治療藥物監(jiān)測學(xué)習(xí)內(nèi)容及要求第一節(jié)治療藥物監(jiān)測概述1.治療藥物監(jiān)測的臨床意義………了解

2.血藥濃度和藥理效應(yīng)………………掌握

3.有效濃度范圍………………………了解第二節(jié)治療藥物監(jiān)測的臨床應(yīng)用

1.治療藥物監(jiān)測的指征………………掌握

2.治療藥物監(jiān)測的流程………………熟悉3.生物樣本的采集……………………了解

4.影響血藥濃度的因素………………熟悉

第三節(jié)生物樣本測定及質(zhì)量控制

1.常用血藥濃度測定方法及評價(jià)…………………了解2.生物樣本的處理……………………了解3.治療藥物監(jiān)測的質(zhì)量控制………了解2治療藥物監(jiān)測第一節(jié)治療藥物監(jiān)測概述1.血藥濃度和藥理效應(yīng)（1）血藥濃度和藥理效應(yīng)的相關(guān)模式（2）TDM的檢測對象選擇2.有效濃度范圍3.治療藥物監(jiān)測的臨床意義3治療藥物監(jiān)測檢查病人，明確診斷選擇藥物及給藥方案如果滿意繼續(xù)執(zhí)行改變給藥方案或換藥評價(jià)療效確定治療目標(biāo)藥物治療的一般過程：4治療藥物監(jiān)測評價(jià)療效方法：①臨床表現(xiàn)--癥狀、體征的改善（如降壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥）②生化指標(biāo)—血糖、血脂等的變化（如降糖藥、降脂藥）很多藥物缺乏評價(jià)療效的客觀指標(biāo)，不易用上述方法加以確定最適劑量，例如：癲癇病人（發(fā)病不太頻繁）服用抗癲癇藥

不發(fā)病——

藥物達(dá)到最適劑量？劑量不夠？

發(fā)病——藥物劑量不夠？中毒？5治療藥物監(jiān)測

通過監(jiān)測血藥濃度來實(shí)現(xiàn)用藥個(gè)體化的設(shè)想，就是在這個(gè)背景下提出來的。于是20世紀(jì)70年代在臨床藥理學(xué)和臨床藥代動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域興起了一門新的邊緣學(xué)科——治療藥物監(jiān)測奎尼丁治療心律失常，三環(huán)類抗抑郁藥治療抑郁6治療藥物監(jiān)測

TDM以藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)原理為基礎(chǔ)，應(yīng)用現(xiàn)代化分析技術(shù)，測定患者血液中或其他體液中藥物濃度，研究藥物濃度與療效和毒性之間的關(guān)系，從而通過幫助臨床設(shè)計(jì)和調(diào)整給藥方案、診斷藥物過量中毒、判斷患者用藥依從性等，以達(dá)到提高療效，避免或減少不良反應(yīng)的目的。TDM概念7治療藥物監(jiān)測藥物經(jīng)不同途徑進(jìn)入人體，游離的藥物由血液循環(huán)到達(dá)作用部位，并與受體結(jié)合產(chǎn)生藥理效應(yīng)，該效應(yīng)的強(qiáng)弱與受體部位藥物濃度呈正相關(guān)。一：血藥濃度與藥理效應(yīng)受體部位的藥物直接測定難度比較大，不具備臨床可行性。

對多數(shù)藥物來說，血藥濃度與受體部位藥物濃度之間存在可逆平衡8治療藥物監(jiān)測TDM原理9治療藥物監(jiān)測（一）血藥濃度與藥效的相關(guān)模式

血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的相關(guān)性并不是簡單的比例關(guān)系，二者

的關(guān)系在一定范圍內(nèi)可用各種藥效學(xué)模型來描述：如線性模型、對數(shù)

