世界核酸藥物的市場(chǎng)情況及我們國(guó)家發(fā)展建議,藥學(xué)論文摘要：近年來(lái)，因兼具基因修飾和傳統(tǒng)藥物的雙重特點(diǎn)，核酸藥物已逐步成為精準(zhǔn)生物醫(yī)學(xué)和疾病治療的熱門。為進(jìn)一步推動(dòng)我們國(guó)家核酸藥物行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，采用定量分析和定性分析相結(jié)合方式方法，對(duì)國(guó)內(nèi)外核酸藥物獲批/受權(quán)、市場(chǎng)和研發(fā)情況進(jìn)行分析，揭示了全球ASO、siRNA、RNAaptamer及mRNA等4大類核酸藥物的產(chǎn)業(yè)發(fā)展態(tài)勢(shì)，系統(tǒng)梳理了我們國(guó)家支持核酸藥物創(chuàng)新發(fā)展的政策與措施，明確將來(lái)的技術(shù)主攻方向和應(yīng)用潛力。面對(duì)國(guó)內(nèi)基因治療的迫切需求及核酸藥物創(chuàng)制的嚴(yán)峻形勢(shì)，研究提出推動(dòng)源頭創(chuàng)新、完善成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化機(jī)制和營(yíng)造良好競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境等對(duì)策建議。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：核酸藥物;市場(chǎng);對(duì)策建議;Abstract：Inrecentyears,duetothedualcharacteristicsofgeneticmodificationandtraditionaldrugs,nucleicaciddrugshavegraduallyattractedtremendousattentioninthefieldofprecisionbiomedicineanddiseasetreatment.InordertofurtherpromotetheinnovationanddevelopmentofnucleicaciddrugindustryofChina,acombinationofquantitativeanalysisandqualitativeanalysishavebeenusedtoanalyzethesituationofnucleicaciddrugsofapproval/authorization,marketandresearchatdomesticandabroad.TheresultsshowedtheglobalRDstatusandindustrydevelopmenttrendsoffourmajorcategoriesofnucleicaciddrugs,includingASO,siRNA,RNAaptamerandmRNA.Besides,policiesandmeasurestosupporttheinnovationanddevelopmentofnucleicaciddrugsinChina,andthemaindirectionoffuturetechnologyandapplicationpotentialhavebeensortedoutandanalyzed.Facingtheurgentdomesticdemandforgenetherapyandtheseveresituationintheinnovationofnucleicaciddrugs,countermeasuresandsuggestionshavebeenputforwardtopromoteinnovationatthesource,improvethemechanismfortransferandtransformationofresults,andcreateagoodcompetitiveenvironment.Keyword：Nucleicaciddrug;Market;Countermeasures;脫氧核糖核酸〔Deoxyribonucleicacid，DNA〕和核糖核酸〔Ribonucleicacid，RNA〕是所有生命體遺傳信息的載體。自1953年Watson和Crick發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋構(gòu)造后，揭開(kāi)了核酸功能研究的新篇章[1,2]。隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)某些DNA/RNA并非都被轉(zhuǎn)錄或翻譯為蛋白質(zhì)，卻在生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，如啟動(dòng)子、加強(qiáng)子、核酶、信使RNA〔MessengerRNA，mRNA〕、小RNA〔MicroRNA，miRNA〕、小干擾RNA(SmallinterferingRNA，siRNA)等[3]。