)節(jié)的機制使腦血流量保持恒定。平均動脈壓降低到8.0kPa(60mmHg)以下時，腦血流量就會顯著減少，從而引起腦的功能障礙。2021/8/5106當(dāng)平均動脈壓在8.0-18.6kPa(60-140mmHg)2021/8/51072021/8/519腦循環(huán)的特點腦位于顱腔內(nèi)。顱腔是骨性組織，其容積是相對固定的。顱腔內(nèi)為腦、腦血管和腦脊液所充滿，三者的容積的總和也是相對固定的。由于腦組織是不可壓縮的，故腦血管舒縮程度受到相當(dāng)?shù)南拗?，血流量的變化較小。2021/8/5108腦循環(huán)的特點腦位于顱腔內(nèi)。顱腔是骨性組織，其容積是相對固定的血-腦屏障腦的毛細血管壁內(nèi)皮細胞相互間接觸緊密，并有一定的重疊，管壁上沒有小孔。毛細血管和神經(jīng)元之間并不直接接觸，而由神經(jīng)膠質(zhì)細胞隔開。這一結(jié)構(gòu)特征對于物質(zhì)在血液和腦組織之間的擴散起著屏障的作用，也稱之為血-腦屏障。2021/8/5109血-腦屏障腦的毛細血管壁內(nèi)皮細胞相互間接觸緊密，并有一定的重腦底動脈分布圖2021/8/5110腦底動脈分布圖2021/8/522腦底動脈分布圖2021/8/5111腦底動脈分布圖2021/8/523腦能量代謝與相關(guān)疾病腦能量代謝與腦組織和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系可以表現(xiàn)為兩個方面一方面是腦組織病變對能量代謝的影響，另一方面是能量代謝的異常變化對神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響。2021/8/5112腦能量代謝與相關(guān)疾病腦能量代謝與腦組織和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系腦組織病變，如腦外傷、腦缺氧等可以導(dǎo)致線粒體的損傷和功能的變化，形成能量代謝障礙。多種神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默氏癡呆（AD）、帕金森?。≒D）等與線粒體能量代謝功能變化密切相關(guān)。特別是腦的衰老過程與腦線粒體能量代謝異常有密切關(guān)系。2021/8/5113腦組織病變，如腦外傷、腦缺氧等可以導(dǎo)致線粒體的損傷和功能的變

腦能量代謝是一組十分復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)過程。雖然整個過程的最終目的是合成供腦正常生理活動需要的能量物質(zhì)，但這一復(fù)雜過程中的每一個環(huán)節(jié)都與腦功能有聯(lián)系。2021/8/5114腦能量代謝是一組十分復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)過程。雖然整個過程的腦缺血性疾病腦缺血性疾病對能量代謝的影響腦缺血性疾病通常所指的是腦血流減少造成的腦部供血不足，包括全腦供血不足和腦局部供血不足。

2021/8/5115腦缺血性疾病腦缺血性疾病對能量代謝的影響2021/8/5272021/8/51162021/8/528腦缺血性疾病對腦組織損傷的直接作用就是造成腦能量合成物質(zhì)（如氧、葡萄糖等）的供應(yīng)缺乏。腦能量供應(yīng)的減少，促使腦細胞功能降低，而產(chǎn)生或加重這些疾病的癥狀。由于能量合成供應(yīng)不足造成的神經(jīng)細胞功能障礙，包括線粒體能量合成功能的改變，進一步促進了缺血性疾病發(fā)展。2021/8/5117腦缺血性疾病對腦組織損傷的直接作用就是造成腦能量合成物質(zhì)（如在腦內(nèi)高能磷酸物質(zhì)的迅速耗竭時，當(dāng)神經(jīng)細胞去極化時，引起谷氨酸釋放，并選擇性對易損神經(jīng)元（selectivelyvulnerableneurons,SVNs）電壓依賴性鈣通道和谷氨酸調(diào)節(jié)鈣通道的開放。