HPV疫苗專題報告1HPV感染是宮頸癌主要誘因1.1HPV感染與多癌種相關(guān)，宮頸癌最為常見HPV（HumanPapillomaVirus）病毒即人乳頭狀瘤病毒，是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，主要表現(xiàn)為尋常疣、生殖器疣等癥狀。目前已分離出一百多種不同型別，根據(jù)侵犯的組織部位和致病危險性，可分為皮膚低危型、皮膚高危型、黏膜低危型和黏膜高危型。高危型HPV持續(xù)感染是多種癌癥的主要誘因之一。根據(jù)美國CDC對2008-2012年所監(jiān)測的流行病學(xué)和最終結(jié)果的數(shù)據(jù)顯示，每年平均診斷出38793例HPV相關(guān)癌癥。宮頸原位癌與任意HPV相關(guān)病例占比超過98%，宮頸癌與任意HPV相關(guān)病例占比接近91%，肛門癌、直腸癌與任意HPV病例的相關(guān)性約91%。在與高危HPV持續(xù)感染相關(guān)的多癌種中，宮頸癌最為常見。1.2接種HPV疫苗是宮頸癌的有效預(yù)防手段宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見惡性腫瘤，在宮頸癌中，70%以上的宮頸癌是由HPV-16和HPV-18兩種高危型HPV引起。2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中，中國新發(fā)癌癥457萬例，占比為23.7%；2020年全球癌癥死亡病例996萬例，中國癌癥死亡病例300萬，占比達30%。在全球及中國的新發(fā)癌癥及死亡癌癥前十大癌種中均有宮頸癌。2020年中國新發(fā)宮頸癌人數(shù)占全球的18.17%，宮頸癌死亡人數(shù)占全球的17.28%。中國宮頸癌新發(fā)病及死亡人數(shù)占全球比例相對較高，宮頸癌的患病率近年雖呈下降趨勢，但依然處于40/10萬附近。宮頸癌的進展過程大約5-10年，高危型HPV持續(xù)性感染2年以上，宮頸會出現(xiàn)低級別鱗狀上皮內(nèi)病變，此時HPV還未轉(zhuǎn)陰，繼續(xù)持續(xù)性感染5-10年，低級別鱗狀上皮內(nèi)病變就會變成高級別鱗狀上皮內(nèi)病變，即CIN3病變，CIN3病變可發(fā)展為宮頸浸潤癌。然而，幾乎所有的宮頸癌都是由HPV病毒感染而引發(fā)，宮頸癌也是目前病因明確，可以早期預(yù)防，有望被消滅的一種癌癥。目前宮頸癌的預(yù)防分為三級：

一級預(yù)防是病因預(yù)防，二級預(yù)防是臨床前預(yù)防，三級預(yù)防是臨床預(yù)防或康復(fù)性預(yù)防。一級預(yù)防包括預(yù)防性HPV疫苗接種、加強對女性的健康教育以及實施積極健康的生活方式。接種HPV疫苗的目的是降低HPV相關(guān)疾病的發(fā)病率，疫苗刺激機體產(chǎn)生抗體，抗體在與HPV病毒相遇時與病毒結(jié)合，并阻止其感染細(xì)胞。接種HPV疫苗可以有效預(yù)防約70%-90%的宮頸癌，因此，HPV疫苗接種是目前預(yù)防宮頸癌的主要手段和有效手段之一。2受益政策+滲透率提升，HPV疫苗市場有望迎來快速增長HPV疫苗根據(jù)免疫功能的不同分為預(yù)防性HPV疫苗和治療性HPV疫苗。預(yù)防性疫苗主要通過誘導(dǎo)有效的體液免疫應(yīng)答即中和抗體的產(chǎn)生來抵抗HPV感染，而治療性疫苗則主要通過刺激細(xì)胞免疫應(yīng)答以清除病毒感染或已變異的細(xì)胞。目前，治療性HPV疫苗在研，預(yù)防性HPV疫苗根據(jù)預(yù)防范圍的不同，分為2價疫苗、4價疫苗和9價疫苗。2.1政策推動HPV疫苗不斷普及2011年以來國家出臺多項政策推動宮頸癌的預(yù)防工作。2011年發(fā)布的子宮頸癌診斷規(guī)定了子宮頸癌的診斷依據(jù)、鑒別診斷、診斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病分期、治療原則、治療方法、治療方案和隨訪事項。