為此，針對(duì)不同種類核酸的功能和作用機(jī)制開(kāi)展具有疾病治療功能的核酸藥物研究成為當(dāng)下新藥開(kāi)發(fā)的熱門領(lǐng)域[4]。與在蛋白層面發(fā)揮藥理作用的傳統(tǒng)小分子化學(xué)藥和抗體類藥物不同，核酸藥物高度依靠堿基互補(bǔ)配對(duì)原則介入基因轉(zhuǎn)錄和翻譯經(jīng)過(guò)中，高效特異性地調(diào)控致病靶基因或靶RNA[5]。因而，具有治療效率高、藥物毒性小、特異性強(qiáng)和應(yīng)用領(lǐng)域廣等突出優(yōu)點(diǎn)的核酸藥物，有望成為繼小分子化學(xué)藥和抗體類藥物后第三大類型藥物，將來(lái)開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景廣闊。當(dāng)前，核酸藥物主要包括反義寡核苷酸(Antisenseoligonucleotide，ASO)、小干擾RNA〔siRNA〕、核酸適配體〔RNAaptamer〕及信使RNA〔mRNA〕等4大類。1998年，全球第一個(gè)核酸藥物、第一款A(yù)SO藥物福米韋生鈉〔Fomivirsensodium〕[6]獲批，2004年第一款RNAaptamer藥物哌加他尼鈉Pegaptanib[7]獲批；2021年第一款siRNA藥物帕替斯垣Patisiran[8]獲批上市。除此之外，還有諸多藥物處于臨床前和臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段。為進(jìn)一步推動(dòng)核酸藥物行業(yè)發(fā)展，本文對(duì)全球核酸藥物的市場(chǎng)及研發(fā)情況進(jìn)行了深切進(jìn)入分析，重點(diǎn)研究了國(guó)內(nèi)核酸藥物的研發(fā)情況，提出促進(jìn)我們國(guó)家核酸藥物持續(xù)健康發(fā)展的對(duì)策建議，以期為國(guó)家主管部門和行業(yè)從業(yè)人員提供決策參考。1、國(guó)外核酸藥物市場(chǎng)情況1.1、獲批/受權(quán)情況表1列出了當(dāng)下全球13款獲批的核酸藥物，華而不實(shí)ASO藥物8個(gè)，siRNA藥物4個(gè)，Aptamer藥物1個(gè)。另有2款針對(duì)新型冠狀病毒肺炎〔CoronaVirusDisease2022，COVID-19〕的mRNA疫苗獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局〔FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA〕的緊急使用受權(quán)〔Emergencyuseadministration，EUA〕。1.1.1、ASO藥物反義核酸藥物〔ASO〕是一種單鏈寡核苷酸。1998年，IonisNovartis研發(fā)的抗巨細(xì)胞病毒〔Cytomegalovirus，CMV〕藥物Fomivirsen獲FDA批準(zhǔn)上市。作為第一款由21個(gè)核苷酸構(gòu)成的ASO藥物，其通過(guò)與特定mRNA〔IE2〕結(jié)合抑制CMV部分蛋白表示出，進(jìn)而調(diào)控病毒基因的表示出到達(dá)治療的效果[6]。后來(lái)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法〔HighlyActiveAnti-RetroviralTherapy〕的出現(xiàn)大幅降低了患者的數(shù)量，2002和2006年分別取消了該藥物在歐洲和美國(guó)的市場(chǎng)受權(quán)。2020年，IonisGenzymeKastle研發(fā)的治療純合子家族性高膽固醇血癥的Mipomersen獲FDA批準(zhǔn)。其通過(guò)與Apob-100mRNA結(jié)合抑制ApoB-100蛋白〔載脂蛋白〕的表示出，進(jìn)而顯著降低人體低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白等指標(biāo)[9]。但由于存在肝毒性等副作用限制了其臨床上的使用。2021年，Sarepta研發(fā)的用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥〔Duchennemusculardystrophy，DMD〕的Eteplirsen獲FDA批準(zhǔn)。DMD患者由于體內(nèi)DMD基因突變，而不能正常表示出功能性抗萎縮蛋白〔Atrophyprotein〕，Eteplirsen通過(guò)與該蛋白前信使RNA〔Pre-mRNA〕的外顯子51〔Exondys51〕特異性結(jié)合，去除外顯子51，恢復(fù)下游部分基因的正常表示出，轉(zhuǎn)錄翻譯得到部分抗肌萎縮蛋白，進(jìn)而到達(dá)治療的效果[10]。Nusinersen是由Spinraza開(kāi)發(fā)的用于治療脊髓性肌萎縮癥〔spinalmuscularatrophy，SMA〕的ASO藥物，于2021年獲FDA批準(zhǔn)。