線性模型或S型Emax模型等。E=Emax*C/（EC50+C）

更精確的擬合藥效隨血藥濃度的變化

E為某一血藥濃度時(shí)的藥物效應(yīng)C為血藥濃度Emax為最大藥物效應(yīng)EC50為能產(chǎn)生50%最大藥物效應(yīng)的藥物濃度10治療藥物監(jiān)測1

多數(shù)藥物血藥濃度與藥效呈直接關(guān)系：

在此范圍內(nèi)，藥理效應(yīng)隨血藥濃度的增加而升高。大多數(shù)藥物血藥濃度與藥效呈直接關(guān)系。

因此，當(dāng)治療藥物未出現(xiàn)預(yù)期的臨床療效時(shí)，醫(yī)生通常會(huì)增加給藥劑量。E=A*lgC+B呈近似線性關(guān)系公式轉(zhuǎn)換：Emax11治療藥物監(jiān)測

一些藥物血藥濃度和藥效、毒性呈間接關(guān)系，這些藥物進(jìn)入人體后，常出現(xiàn)藥效滯后于血藥濃度的現(xiàn)象2藥效滯后于血藥濃度變化（2）藥物需間接作用于活性介質(zhì)：華法林抑制凝血酶原復(fù)合物合成產(chǎn)生抗凝作用，幾天后才達(dá)到最大效應(yīng)。（1）藥物向作用部位分布需要時(shí)間：靜推地高辛，6小時(shí)后,心肌組織的藥物分布才達(dá)到平衡，呈現(xiàn)最大效應(yīng)。12治療藥物監(jiān)測

3效應(yīng)超前于血藥濃度變化

一些藥物的效應(yīng)超前于血藥濃度變化。血藥濃度還在增加，藥效卻已下降（1）快速耐受性：用藥后劑量反應(yīng)迅速下降（2）產(chǎn)生抑制代謝物

（3）立體選擇性依然用消旋體表示：市面上56%是手性藥物，90%以上是用消旋體給藥。不同的異構(gòu)體可能抑制13治療藥物監(jiān)測

（二）TDM檢測的對象選擇

目前TDM檢測的對象主要包括：總體藥物、游離藥物和藥物的活性代謝產(chǎn)物。

一般情況下，由于血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)通常遠(yuǎn)大于體內(nèi)藥物量，游離分?jǐn)?shù)（游離濃度與總濃度的比值）通常情況下保持恒定

。所以測定總濃度基本上可以反映游離藥物濃度。1總體藥物：游離藥物濃度與蛋白結(jié)合的藥物濃度總和。14治療藥物監(jiān)測

2游離藥物

在一些特殊情況下，藥物濃度可能超過蛋白結(jié)合能力，血漿蛋白結(jié)合率發(fā)生變化，藥物總濃度無法反映游離藥物水平，就需要測定游離藥物濃度。血漿樣品的處理方法主要有平衡透析法、超濾離心法

1）疾?。旱偷鞍籽Y、肝腎功能不全、術(shù)后或者炎癥2）個(gè)體差異：如性別、年齡、基因多態(tài)性等3）高血漿蛋白結(jié)合率的藥物：如苯妥英等15治療藥物監(jiān)測

3活性代謝物：一般情況下，其濃度低，不會(huì)對藥物作用產(chǎn)生較大影響。

當(dāng)某些藥物的活性代謝產(chǎn)物濃度較高、活性較強(qiáng)時(shí)，可能會(huì)改變其藥理效應(yīng)，導(dǎo)致濃效之間的不平衡現(xiàn)象。

或是有些藥物本身沒有活性，需要在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才具有藥理活性的16治療藥物監(jiān)測二：有效血藥濃度范圍（治療窗）最低有效濃度（minimumeffectiveconcentration，MEC）：能夠獲得治療效果的最低血藥濃度。

最大安全濃度（maximumsafetyconcentration）：產(chǎn)生毒副反應(yīng)的最低血藥濃度。也稱為最低毒副反應(yīng)濃度（MTC）有效血藥濃度范圍