2017年發(fā)布的子宮頸癌綜合防治指南中，明確了接種HPV疫苗是作為宮頸癌一級預(yù)防的主要措施。2016年發(fā)布的“健康中國2030”規(guī)劃綱要提出落實預(yù)防為主，推行健康生活方式，減少疾病發(fā)生，強化早診斷、早治療、早康復(fù)，實現(xiàn)全民健康。2019年發(fā)布的健康中國行動（2019—2030年）提出，到2022年和2030年，農(nóng)村適齡婦女宮頸癌和乳腺癌（以下簡稱“兩癌”）篩查覆蓋率分別達到80%及以上和90%及以上。同年，中國首部HPV相關(guān)疾病免疫預(yù)防方面的專家共識子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關(guān)疾病免疫預(yù)防專家共識發(fā)布，為中國臨床醫(yī)生、疾病防控與免疫規(guī)劃人員提供了權(quán)威理論和實踐指導(dǎo)。2021年中國婦女發(fā)展綱要

（2021-2030）提出發(fā)展目標(biāo)，即婦女的宮頸癌和乳腺癌防治意識明顯提高，宮頸癌和乳腺癌綜合防治能力不斷增強，適齡婦女宮頸癌人群篩查率達到70%以上。完善宮頸癌和乳腺癌綜合防治體系和救助政策，強化篩查和后續(xù)診治服務(wù)的銜接，促進早診早治，宮頸癌患者治療率達到90%以上。2020年11月，WHO在世界衛(wèi)生大會上通過了加速消除作為公共衛(wèi)生問題的宮頸癌全球戰(zhàn)略及其2020-2030年相關(guān)目標(biāo)和具體目標(biāo)(WHA73.2號決議)，首次承諾消除一種癌癥。全球疾病負(fù)擔(dān)預(yù)計宮頸癌患病數(shù)將繼續(xù)增加，到2030年患宮頸癌病例增加到70萬，死亡病例40萬，分別較2018年增加了21%和27%。加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略中提出有三個關(guān)鍵措施，即疫苗接種、篩查和治療，計劃到2050年成功實施這三項措施可減少40%以上的新增病例和500萬例相關(guān)死亡病例。中國全力支持加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略，明確了三級防治路徑，按照全球戰(zhàn)略中指出的，到2030年將實現(xiàn)三項目標(biāo)，即90%的女孩在15歲之前完成HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗接種；70%的婦女在35歲和45歲之前接受高效檢測方法篩查；90%確診宮頸疾病的婦女得到治療(90%癌前病變陽性婦女得到治療，90%浸潤性癌病例得到管理)。2021年1月10日，中國首次多中心大樣本子宮頸癌篩查隨機對照臨床研究結(jié)果在北京發(fā)布。國內(nèi)健康中國行動創(chuàng)新模式首批十五個試點城市亦陸續(xù)出臺HPV疫苗接種相關(guān)政策。中國加入WHO加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略以及國家層面和地方層面在政策上對接種HPV疫苗的重視，推動了HPV疫苗的普及，也將進一步推動了HPV疫苗的研發(fā)和市場規(guī)模的擴大。2.2滲透率提升有望帶來國內(nèi)HPV疫苗市場規(guī)?？焖僭鲩L隨著HPV疫苗在80余個國家的引入計劃逐步開展，各國衛(wèi)生、教育等部門在合作與定量配給等方面積累了大量經(jīng)驗。從不同接種策略的最終劑量覆蓋率看，使用校園接種的國家往往覆蓋率高于使用PC/HC等策略的國家，平均覆蓋率較PC/HC高出近20個百分點。CurrObstetGynecolRep(2015)期刊中HPVVaccination:CurrentGlobalStatus一文的研究數(shù)據(jù)顯示，按世界銀行收入情況將各個國家劃分為不同的群體，其中，低收入國家HPV接種率約3%，中低收入國家接種率約10%，中高收入國家約30%，高收入國家達78%以上。