SMA患者由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存基因1(Survivalmotorneurongene，SMN1)突變無(wú)法產(chǎn)生足夠的SMN蛋白，Nusinersen通過(guò)與SMN2Pre-mRNA外顯子7結(jié)合，保衛(wèi)其不被剪切，使患者產(chǎn)生更多的SMN蛋白，進(jìn)而改善異常感覺(jué)和狀態(tài)[11]。固然該藥物存在呼吸系統(tǒng)感染和便秘等不良反響，但突出的療效是其順利獲批上市的關(guān)鍵因素。2021年，Tegsedi開(kāi)發(fā)的用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性〔hereditarytransthyretin-mediatedamyloidosis，hATTR〕Inotersen獲FDA批準(zhǔn)。其通過(guò)與野生型和突變型的TTRmRNA結(jié)合，抑制TTR蛋白生成，進(jìn)而降低TTR淀粉樣沉積物的逐步積累[12]，但臨床應(yīng)用中存在血小板減少、腎小球腎炎等不良反響。2022年，由Sarepta開(kāi)發(fā)的用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥〔DMD〕獲FDA批準(zhǔn)，與Eteplirsen作用機(jī)制一樣，作用位點(diǎn)變?yōu)橥怙@子53[13]。同年，由IonisandAkcea聯(lián)合開(kāi)發(fā)用于治療家族性高乳糜微粒血癥〔Familialchylomicronemiasyndrome，F(xiàn)CS〕的Volanesorsen獲得歐洲藥品管理局〔EuropeanMedicinesAgency，EMA〕批準(zhǔn)。它通過(guò)抑制載脂蛋白C-Ⅲ〔ApoC-Ⅲ〕生成來(lái)調(diào)控甘油三酯代謝，但也存在降低血小板水平的副作用[14]。Defibrotide是Jazz開(kāi)發(fā)的一種具有纖溶酶特性的寡核苷酸混合物，包含90%DNA單鏈和10%DNA雙鏈。于2020年獲EMA批準(zhǔn)上市，隨后獲FDA批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重肝靜脈閉塞病〔Severehepaticveno-occlusivedisease，sVOD〕。當(dāng)前，sVOD的病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，可能是造血干細(xì)胞移植中，局部產(chǎn)生的細(xì)胞因子引發(fā)炎癥和促進(jìn)血栓構(gòu)成，進(jìn)而引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷。而Defibrotide作用機(jī)制也是復(fù)雜、非特異性和存在爭(zhēng)議的，尚未完全清楚。學(xué)術(shù)界構(gòu)成的共鳴是Defibrotide能夠提高纖溶酶活性，增加纖溶酶原激活物，促使血栓調(diào)節(jié)蛋白上調(diào)表示出，減少血管性血友病因子和纖溶酶原激活物抑制劑的表示出而到達(dá)治療的效果[5,15]。1.1.2、siRNA和Aptamer藥物siRNA藥物是一種長(zhǎng)約21-23個(gè)堿基對(duì)的雙鏈RNA。Patisiran是由Alnylam開(kāi)發(fā)用于治療hATTR的第一款siRNA藥物，于2021年獲FDA批準(zhǔn)。與Inotersen作用機(jī)制不同，其通過(guò)脂質(zhì)納米顆?！睱ipidnanoparticleLNP〕的遞送系統(tǒng)，與表示出野生型和突變型TTRmRNA結(jié)合誘導(dǎo)基因沉默，減少TTR蛋白產(chǎn)生，進(jìn)而改善淀粉樣變性的積累[16]。但其使用前需使用糖皮質(zhì)激素、對(duì)乙酰氨基酚以及抗組胺劑以減少相關(guān)不良反響的發(fā)生。2022年，同樣由Alnylam研發(fā)的用于成人急性肝卟啉癥〔Acutehepaticporphyria，AHP〕治療藥物Givosiran獲FDA批準(zhǔn)。Givosiran通過(guò)N-乙酰半乳糖胺〔N-Acetyl-D-galactosamine，GalNAc〕偶聯(lián)載體遞送，誘導(dǎo)編碼氨基酮戊酸合酶1〔aminolevulinatesynthase1，ALAS1〕基因沉默，減少氨基酮戊酸〔Aminolevulinate，ALA〕和膽色素原的生成，降低卟啉及其前體的積累，進(jìn)而到達(dá)治療效果[17]。2020年，Alnylam開(kāi)發(fā)用于治療兒童和成年人原發(fā)性I型高草酸尿癥的Lumasiran獲FDA批準(zhǔn)。其同樣由GalNAc偶聯(lián)載體遞送，通過(guò)誘導(dǎo)編碼羥基酸氧化酶〔Hydroxyacidoxidase1，HAO1〕mRNA的基因沉默，降低體內(nèi)乙醇酸氧化酶〔Glycolateoxidase，GO〕生成，進(jìn)而降低乙醇酸以及草酸鹽的生成[18]。2020年12月，由Novartis和Alnylam聯(lián)合開(kāi)發(fā)的用于治療成人高膽固醇血癥或混合血脂異常的Inclisiran獲EMA批準(zhǔn)。