細胞內(nèi)游離鈣濃度大幅度增高，進而激活了某些蛋白酶、calcineurin、磷脂酶等，引起一系列鈣激活蛋白酶底物的水解，如紅細胞膜蛋白（spectrin）；激活NO合酶，使游離鈣、花生四烯酸的積聚，并進一步導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣耗竭。2021/8/5118在腦內(nèi)高能磷酸物質(zhì)的迅速耗竭時，當(dāng)神經(jīng)細胞去極化時，引起谷氨腺苷降解產(chǎn)物和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣耗竭，可以激活一種通過真核起始因子2（eukaryoticinitiationfactor-2,eIF2alpha）的α亞單位磷酸化而抑制翻譯過程啟動的激酶，造成腦組織蛋白合成抑制。此外，細胞內(nèi)游離鈣濃度大幅度增高促進了鈣超載、興奮性氨基酸釋放、氧自由基生成、炎癥反應(yīng)的發(fā)生。2021/8/5119腺苷降解產(chǎn)物和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣耗竭，可以激活一種通過真核起始因子2線粒體在調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣、自由基生成過程具有重要作用。作為能量代謝的主要部位，線粒體在腦缺血性疾病的損傷過程，仍然起到不可忽視的作用。保護線粒體結(jié)構(gòu)和功能不受損傷，是減弱缺血腦組織損傷程度、促進缺血腦組織恢復(fù)的重要條件。2021/8/5120線粒體在調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣、自由基生成過程具有重要作用。2021/腦缺血再灌注對能量代謝的影響腦缺血再灌注實際上就是一定時間的暫時性腦缺血，隨后又恢復(fù)了血液供應(yīng)的病理生理的狀況。這一病理過程造成的腦損傷可以分為缺血性損傷和再灌注損傷，后者又分為早期再灌注損傷和繼發(fā)性再灌注損傷。2021/8/5121腦缺血再灌注對能量代謝的影響腦缺血再灌注2021/8/53再灌注損傷的原因尚不完全清楚?？紤]可能有多種原因。尤其是氧自由基是比較肯定的。一些實驗結(jié)果提示，給予NO供體或硝酸酯物質(zhì)可清除部分自由基,使再灌注損傷的范圍減小。2021/8/5122再灌注損傷的原因尚不完全清楚。2021/8/534腦缺血再灌注可導(dǎo)致多種致命性變化1、破壞細胞膜完整性，使離子代謝紊亂；2、發(fā)生進行性蛋白水解，使翻譯能力喪失而不能阻止損傷的發(fā)生和發(fā)展，殘存的基因信號傳導(dǎo)減弱；3、再灌注早期，花生四烯酸代謝產(chǎn)生大量氧自由基，促使超氧化物介導(dǎo)的儲鐵蛋白釋放鐵離子，促使NO生成。

2021/8/5123腦缺血再灌注可導(dǎo)致多種致命性變化2021/8/535促使NO生成導(dǎo)致過氧化氮的生成，使蛋白硝基化和脂質(zhì)過氧化。這成為選擇性敏感神經(jīng)元細胞膜損傷的主要形式。再灌注過程中，線粒體酶代謝活動加強也可以產(chǎn)生大量自由基，而進一步造成細胞和線粒體自身的損傷。缺血期產(chǎn)生的高濃度兒茶酚胺又可以誘導(dǎo)線粒體釋放胱冬酶9（caspase）和細胞色素C，是細胞凋亡啟動的重要原因。2021/8/5124促使NO生成導(dǎo)致過氧化氮的生成，使蛋白硝基化和脂質(zhì)過隨著腦缺血和再灌注產(chǎn)生的慢性有氧能量代謝損傷也參與了繼發(fā)性神經(jīng)細胞的程序性死亡。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（pyruvatedehydrogenasecomplex,PDHC）的活性對再灌注十分敏感。再灌注后，酶復(fù)合體活性降低，成為再灌注后腦損傷的原因之一。2021/8/5125隨著腦缺血和再灌注產(chǎn)生的慢性有氧能量代謝損傷也參與了繼發(fā)性神腦外傷性疾病對能量代謝的影響