個(gè)體化給藥的目標(biāo)值17治療藥物監(jiān)測

苯妥英鈉：20μg/ml抗癲癇、抗心率失常無效眼球震顫，運(yùn)動(dòng)失調(diào)精神錯(cuò)亂……10μg/ml40μg/ml18治療藥物監(jiān)測

一般來講，有效血藥濃度范圍不是一個(gè)絕對的概念，是建立在大量臨床觀察基礎(chǔ)上的一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論。它僅表示如果藥物濃度在該范圍內(nèi)時(shí)，達(dá)到我們所期望的臨床療效的可能性較大，而出現(xiàn)毒副反應(yīng)額概率較小。

有效血藥濃度范圍是評價(jià)藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)一個(gè)藥物沒有有效血藥濃度范圍時(shí)，TDM毫無意義。19治療藥物監(jiān)測名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安定0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥15～40mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍20治療藥物監(jiān)測（一）為個(gè)體化給藥提供依據(jù)（二）為藥物中毒診斷提供依據(jù)（三）為聯(lián)合給藥提供依據(jù)（四）評價(jià)患者用藥依從性的手段（五）評價(jià)制劑質(zhì)量的手段三：治療藥物監(jiān)測的臨床意義21治療藥物監(jiān)測（一）為個(gè)體化給藥提供依據(jù)

在使用教科書或藥品說明書中規(guī)定的所謂標(biāo)準(zhǔn)劑量后，療效都不是100％，對有些病人無效，而對另一些則可能出現(xiàn)中毒。個(gè)體差異大

例如，氫氯噻嗪、利血平等抗高血壓藥的每日劑量在不同個(gè)體可相差4～50倍。

近20多年來的研究表明，這種個(gè)體差異主要是由藥代動(dòng)力學(xué)的差異所引起，導(dǎo)致到達(dá)作用部位的藥物濃度顯著不同，最終影響療效。22治療藥物監(jiān)測

在氨茶堿的TDM中，發(fā)現(xiàn)常規(guī)經(jīng)驗(yàn)給藥的血藥濃度大多低于治療水平，療效差，通過測定血藥濃度進(jìn)而調(diào)節(jié)給藥劑量，提高了療效和安全性。

另有報(bào)道，通過TDM及個(gè)體化給藥，可使老年心衰患者的地高辛中毒率由44％降低到5％以下。

23治療藥物監(jiān)測

（二）為藥物中毒診斷提供依據(jù)

有一部分藥物治療窗比較窄，容易出現(xiàn)毒副反應(yīng)。

由于藥物的不良反應(yīng)和血藥濃度密切相關(guān)，治療藥物濃度監(jiān)測可為藥物過量中毒的診斷與治療提供必要的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，特別是能發(fā)現(xiàn)一些只靠臨床觀察不易及時(shí)確診的病例。例如，對乙酰氨基酚的氧化代謝產(chǎn)物急性肝壞死甚至死亡（乙酰半胱氨酸）

但其初期中毒癥狀并不明顯（3天后出現(xiàn)），此時(shí)治療已延誤時(shí)機(jī)。故需要及時(shí)必要的TDM

24治療藥物監(jiān)測

（二）為藥物中毒診斷提供依據(jù)我們醫(yī)院開展了？？？？？？種藥物中毒監(jiān)測：具體如下

有一部分藥物治療窗比較窄，容易出現(xiàn)毒副反應(yīng)。由于藥物的不良反應(yīng)和血藥濃度密切相關(guān)，治療藥物濃度監(jiān)測可為藥物過量中毒的診斷與治療提供必要的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，特別是能發(fā)現(xiàn)一些只靠臨床觀察不易及時(shí)確診的病例。