不同于Mipomersen，其通過(guò)結(jié)合前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9)mRNA，抑制PCSK9蛋白生成，到達(dá)治療的效果，且一年僅注射兩次即可顯著降低患者低密度脂蛋白膽固醇水平[19]。不同于siRNA，Aptamer藥物是一種折疊成特殊三維構(gòu)造的短單鏈寡核苷酸。Pegaptanib是由Valeant開(kāi)發(fā)的用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性〔wetage-relatedmaculardegeneration，wAMD〕第一款A(yù)ptamer藥物，于2004年獲FDA批準(zhǔn)。Pegaptanib通過(guò)空間構(gòu)造與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF〕結(jié)合抑制血管生成到達(dá)治療效果[7]。由于療效不突出和同類藥物競(jìng)爭(zhēng)劇烈，市場(chǎng)銷售不盡人意。表1全球核酸藥物獲批情況1.1.3、mRNA疫苗為有效應(yīng)對(duì)COVID-19疫情，mRNA疫苗的研發(fā)被提上日程，也獲得了較大的進(jìn)展。截至2020年底，獲得美國(guó)FDA緊急使用受權(quán)的兩款疫苗均為mRNA疫苗，BNT162b2[20]和mRNA-1273[21]在Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中顯示對(duì)COVID-19的保衛(wèi)效力到達(dá)95.0%和94.1%，主要不良反響為輕中度，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低，初步表示清楚疫苗具有較高的有效性和安全性，如表2所示。當(dāng)前，BNT162b2疫苗已獲英國(guó)、加拿大、巴林、沙特阿拉伯、新加坡和墨西哥等國(guó)家批準(zhǔn)緊急使用，全球最大規(guī)模的疫苗接種行動(dòng)正式啟動(dòng)。表2全球mRNA疫苗獲受權(quán)情況1.2、市場(chǎng)情況得益于突出的療效，當(dāng)前已經(jīng)獲批的多款核酸藥物在全球市場(chǎng)獲得了一定的成功。代表藥物是ASO藥物Nusinersen，用于治療脊髓性肌萎縮癥〔SMA〕，2022年實(shí)現(xiàn)全球銷售收入20.97億美元，截至2022年底累計(jì)銷售額為47億美元。與此同時(shí)，獲批上市的兩款siRNA藥物Patisiran和Givosiran也都獲得了極好的銷售成績(jī)，2022年上市第一年P(guān)atisiran銷售額就高達(dá)1.66億美元。據(jù)EvaluatePharma和BCG統(tǒng)計(jì)分析，2022年全球核酸藥物的市場(chǎng)規(guī)模為19.19億美元，估計(jì)2021-2024年年復(fù)合年均增長(zhǎng)率將到達(dá)35%，從2021年的14.21億美元增長(zhǎng)到2024年的86億美元。圖12021-2024年全球核酸藥物市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)Fig.1Marketsizeandforecastofglobalnucleicaciddrugbetween2021and2024Source:EvaluatePharma/BostonConsultingGroup/ChinaGalaxySecurities從公司角度看，當(dāng)前全球核酸藥物市場(chǎng)主要被美國(guó)Ionis公司、美國(guó)Sareptae公司和英國(guó)Alnylam制藥公司占據(jù)。Ionis擁有Fomivirsen、Mipomersen、Nusinersen、Inotersen、Volanesorsen等五大ASO系列產(chǎn)品，華而不實(shí)Fomivirsen、Mipomersen分別于1998和2020獲批上市，當(dāng)下均已退市，另三款A(yù)SO藥物僅2022年就為Ionis帶來(lái)了高達(dá)22.82億美元的全球銷售收入。Sareptae公司固然只要Eteplirsen和Golodirsen兩款A(yù)SO藥物，且均針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥〔DMD〕，但2022年仍分別實(shí)現(xiàn)全球銷售收入3.81億美元和13萬(wàn)美元。擁有Patisiran、Givosiran、Lumasiran等三款上市siRNA藥物的Alnylam公司同樣表現(xiàn)不俗，2022年獲得全球銷售總額超1.66億美元。據(jù)DatamonitorHealthcare和Wang等[22]預(yù)測(cè)，2020年Nusinersen、Eteplirsen和Patisiran三款藥物全球銷售額有望到達(dá)30.3億美元。