腦外傷引起病變的因素很多，能量代謝的改變是重要的環(huán)節(jié)。腦外傷常常引起腦供氧不足，繼而導(dǎo)致細胞的死亡。腦外傷后及時恢復(fù)供氧是非常重要的。如果腦外傷后引起線粒體的功能損害，單純的供氧并不能提高能量物質(zhì)ATP的供給。2021/8/5126腦外傷性疾病對能量代謝的影響腦外傷引起病變的因素很多，能創(chuàng)傷還可以發(fā)生腦內(nèi)興奮性氨基酸釋放，細胞內(nèi)鈣離子濃度升高等一系列內(nèi)環(huán)境變化。腦組織的炎癥反應(yīng)、機械性應(yīng)激反應(yīng)、基因表達信號的改變，都可能促使腦外傷過程中的線粒體損傷。2021/8/5127創(chuàng)傷還可以發(fā)生腦內(nèi)興奮性氨基酸釋放，細胞內(nèi)鈣離子濃度升高等一由于腦內(nèi)進行的大規(guī)模氧化還原反應(yīng)是需要消耗大量的氧，腦線粒體是細胞內(nèi)活性氧的主要來源。細胞間的代謝聯(lián)系也依賴于正常的線粒體功能。2021/8/5128由于腦內(nèi)進行的大規(guī)模氧化還原反應(yīng)是需要消耗大量的氧，腦線粒體線粒體功能的損傷和改變，可以直接導(dǎo)致細胞死亡。受損傷的線粒體可以釋放凋亡基因進入細胞質(zhì)，成為誘導(dǎo)凋亡的主要因素。2021/8/5129線粒體功能的損傷和改變，可以直接導(dǎo)致細胞死亡。受損傷的線粒體腦保護的治療使用神經(jīng)保護藥物的前提是腦缺血區(qū)仍不同程度地殘存血流。當(dāng)病損從缺血向細胞死亡進展時，殘存血流可使藥物到達治療區(qū)。造成細胞損傷的某些因素可能是神經(jīng)保護劑發(fā)揮作用的目標(biāo)。動物卒中模型研究顯示，許多不同類型的神經(jīng)保護劑可使梗塞體積縮小。然而不幸的是，盡管這些藥物在動物身上有效，但是還沒有一種藥物在卒中患者治療中獲得過明顯的療效。2021/8/5130腦保護的治療使用神經(jīng)保護藥物的前提是腦缺血區(qū)仍不同程度地殘存NO基本上是一種氣體,NO可在數(shù)秒鐘內(nèi)降解,正由于此,NO才如此難于被發(fā)現(xiàn)也是一種內(nèi)源性的調(diào)節(jié)物質(zhì)。NO是一種環(huán)境毒物,最初將其劃分入有毒物質(zhì)的分類內(nèi)。后來的研究發(fā)現(xiàn)NO在人體內(nèi)無處不在。組織局部可產(chǎn)生NO，如內(nèi)皮和神經(jīng)細胞。2021/8/5131NO基本上是一種氣體,NO可在數(shù)秒鐘內(nèi)降解,正由于此,NO合成酶以不同形式存在,最常見的有兩種形式,組織型合成酶和誘導(dǎo)型合成酶。前者主要合成NO,或作為調(diào)節(jié)機制對受體的刺激作出短期反應(yīng)；后者的表達受Cytokines的影響。其生成NO的速率遠大于組織型合成酶的途徑。高濃度的NO可能產(chǎn)生細胞毒性作用。2021/8/5132NO合成酶以不同形式存在,最常見的有兩種形式,組織型合成酶和NO作為一種神經(jīng)介質(zhì),在正常情況下介導(dǎo)神經(jīng)沖動的正常傳導(dǎo)。NO過多可引起過度的刺激,損害神經(jīng)細胞。另一個例子是NO對血壓的調(diào)節(jié)。生理情況下NO濃度的增高或降低可調(diào)節(jié)血壓的降低或升高。NO過量釋放,在內(nèi)毒素性休克時,可引起致命性循環(huán)衰竭。

2021/8/5133NO作為一種神經(jīng)介質(zhì),在正常情況下介導(dǎo)神經(jīng)沖動的正常傳導(dǎo)。NNO合成酶抑制劑可降低NO濃度,引起血壓的明顯增加。NO是血管緊張素Ⅱ的生理拮抗劑,因此設(shè)想NO通過調(diào)節(jié)利尿,對鹽敏感性高血壓有作用。還有研究發(fā)現(xiàn)NO可以調(diào)節(jié)腎素的分泌。2021/8/5134NO合成酶抑制劑可降低NO濃度,引起血壓的明顯增加。2021在所有類型的糖尿病中,NO部分參與了延緩血管損害的發(fā)生的進程。最近的研究表明,糖尿病患者中超氧自由基產(chǎn)生增多。