例如，對乙酰氨基酚的氧化代謝產(chǎn)物有肝臟毒性，可致急性肝壞死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可保護(hù)肝臟，但服用中毒劑量的對乙酰氨基酚的初期中毒癥狀并不明顯，通常在用藥3天后才出現(xiàn)，此時(shí)治療已延誤時(shí)機(jī)。為達(dá)到早期診斷，必須進(jìn)行血藥濃度測定。另一個(gè)典型例子為鋰中毒，鋰鹽過量可致神經(jīng)及腎臟損害，但早期癥狀不明顯，易被臨床忽略，但通過鋰濃度監(jiān)測可及時(shí)發(fā)現(xiàn)并加以糾正。25治療藥物監(jiān)測

（三）為聯(lián)合給藥提供依據(jù)和保障提高療效，減輕毒副反應(yīng)、縮短病程，常兩種或兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用，導(dǎo)致

通過TDM的監(jiān)測，可避免不利的藥物相互作用。

例如

丙戊酸鈉（肝藥酶誘導(dǎo)劑）+苯巴比妥（抑制劑）癲癇26治療藥物監(jiān)測

（四）評價(jià)患者用藥依從性的手段

所謂依從性是指病人是否按醫(yī)囑用藥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有60％的病人并不嚴(yán)格按醫(yī)囑用藥，導(dǎo)致療效不佳。

（五）評價(jià)制劑質(zhì)量的手段通過TDM檢測制劑中藥物的含量，可以判斷藥物的質(zhì)量和真?zhèn)?。通過TDM可及時(shí)發(fā)現(xiàn)病人在治療過程中有否自動(dòng)停藥、減量或超量用藥，進(jìn)而說服病人嚴(yán)格按醫(yī)囑用藥。

一般血藥濃度保持恒定（波動(dòng)在15％以內(nèi)），表明病人在有規(guī)律的服藥。27治療藥物監(jiān)測第二節(jié)治療藥物監(jiān)測的臨床應(yīng)用1.治療藥物監(jiān)測的指征

2.治療藥物監(jiān)測的流程3.生物樣本的采集4.影響血藥濃度的因素28治療藥物監(jiān)測

血藥濃度具有重要的臨床價(jià)值，但并不是所有的藥物都需要監(jiān)測血藥濃度，前提是：1.血藥濃度要能反映藥物作用部位的濃度變化。2.藥物藥理效應(yīng)和血藥濃度具有相關(guān)性。3.目標(biāo)藥物已建立有效血藥濃度范圍。4.臨床上還未有及時(shí)、易觀察可量化的療效指標(biāo)。

29治療藥物監(jiān)測一：治療藥物監(jiān)測的指征

需要進(jìn)行TDM的藥物，應(yīng)該符合以下的臨床指征：1治療血藥濃度范圍狹窄，毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物治療指數(shù)低的藥物，治療量與中毒量十分接近，易產(chǎn)生不良反應(yīng)，故應(yīng)常規(guī)進(jìn)行TDM。

如：強(qiáng)心苷類、抗癲癇藥物等。

地高辛有效血濃度為0.5～2.Ong/ml。常規(guī)給藥中毒發(fā)生率約35％，故是當(dāng)今認(rèn)為最有必要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的藥物。30治療藥物監(jiān)測

2具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物達(dá)某一劑量時(shí)，體內(nèi)藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)載體發(fā)生了飽和，會(huì)出現(xiàn)了一級(jí)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)的混合過程，此時(shí)劑量稍有增加，血藥濃度就會(huì)急劇增加，t1/2明顯延長。易發(fā)生蓄積引起中毒。

3藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異較大的藥物

如：三環(huán)類抗抑郁藥（幾倍到幾十倍）、普萘洛爾（20倍）等。需要監(jiān)測血藥濃度變化，個(gè)體化給藥比轄典型的藥物如：苯妥英鈉、普萘洛爾、茶堿等。需要常規(guī)監(jiān)測血藥濃度變化。31治療藥物監(jiān)測4機(jī)體處于病理狀態(tài)時(shí)需要通過TDM重新調(diào)整劑量如肝腎功能不全的患者，影響藥物代謝和排泄，使血藥濃度增加，易發(fā)生毒性反應(yīng)。（如茶堿等主要經(jīng)肝代謝消除、氨基苷類抗生素等主要經(jīng)腎排泄）2.患者血漿蛋白含量低，服用血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，游離藥物濃度