可以看到，不同經(jīng)濟狀況的國家，其HPV疫苗接種率呈現(xiàn)出明顯的差異。2020年中國人均GDP達到10434.78美元，我們選取了2020年人均GDP水平處于8000-14000美元的經(jīng)濟體進行對比，可以看到15歲女性第一劑覆蓋率中，保加利亞為12%，其他國家均在80%以上；女性最終劑量覆蓋率中，塞舌爾為23%，其他國家均在45%以上。中國內(nèi)地引入HPV的時間相對較短。2006年默沙東率先在美國上市了4價HPV疫苗，中國香港于同年引入。而中國內(nèi)地于2017年引入2價HPV疫苗，隨后，2017年4價疫苗上市，2018年9價疫苗上市，較美國等國晚近十年，因此，中國內(nèi)地的HPV疫苗滲透率還相對較低。從HPV疫苗批簽發(fā)量來看，2017年至2020年以來呈現(xiàn)出快速增長的態(tài)勢，復(fù)合增速接近120%，2020年批簽發(fā)量達1543萬瓶/萬支。雖然批簽發(fā)量快速增長，但滲透率僅為1.59%

（按照世界人口前景：2019年修訂版聯(lián)合國人口司（UNPD）信息發(fā)布的人口數(shù)據(jù)，2020年中國10-44歲女性人口約3.2億人，按平均3劑次計算）。鑒于適合進行HPV疫苗接種人群主要為9-45歲女性，根據(jù)世界人口前景：2019年修訂版聯(lián)合國人口司（UNPD）信息劃分的年齡階段，我們選取10-44歲年齡階段的女性人口預(yù)測數(shù)據(jù)來對2025年國內(nèi)HPV疫苗市場的空間進行測算。假設(shè)如下：

（1）按照世界人口前景預(yù)測，2025年中國10-44歲女性人口約3.14億人。（2）對比人均GDP相當(dāng)?shù)慕?jīng)濟體，考慮到中國HPV疫苗接種剛處于起步階段，我們預(yù)計2025年HPV疫苗接種率中性情況下為20%，保守情況下為15%，樂觀情況下為25%。（3）九價疫苗緊缺，國產(chǎn)二價疫苗上市后替代效應(yīng)明顯，2020年及2021年占比達16%和65%，隨著國內(nèi)HPV疫苗的推廣尤其是在校女生免費接種二價疫苗的推廣，我們假設(shè)2025年國產(chǎn)二價疫苗占比為85%。（4）考慮到未來國產(chǎn)二價苗有望納入計劃免疫，以及未來可能的集采會對價格產(chǎn)生一定擠壓效應(yīng)，我們假設(shè)2025年國產(chǎn)二價苗的價格由目前的329元/劑下降約40%至200元/劑左右。通過對2025年各價疫苗的結(jié)構(gòu)占比預(yù)測以及價格預(yù)測進行加權(quán)計算，得出2025年各價疫苗加權(quán)價格為309元/劑。（5）計算2021-2025年HPV疫苗市場空間時，扣除了2020年已有的滲透率，由于新進入的適齡接種人數(shù)與新調(diào)出的適齡接種人數(shù)基數(shù)較小且相差不大，我們暫不考慮新進入與新調(diào)出人數(shù)。中性假設(shè)下，我們預(yù)計2021-2025年在中國10-44歲女性年齡段的HPV疫苗累計新增市場空間達536億元，保守假設(shè)下為390億元，樂觀假設(shè)下為680億元。2020年中國HPV疫苗市場規(guī)模約135億元，2020-2025年間年復(fù)合增速中性情況下接近32%，保守情況下約24%，樂觀情況下約38%。若加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略的目標(biāo)按期完成，再考慮到國外HPV疫苗已在男性中開始普及，未來中國HPV疫苗的市場規(guī)模有望進一步增大。3HPV疫苗國產(chǎn)替代時代已來，關(guān)注先發(fā)優(yōu)勢企業(yè)3.1全球HPV疫苗市場保持高增長，目前處寡頭壟斷階段全球疫苗行業(yè)的市場集中度非常高，由于疫苗關(guān)系到人民的健康，因此各個國家在疫苗行業(yè)的行業(yè)準(zhǔn)入、產(chǎn)品許可、上市銷售以及接種使用等方面都制定了一系列法律法規(guī)。