從全球銷售額來(lái)看，相比siRNA，ASO藥物市場(chǎng)反應(yīng)更好；隨著研究的深切進(jìn)入和藥物遞送技術(shù)等關(guān)鍵難題的突破，siRNA藥物仍然擁有非常好的前景。圖22021-2020年P(guān)atisiran、Nusinersen和Eteplirsen全球市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)Fig.2MarketsizeandforecastofPatisiran,NusinersenandEteplirsenbetween2021and2020Source:Cortellis/DatamonitorHealthcare/ChinaGalaxySecurities1.3、研發(fā)情況1.3.1、瓶頸問(wèn)題和關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)核酸藥物針對(duì)基因轉(zhuǎn)錄后水平治療，候選靶點(diǎn)豐富，尤其一些蛋白靶點(diǎn)難以成藥的基因，開(kāi)發(fā)和應(yīng)用潛力宏大。但怎樣避免快速被降解并精準(zhǔn)作用靶標(biāo)發(fā)揮療效，是當(dāng)前所有核酸藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化普遍面臨的瓶頸問(wèn)題，需要克制下面兩個(gè)關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)：〔1〕怎樣避免進(jìn)入人體后被去除和降解；〔2〕怎樣加強(qiáng)藥物的跨膜能力并精準(zhǔn)對(duì)接靶點(diǎn)。除此之外，除上述普遍問(wèn)題外，siRNA藥物還可能存在由正義鏈介導(dǎo)的嚴(yán)重脫靶效應(yīng)[23]。針對(duì)上述瓶頸問(wèn)題，研究人員積極開(kāi)展了化學(xué)修飾技術(shù)和遞送系統(tǒng)的重點(diǎn)攻關(guān)?；瘜W(xué)修飾技術(shù)能夠較好地解決核酸藥物的不穩(wěn)定、易被去除和降解、半衰期短及免疫原性等問(wèn)題，當(dāng)前常用的化學(xué)修飾技術(shù)包括硫代磷酸酯〔Phosphorothioate，PS〕修飾[24]、核糖修飾〔如2-羥基位替換為2-O甲基[25]，2-氟[26]等〕、核糖五元環(huán)改造〔如磷酰二胺嗎啉代寡核苷酸phosphorodiamidatemorpholinooligomer，PMO[27]和鎖核酸Lockednucleicacid，LNA[28]替換等〕、堿基〔如假尿苷[29]、5-甲基胞苷[30]等類似物替換〕及核苷酸鏈末端改造等。通過(guò)化學(xué)修飾，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到極大地改善，第一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)得以突破。而遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)成為解決第二個(gè)關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)的重要手段，全面提升了核酸藥物的靶向運(yùn)輸和辨別精準(zhǔn)度。當(dāng)前具有應(yīng)用前景有脂質(zhì)納米顆粒LNP[31]、環(huán)糊精納米聚合物〔Cyclodextrinpolymernanoparticles,CDP〕[32]以及動(dòng)態(tài)多聚綴合物〔Dynamicpolyconjugates,DPC〕[33]、GalNAc[34]、肽、抗體和其他小分子等綴合物遞送系統(tǒng)[35]。華而不實(shí)LNP和GalNAc技術(shù)相對(duì)成熟，并相繼應(yīng)用在多個(gè)獲批siRNA藥物中，如Patisiran、Givosiran等。但LNP也存在一些明顯的缺陷，如易引發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反響、常被動(dòng)靶向肝臟及內(nèi)涵體逃逸率低等，除此之外還存在易氧化、制備重復(fù)性差等生產(chǎn)和儲(chǔ)存問(wèn)題，當(dāng)前，行業(yè)屆也在積極開(kāi)發(fā)脂質(zhì)體復(fù)合物〔Lipoplex，LPX〕[36]、脂質(zhì)體聚合物〔Lipopolyplex，LPP〕[37]等愈加先進(jìn)的脂質(zhì)體以及納米遞送系統(tǒng)。而GalNAc技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)了靶向肝臟核酸藥物的精準(zhǔn)遞送，將來(lái)靶向其他器官的藥物遞送系統(tǒng)有望率先突破，為更多患者帶來(lái)健康的福音，如Alnylam和Arrowhead公司正在研發(fā)的針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛、腎癌細(xì)胞與肺上皮細(xì)胞等遞送系統(tǒng)[38]。