升高（如苯妥英鈉）；3.胃腸道功能不良，口服某些藥物（環(huán)孢素等）時(shí)，影響吸收。4.心衰病人心輸出量減少，使肝、腎血流量減少，藥物消除變慢

32治療藥物監(jiān)測

5需要長期服用的藥物1.長期用藥耐藥或改變酶活性藥效改變2.長期用藥依從性變差需要通過TDM重新調(diào)整劑量。6合并用藥可能影響療效時(shí)

由于藥物相互作用可使藥物的吸收、分布、代謝和排泄發(fā)生改變，影響血藥濃度，故需通過TDM重新調(diào)整劑量。如酮康唑與環(huán)孢素合用，酮康唑抑制環(huán)孢素代謝，使后者谷濃度升高。33治療藥物監(jiān)測

7懷疑藥物中毒

如藥物的中毒反應(yīng)與自身疾病狀態(tài)難以區(qū)別的藥物。

例如：地高辛

室上性心律失常苯妥英鈉

癲癇

8常規(guī)劑量下，出現(xiàn)異常反應(yīng)指有些一般不需要TDM的藥物出現(xiàn)常規(guī)劑量下無效或中毒反應(yīng)。通過TDM提供數(shù)據(jù)，幫助臨床查找原因、采取適當(dāng)措施。進(jìn)行TDM有助于區(qū)分該癥狀是用藥劑量不足還是用藥過量所致。34治療藥物監(jiān)測二：TDM的流程申請：醫(yī)生和臨床藥師討論是否需要TDM（是否滿足指征），填寫申請單采樣：護(hù)士完成，注意采樣時(shí)間和及時(shí)送達(dá)，保證樣本穩(wěn)定性35治療藥物監(jiān)測

采樣時(shí)間開始檢測及審核時(shí)間36治療藥物監(jiān)測3.測定：（藥師）收樣，登記，處理樣品，檢測。4.數(shù)據(jù)處理，審核。5.結(jié)果分析：結(jié)合病人臨床實(shí)際情況，進(jìn)行綜合分析，與臨床醫(yī)生一起做出調(diào)整用藥方案的決定。

必須記住，討論個(gè)體化方案，藥物血濃是藥效的間接指標(biāo)，應(yīng)將實(shí)驗(yàn)室血濃監(jiān)測報(bào)告與臨床表現(xiàn)做出綜合性的全面分析，才能獲得正確結(jié)果。37治療藥物監(jiān)測三：生物樣本的采集1）生物樣品的種類：

2）采集時(shí)間的選擇

進(jìn)行TDM的樣品包括血液、唾液、腦脊液及其他體液，根據(jù)實(shí)際情況選取，但使用最多的是血液（血清、血漿和全血樣本）。服用藥物后，體內(nèi)血藥濃度是按照一定規(guī)律隨時(shí)間而變化的。所以在TDM中需要重視取樣時(shí)間的選擇，才能正確解釋測定結(jié)果，如果隨意確定或更改采樣時(shí)間，則獲取的信息是毫無臨床價(jià)值的。38治療藥物監(jiān)測

1.根據(jù)臨床需要選擇取樣時(shí)間

如果是懷疑藥物中毒應(yīng)測定中毒時(shí)的血藥濃度，一般是峰濃度，越早越好。病人送過來一旦懷疑中毒就應(yīng)該采血。

如果是要判斷治療效果，通常要在多次給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后采血。理想的做法是在達(dá)穩(wěn)態(tài)后下一次給藥前采集血樣，測定藥物的谷濃度。在實(shí)際操作中，往往采集的是接近谷濃度的樣本，此時(shí)的樣本稱為偏谷濃度樣本。如果是希望盡早調(diào)整劑量，應(yīng)在單劑量給藥后的平穩(wěn)狀態(tài)，即藥物的消除相取血。39治療藥物監(jiān)測