超氧自由基捕獲了大量的NO,間接引起NO缺乏。2021/8/5135在所有類型的糖尿病中,NO部分參與了延緩血管損害的發(fā)生的進程谷氨酰胺/NO缺乏和谷氨酰胺/NO過量可影響大腦的發(fā)育和功能,造成大腦損傷?？赡芘c阿海默氏病及帕金森氏病有關(guān)。2021/8/5136谷氨酰胺/NO缺乏和谷氨酰胺/NO過量可影響大腦的發(fā)育和功能腦保護研究進展2021/8/5137腦保護研究進展2021/8/549缺血性卒中發(fā)病后的前幾個小時的治療目標(biāo)是血管再通。血管再通是神經(jīng)保護（Neuroprotection)的一系列治療的重要開始，2021/8/5138缺血性卒中發(fā)病后的前幾個小時的治療目標(biāo)是血管再1、血壓的監(jiān)測與控制ANA對血壓的調(diào)控建議：收縮壓小于90mmHg必須使用藥物上調(diào)血壓；非溶栓治療時，收縮壓大于220mmHg或舒張壓大于120mmHg時，下調(diào)血壓；溶栓治療前血壓應(yīng)該控制收縮壓小于185mmHg或舒張壓小于110mmHg；2021/8/51391、血壓的監(jiān)測與控制2021/8/5512、顱內(nèi)壓的監(jiān)測與調(diào)控急性缺血性腦水腫發(fā)生在發(fā)病后的24—48小時；72—120小時達到高峰；尤其大面積腦梗死的年輕患者發(fā)生腦疝的機率比老年的高（沒有腦萎縮）；2021/8/51402、顱內(nèi)壓的監(jiān)測與調(diào)控2021/8/552無創(chuàng)性顱內(nèi)壓的監(jiān)測進步---A、腦電圖B、體感誘發(fā)電位（SEP）C、多普勒（TCD）2021/8/5141無創(chuàng)性顱內(nèi)壓的監(jiān)測進步---2021/8/5533、缺血性腦水腫治療A、滲透性療法常用的藥物---甘露醇，甘油，通過提高血漿滲透壓，使BBB產(chǎn)生滲透梯度，水分從腦組織移向血漿；※BBB必須完好

滲透療法在48—72小時內(nèi)最有效；在治療時應(yīng)該及時監(jiān)測血漿滲透壓，并控制在330mOsm/L以下，特別對老年人和糖尿病人。2021/8/51423、缺血性腦水腫治療2021/8/554B、過度通氣療法采取強制性機械通氣治療，使PaCO2維持在30—35mmHg，細胞外液PH值增高，血管收縮，腦血流的容積減少。時間僅可維續(xù)12—36小時，在腦疝將形成時和形成時。

反對意見—--因為過度通氣可因缺血缺氧損害，使預(yù)后不利。2021/8/5143B、過度通氣療法2021/8/555C、巴比妥類藥物通過減少腦血流量、降低腦代謝率而降低顱內(nèi)壓；也減少腦灌注量。平均動脈壓、腦灌注壓必須維持在大于70mmHg。2021/8/5144C、巴比妥類藥物2021/8/556D、減壓手術(shù)常用的去顱骨骨片----好處是提供腦組織膨脹空間，防止致死性腦疝的形成；解除血管壓迫，增加腦血流量和腦灌注。2021/8/5145D、減壓手術(shù)2021/8/5574、鈣通道治療鈣離子的內(nèi)流促進細胞死亡，在受體依賴性鈣通道藥物的研究的某些發(fā)現(xiàn)。雖然許多臨床研究對尼莫的平的鈣離子拮抗作用無效的結(jié)論。但是近期對氟桂利嗪研究進行匯總分析表明，對發(fā)病12小時內(nèi)開始治療者，功能有明顯改善。2021/8/51464、鈣通道治療鈣離子的內(nèi)流促進細胞死亡，在受體依賴性鈣通道藥受體依賴性鈣通道主要是由興奮性氨基酸(谷氨酸)激活的快鈣通道。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)復(fù)合物是一種重要的、特征明確的受體依賴性鈣通道，它含有甘氨酸和多胺調(diào)節(jié)位點，可能為治療作用目標(biāo)點之一。2021/8/5147受體依賴性鈣通道主要是由興奮性氨基酸(谷氨酸)激活的快鈣通道另外一種抑制NMDA復(fù)合物的方法是減少突觸前谷氨酸釋放。主要是通過干預(yù)鈉傳遞通道。苯妥英是一種廣泛使用的抗癲癇藥，該藥也是一類Na通道阻滯劑。