1.3.2、主要核酸藥物研發(fā)進(jìn)展開(kāi)發(fā)最早、相對(duì)已經(jīng)度過(guò)技術(shù)瓶頸期的ASO藥物起初的形式是未經(jīng)化學(xué)修飾的DNA/RNA，盡管初步療效較好，但是也存在一些明顯的缺陷，如親和力較弱、脫靶毒性、容易被降解、膜穿透性差等。隨著多樣化的化學(xué)修飾技術(shù)成功應(yīng)用，有效避免ASO藥物被核糖酶快速降解并延長(zhǎng)半衰期，降低了免疫原性。同時(shí)由于分子呈現(xiàn)親水和親油特性，使其在體內(nèi)跨膜運(yùn)輸具有更大的優(yōu)勢(shì)，對(duì)跨膜遞送系統(tǒng)的依靠程度相對(duì)較低。因而，ASO藥物具有技術(shù)門檻低、成藥性好、市場(chǎng)前景廣闊等突出優(yōu)勢(shì)，已然成為全球生物制藥公司的開(kāi)發(fā)熱門。截至2020年底，PubMed庫(kù)已收錄進(jìn)入臨床試驗(yàn)的在研ASO藥物42個(gè)，華而不實(shí)Ⅲ期8個(gè)，Ⅱ期23個(gè)，Ⅰ期11個(gè)。自1998年RNAi的機(jī)理被揭示，siRNA藥物研發(fā)經(jīng)過(guò)20余年的理論創(chuàng)新和技術(shù)更迭獲得了相對(duì)成功，是核酸藥物領(lǐng)域的研究熱門之一。不同于ASO藥物，siRNA藥物為雙鏈構(gòu)造，分子量更大，親水性更好，與血漿蛋白結(jié)合能力較差導(dǎo)致去除速率較快，因而需要適宜的化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)，以改善其在體內(nèi)生物分布和藥物代謝、藥物動(dòng)力學(xué)等性質(zhì)，使其更好地發(fā)揮療效和減少不良反響的發(fā)生。LNP或GalNAc遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新開(kāi)發(fā)，使siRNA藥物的研發(fā)進(jìn)程進(jìn)一步加快，2021-2020年先后有4款藥物獲批上市。截至2020年底，PubMed庫(kù)已收錄進(jìn)入臨床試驗(yàn)的在研siRNA藥物31個(gè)，華而不實(shí)Ⅲ期5個(gè)，Ⅱ期17個(gè)，Ⅰ期9個(gè)。相比于ASO和siRNA藥物的宏大成功，Aptamer藥物則顯得暗淡很多。2004年獲批上市的第一款A(yù)ptamer藥物Pegaptanib由于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)劇烈且療效相比抗體藥物沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，沒(méi)有能在市場(chǎng)占有一席之地。隨后Fovista〔Anti-PDGF〕和Reg1〔Anti-FIXa〕兩款A(yù)ptamer藥物研發(fā)相繼失敗，使得行業(yè)屆對(duì)Aptamer關(guān)注度降低。但Aptamer藥物開(kāi)發(fā)和作用機(jī)制決定了其先天優(yōu)異的特異性和親和力，且其免疫原性低、生產(chǎn)成本低和高溫穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)并未磨滅研究人員對(duì)它的熱度。截至2020年底，PubMed庫(kù)已收錄進(jìn)入在研Aptamer藥物7個(gè)，分別處于不同適應(yīng)癥的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期臨床試驗(yàn)中，多款有望獲批上市〔表3〕。表3全球Aptamer藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)〔截至2020年12月〕Source:PubMed/C.除此之外，還有miRNA、sgRNA、U1snRNA、saRNA和mRNA等藥物/疫苗處于研究開(kāi)發(fā)階段〔表4〕，尚未有新藥獲批。華而不實(shí)，miRNA通過(guò)與靶mRNA互補(bǔ)結(jié)合，調(diào)節(jié)其翻譯經(jīng)過(guò)，因而針對(duì)miRNA可以開(kāi)發(fā)針對(duì)某些疾病的藥物。CRISPR/Cas9〔ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats/CRISPRassociatednuclease〕是當(dāng)前最熱門的基因編輯工具之一[39]，sgRNA是CRISPR基因編輯工具的核酸部分，通過(guò)辨別和結(jié)合靶基因，實(shí)現(xiàn)基因編輯的解毒功能而到達(dá)相應(yīng)療效。saRNA與siRNA構(gòu)造類似，作用機(jī)制不同，其通過(guò)上調(diào)部分基因表示出來(lái)發(fā)揮作用，但激活基因表示出的作用機(jī)制尚未完全清楚。mRNA藥物/疫苗由于生產(chǎn)成本低、設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)速度快等特點(diǎn)研發(fā)熱度居高不下。