疫苗行業(yè)具有資金密集型和技術(shù)密集型特點。中國疫苗分為兩類：第一類疫苗由政府免費提供，第二類疫苗由消費者自費。目前，HPV疫苗屬于第二類疫苗。傳統(tǒng)疫苗是將致病病原的毒性減到很小或用滅活病原體制成疫苗免疫人體，讓免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抵抗病原的抗體。與傳統(tǒng)疫苗不同，HPV疫苗不是病毒，它含有極其類似HPV病毒的微粒，既不會有感染病變的風(fēng)險，又可以誘發(fā)身體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，安全性很高。HPV疫苗在全球的銷售額僅次于13價肺炎球菌結(jié)合疫苗，屬于重磅品種。隨著加速消除作為公共衛(wèi)生問題的宮頸癌全球戰(zhàn)略的推進，以及越來越多的國家和地區(qū)將HPV疫苗納入計劃免疫，預(yù)計全球?qū)PV疫苗也將保持高需求量，全球HPV疫苗市場規(guī)模有望維持年均8%的增速，預(yù)計2025年年規(guī)模增量有望超過62億美元，2021-2025年累計新增市場規(guī)模有望達268億美元。2006年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球范圍內(nèi)第一個腫瘤疫苗，即宮頸癌4價疫苗Gardasil（默沙東公司研發(fā)）上市。隨后，英國GSK公司于2007年9月上市了第二個宮頸癌2價疫苗（Cervarix）。2014年12月，默沙東公司又上市了預(yù)防范圍更廣的9價宮頸癌疫苗。兩家公司形成壟斷之勢，其HPV疫苗在全球范圍內(nèi)快速擴張。2020年佳達修/佳達修9合計銷售額約39.38億美元；2019年二價希瑞適由于與四價苗九價苗競爭較為激烈，銷售額下降至0.64億美元，2020年恢復(fù)至1.80億美元。隨著2019年12月廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司與廈門大學(xué)聯(lián)合研制的雙價人乳頭瘤病毒疫苗獲批，國產(chǎn)HPV疫苗時代到來，目前全球已上市HPV疫苗共4種，HPV疫苗現(xiàn)階段仍處于寡頭壟斷階段。3.2投資分析：國產(chǎn)疫苗大品種時代，關(guān)注先發(fā)優(yōu)勢企業(yè)國產(chǎn)HPV疫苗為2價苗，由廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司與廈門大學(xué)聯(lián)合研制，國內(nèi)接種對象為9-45歲。國產(chǎn)2價苗的上市，打破了外資企業(yè)壟斷中國HPV疫苗市場的局面。國產(chǎn)2價苗預(yù)防HPV型別為16、18兩個最主要型別，由于其價格優(yōu)勢明顯，且具有流通渠道等其他優(yōu)勢，因此自上市以來對進口疫苗的替代效應(yīng)十分明顯，2020年市場份額為16%，2021年上升至65%。在醫(yī)?？刭M的大背景之下，隨著國內(nèi)健康中國行動創(chuàng)新模式首批十五個試點城市陸續(xù)出臺并推進HPV疫苗接種相關(guān)政策，未來青少年逐步全部納入計劃免疫的可能性很大，國產(chǎn)HPV疫苗的市場份額有望進一步提升，我們預(yù)判HPV疫苗國產(chǎn)替代時代已來。與其他已上市HPV疫苗相比，萬泰生物的國產(chǎn)2價苗采用了大腸桿菌表達系統(tǒng)，公司擁有全球獨有的大腸桿菌原核表達類病毒顆粒疫苗技術(shù)體系，不同于酵母、昆蟲細(xì)胞桿狀病毒真核表達系統(tǒng)，該技術(shù)體系具有生產(chǎn)成本低、效率高、規(guī)模易于放大、安全性高的特點，同時結(jié)合了病毒樣顆粒疫苗免疫原性好、安全性高的特點，并且突破了原核表達蛋白顆粒組裝的關(guān)鍵性技術(shù)難點，達到了生產(chǎn)效率與免疫效果較為