2.根據(jù)藥物特性選擇取血時(shí)間如半衰期段或不良反應(yīng)嚴(yán)重的藥物，最好同時(shí)考察峰、谷濃度；保證療效的同時(shí)，為避免中毒如谷濃度與藥物療效相關(guān)性差的藥物，則需另選監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)。如環(huán)孢素可以選擇給藥后兩小時(shí)血藥濃度。3.根據(jù)劑型、給藥途徑選擇取血時(shí)間劑型：普通制劑和緩（控）制劑：造成吸收速度快慢，達(dá)峰時(shí)間不同給藥途徑：靜脈、肌肉、口服：藥物吸收過程不同40治療藥物監(jiān)測

四：影響血藥濃度的因素影響血藥濃度的因素有很多：（一）藥物因素:1：藥物劑型、輔料、制劑工藝的不同等會(huì)影響藥物的生物利用度19世紀(jì)60年代，澳大利亞發(fā)生的苯妥英鈉中毒事件，生產(chǎn)廠家將片劑稀釋劑由硫酸鈣改為乳糖，加快了苯妥英鈉的吸收速率，增加了其血藥濃度，引起中毒。

例如靜脈藥物改口服藥物，常規(guī)劑型換成緩控制劑都會(huì)會(huì)出現(xiàn)這種問題。2：藥物相互作用會(huì)影響血藥濃度41治療藥物監(jiān)測（二）機(jī)體因素：1．不同年齡段的人群，性別對藥物的血藥濃度也有一定的影響：

新生兒CYP酶的活性較低，蛋白結(jié)合力弱老年人心排血量減少，肝腎功能降低血藥濃度升高腎移植患者口服環(huán)孢素A：此外，女性在妊娠、分娩和哺乳期對某些藥物反應(yīng)具有一定的特殊性?！酇UC0-12

＞♀AUC0-12♂Tmax

＜

♀Tmax

42治療藥物監(jiān)測

這時(shí)對血藥濃度進(jìn)行解釋時(shí)，應(yīng)考慮患者的肝功能指標(biāo)如膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等和腎功能指標(biāo)如血清肌酐、尿素氮及肌酐清除率。2.病理因素影響血藥濃度：疾病狀態(tài)可以改變藥物的吸收、分布、代謝和排泄。

例如：肝腎功能發(fā)生損害時(shí)，藥物的代謝及排泄功能下降，藥物從體內(nèi)消除減慢，血藥濃度升高。43治療藥物監(jiān)測

3遺傳因素會(huì)影響血藥濃度：不同種族或同種族不同個(gè)體之間肝藥酶活性，蛋白結(jié)合能力存在先天差異，使藥物代謝呈遺傳多態(tài)性。

如苯妥英的血藥濃度受CYP2C9和CYP2C19基因調(diào)控，不同的基因型代謝能力不一樣：弱代謝(PM)患者服用同等劑量苯妥英時(shí)血藥濃度比強(qiáng)代謝(EM)患者高34％。44治療藥物監(jiān)測

4生活習(xí)慣（吸煙、飲酒等）會(huì)影響血藥濃度

多環(huán)芳烴化合物尼古丁誘導(dǎo)CYP酶氨茶堿清除率50%以上長期飲酒短期飲酒CYP酶誘導(dǎo)抑制血藥濃度血藥濃度45治療藥物監(jiān)測