除了在疫苗領(lǐng)域的應(yīng)用外，還有一些外源mRNA〔5款〕補(bǔ)充蛋白療法處于臨床研究之中，如BNT111和CV8102等，能夠引發(fā)人體對(duì)黑色素瘤相關(guān)抗原的全身免疫反響，以控制腫瘤病變。表4全球其他核酸藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)〔截至2020年12月〕Source:PubMed/C.2、國(guó)內(nèi)核酸藥物市場(chǎng)情況根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年底，我們國(guó)家有各類罕見(jiàn)病患者約2000萬(wàn)人，且每年新增病例超20萬(wàn)，華而不實(shí)50%發(fā)病時(shí)期為出生或兒童期。誤診率高、確診難、可用藥少、用不起藥等無(wú)不圍困著這群罕見(jiàn)病患者。研究表示清楚，罕見(jiàn)病發(fā)病原因中80%為遺傳因素導(dǎo)致，如基因突變或基因缺陷等；20%為常見(jiàn)感染、過(guò)敏反響、機(jī)體退化或增生等其他原因?qū)е?。因而，基因修飾有望成為罕?jiàn)病患者常規(guī)且重要的診療手段，而核酸藥物兼具基因修飾和傳統(tǒng)藥物的雙重特點(diǎn)，估計(jì)將來(lái)將在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良、腫瘤、囊性纖維化等基因遺傳性疾病和病毒感染性疾病領(lǐng)域大展身手，繼續(xù)保持高速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。2.1、政策措施近年來(lái)，國(guó)家政策大力鼓勵(lì)創(chuàng)新藥物研發(fā)，優(yōu)先評(píng)審、上市許可人制定等重磅政策頻出，有力地促進(jìn)了我們國(guó)家創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展。作為創(chuàng)新藥前沿領(lǐng)域的生物醫(yī)藥更是上升到國(guó)家戰(zhàn)略層面，并被列入七大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)和(中國(guó)制造2025〕的重點(diǎn)領(lǐng)域之中。十三五以來(lái)，、國(guó)家發(fā)改委、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局〔CFDA〕、科技部、工信部、等相繼印發(fā)的(十三五國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃〕(十三五生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃〕(十三五生物技術(shù)創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃〕(醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南〕等政策文件明確將基因治療、核糖核酸〔RNA〕干擾藥物、適配子藥物、基因診療等列入重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域。根據(jù)(國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要〔2006-2020年〕〕，由國(guó)家衛(wèi)健委和軍委后勤保障部牽頭組織施行的重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)〔下面簡(jiǎn)稱專項(xiàng)〕于2008年正式啟動(dòng)，專項(xiàng)將生物藥作為重點(diǎn)予以支持，研發(fā)內(nèi)容涵蓋了重組蛋白藥物、抗體、疫苗、核酸藥物、血液制品、基因和細(xì)胞治療藥物等。2.2、市場(chǎng)情況當(dāng)前，我們國(guó)家有且僅有一款治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)的特效藥物Nusinersen獲批上市。由于作為臨床急需新藥而獲得臨床豁免，當(dāng)前正開(kāi)展IV期臨床試驗(yàn)，第一例受試者已經(jīng)招募入組。根據(jù)2022年版(罕見(jiàn)病診療指南〕中列出的各罕見(jiàn)病發(fā)病率[40]，估算我們國(guó)家相關(guān)適應(yīng)癥患者人數(shù)，參考國(guó)外已上市核酸藥物價(jià)格及Biogen公司數(shù)據(jù)，綜合各因素〔假定人均治療費(fèi)用140萬(wàn)元每人每年；浸透率5%，即50萬(wàn)/年的治療費(fèi)用國(guó)內(nèi)患者的接受率在5%左右〕，估計(jì)我們國(guó)家核酸治療藥物罕見(jiàn)病領(lǐng)域的市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)333.8億元，如表5所示。