動物卒中模型實驗證實，該藥有神經(jīng)保護作用。2021/8/5148另外一種抑制NMDA復(fù)合物的方法是減少突觸前谷氨酸釋放。主要α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異氧吡咯丙酸(AMPA)通道是另一種由谷氨酸激活的受體依賴性通道。它主要引起缺血腦組織的鈉聚集和鈣聚集。AMPA拮抗劑的毒性一般較NMDA拮抗劑強。至今還沒有臨床實驗的報告。2021/8/5149α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異氧吡咯丙酸(AMPA)通5、可能的恢復(fù)治療局灶性腦缺血后，內(nèi)源性生長因子可以提供改善預(yù)后的獨特作用。堿性成纖維生長因子(bFGF)是目前研究最多的生長因子。在動物卒中模型，局灶性腦缺血發(fā)生后短時間內(nèi)給予bFGF可縮小梗塞的體積。2021/8/51505、可能的恢復(fù)治療局灶性腦缺血后，內(nèi)源性生長因子可以提供改善有意思的是，雖然實驗顯示卒中24小時后腦室內(nèi)注射bFGF并不能縮小梗塞灶，但28天時復(fù)雜行為測定發(fā)現(xiàn)機能確有改善，此可能與再生效應(yīng)有關(guān)。2021/8/5151有意思的是，雖然實驗顯示卒中24小時后腦室內(nèi)注射bFGF并不胞二磷膽堿是磷脂酰膽堿的前體。動物試驗顯示具有抗氧化作用。胞二磷膽堿的明顯效果僅見于為中至重度機能損傷的患者。因為輕度機能損傷，不論是給予積極治療還是安慰劑，機能都會有明顯改善。胞二磷膽堿對卒中有效的作用機制尚未確定，但很可能是促進恢復(fù)勝于神經(jīng)保護。2021/8/5152胞二磷膽堿是磷脂酰膽堿的前體。動物試驗顯示具有抗氧化作用。胞神經(jīng)保護劑多項動物模型研究發(fā)現(xiàn)，的確某些藥物具有神經(jīng)保護作用。但是在臨床上的效果并不明顯。問題所在---在減少半暗帶和解救可能存活的神經(jīng)原時存在一個較短的時間窗；梯度效應(yīng)（越早越好）；2021/8/5153神經(jīng)保護劑2021/8/56血流再灌注與神經(jīng)保護劑有協(xié)同作用；在超早期應(yīng)用神經(jīng)保護劑是延長治療時間窗最有前途的辦法。2021/8/5154血流再灌注與神經(jīng)保護劑有協(xié)同作用；2021/8/缺血后的“神經(jīng)毒性連鎖反應(yīng)”對神經(jīng)組織的損害是多方面的，治療僅獨立針對某一方面是遠遠不夠的。應(yīng)該強調(diào)聯(lián)合用藥。對神經(jīng)保護劑的評價是多模式的MRI---因為可以顯示缺血范圍、半暗帶范圍、灌注損傷情況；2021/8/5155缺血后的“神經(jīng)毒性連鎖反應(yīng)”對神經(jīng)組織的損害2021/8/51562021/8/568其他神經(jīng)保護治療對抗氧化劑和白細胞介素制劑已作臨床評估研究。在暫時局部缺血動物模型上，這兩種治療方法均能減少梗塞面積，但在持續(xù)局部缺血則幾乎沒有影響梗塞大小的證據(jù)2021/8/5157其他神經(jīng)保護治療對抗氧化劑和白細胞介素制劑已作臨床評估研究。目前正在開發(fā)一些新的神經(jīng)保護劑。γ-氨基丁酸(GABA)是一種重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性傳遞介質(zhì)，能對抗谷氨酸和甘氨酸等興奮性神經(jīng)傳遞介質(zhì)的作用。局部腦缺血動物的缺血區(qū)谷氨酸和甘氨酸等興奮性神經(jīng)傳遞介質(zhì)至使神經(jīng)細胞發(fā)生廣泛的去極化，并直接促使不可逆損害的擴大。增強GABA活性可部分阻止與缺血相關(guān)的去極化。2021/8/5158目前正在開發(fā)一些新的神經(jīng)保護劑。γ-氨基丁酸(GABA)是一缺血內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生的氮氧化物（NO）具有神經(jīng)毒性。在實驗性卒中模型研究，抑