（三）環(huán)境因素會(huì)影響血藥濃度：1：在環(huán)境因素中，主要是一些藥物或化學(xué)物質(zhì)會(huì)改變CYP酶的活性。

2：人體的晝夜節(jié)律對藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程也有影響。

如工作環(huán)境中長期接觸一些化學(xué)物質(zhì)，如揮發(fā)性全麻藥等可誘導(dǎo)CYP酶的活性，加速藥物的代謝。而鉛中毒可抑制CYP酶活性，減慢藥物代謝。所以需要對特殊行業(yè)或環(huán)境中患者需引起重視。46治療藥物監(jiān)測第三節(jié)生物樣本測定及質(zhì)量控制1.生物樣本的處理2.常用血藥濃度測定方法及評價(jià)3.治療藥物監(jiān)測的質(zhì)量控制47治療藥物監(jiān)測原理：蛋白變性，結(jié)合的藥物游離出來。一般步驟：

生物樣品中＋蛋白沉淀劑

混旋均勻、高速離心(大于10000rpm)取上清液過濾（看情況）進(jìn)樣分析（1）沉淀蛋白

常用的蛋白沉淀劑包括有機(jī)溶劑如甲醇、乙腈、乙醇等，無機(jī)酸如三氯醋酸、高氯酸等。49治療藥物監(jiān)測

優(yōu)點(diǎn)：簡便、快速缺點(diǎn)：1：樣品被稀釋；含量較低的樣品要求檢測方法的靈敏度高。2：干擾物質(zhì)較多，要求檢測方法分離能力較高。容易污染和損害儀器。50治療藥物監(jiān)測

（2）有機(jī)溶劑提取

原理：藥物與干擾物在水相中和有機(jī)相中分配性質(zhì)和酸堿性不同。并且結(jié)合在蛋白上的藥物易被萃取液提取出來以液相為例：調(diào)節(jié)PH非解離形式有機(jī)試劑渦旋分層有機(jī)相（含大部分藥物）揮干流動(dòng)相復(fù)溶進(jìn)樣檢測樣品（藥物）

常用的有機(jī)溶劑有乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷等離心提取51治療藥物監(jiān)測

隨著分析技術(shù)的發(fā)展，用于測定血藥濃度的方法較多，常用的方法主要有：1.色譜法(chromatography)2.免疫分析法(im—munoassay)3.和光譜法(spectrophotometry)靈敏度高特異性強(qiáng)二:常用藥物濃度測定方法52治療藥物監(jiān)測

1.色譜法：分類：薄層色譜衍生法、HPLC、GC-MS/MS、LC-MS/MS。53治療藥物監(jiān)測

優(yōu)點(diǎn)：選擇性好、用途廣、靈敏度較高，干擾小、可同時(shí)測定多種藥物、經(jīng)濟(jì)。適于絕大多數(shù)藥物TDM工作（醫(yī)院、科研單位）。

不足：樣品處理較復(fù)雜、分析周期較長，難以滿足臨床急救的需要；需要專人負(fù)責(zé)，技術(shù)要求高。54治療藥物監(jiān)測2.免疫法：分類：熒光免疫法(FIA)、酶免疫法(EIA)、放射免疫法（RIA)、熒光偏振免疫法（FPIA）特點(diǎn)：簡便、快速、靈敏，分析周期短。

美國雅培公司推出的商品化的快速血藥濃度分析儀（TDx），

使FPIA在臨床應(yīng)用廣泛，測定的常用藥物有：地高辛、鋰鹽、胺碘酮、環(huán)孢素等。不足：需要專門試劑盒，昂貴，成本高55治療藥物監(jiān)測

三：TDM的質(zhì)量控制

室內(nèi)質(zhì)量控制（基礎(chǔ)）和室間質(zhì)量控制：

目的是：減少誤差，確保TDM測定的準(zhǔn)確性。①室內(nèi)質(zhì)控（IQC）

指實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部對某一藥物測定數(shù)據(jù)的誤差及不精確性做長期連續(xù)的評價(jià)和監(jiān)督，目的是使