表5核酸藥物在我們國(guó)家罕見(jiàn)病領(lǐng)域的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)有鑒于此，國(guó)外行業(yè)巨頭Ionis、Sarepta、Alnylam、Arrowhead等紛紛積極布局我們國(guó)家市場(chǎng)，力圖搶占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。而我們國(guó)家代表性企業(yè)蘇州瑞博、海昶生物、銳博生物、中美瑞康、杭州天龍、圣諾制藥、百奧邁科、艾博生物、斯微生物、藍(lán)鵲生物、吉瑪基因等瞄準(zhǔn)新興前沿領(lǐng)域，加快研發(fā)進(jìn)程，以期占據(jù)一席之地。醫(yī)藥上市公司舒泰神、香雪制藥、綠葉制藥等也愈加重視核酸藥物領(lǐng)域的布局。固然當(dāng)前核酸藥物的市場(chǎng)受眾面可能不如其他常規(guī)醫(yī)藥，但某些可能進(jìn)入慢性病用藥市場(chǎng)的品類一旦獲批上市，其高昂的治療費(fèi)用與一定的副作用風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)是市場(chǎng)推廣銷售直接面臨和亟需解決的重要問(wèn)題。2.3、研發(fā)情況2.3.1、關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)相比歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家早早布局核酸藥物研發(fā)，我們國(guó)家還相對(duì)薄弱。在國(guó)家產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新政策積極推動(dòng)下，不少研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)加強(qiáng)原研新藥研發(fā)，但在成果產(chǎn)出方面，仍處于發(fā)展初級(jí)階段，靶向性差、脫靶效應(yīng)嚴(yán)重和穩(wěn)定性差是制約我們國(guó)家核酸藥物發(fā)展的三大關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)。以中國(guó)科學(xué)院、北京大學(xué)、南開(kāi)大學(xué)、天津大學(xué)、武漢大學(xué)、華南理工大學(xué)、軍事科學(xué)院等為代表的國(guó)內(nèi)頂尖研究氣力重點(diǎn)圍繞這些瓶頸問(wèn)題，較早開(kāi)展了系統(tǒng)研究，在核酸藥物化學(xué)修飾技術(shù)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、新型高效遞送系統(tǒng)構(gòu)建等方面獲得了一系列重要研究成果，為國(guó)內(nèi)原創(chuàng)新藥的研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論和技術(shù)支撐。同時(shí)，也應(yīng)該清醒地認(rèn)識(shí)到，將來(lái)核酸藥物的發(fā)展方向?qū)⒉粌H僅局限在肝臟靶點(diǎn)和外源核酸的精準(zhǔn)遞送方面，中樞神經(jīng)、眼睛和其他部位癌細(xì)胞靶向系統(tǒng)、設(shè)計(jì)合成和化學(xué)修飾技術(shù)、RNA激活等顛覆性技術(shù)以及新型核酸藥物將會(huì)成為該領(lǐng)域新的制高點(diǎn)[41]。2.3.2、原創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)展近年來(lái)，在一系列創(chuàng)新型企業(yè)帶動(dòng)下，我們國(guó)家原創(chuàng)新藥研發(fā)獲得一系列新進(jìn)展。2021年12月，由蘇州瑞博〔蘇州瑞博生物技術(shù)有限公司〕與美國(guó)Quark制藥公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的用于治療非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變〔Nonarteriticanteriorischemicopticneuropathy，NAION〕小核酸藥物QPI-1007正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，是首個(gè)在我們國(guó)家開(kāi)展臨床試驗(yàn)的siRNA藥物。當(dāng)前，針對(duì)II型糖尿病、前列腺癌和NAION產(chǎn)品也已進(jìn)入II/III期臨床階段，除此之外還有5款自研和2款合作開(kāi)發(fā)藥物處于臨床前研發(fā)階段。海昶生物圍繞自主研發(fā)的核酸遞送系統(tǒng)技術(shù)平臺(tái)QTsome開(kāi)展囊括原發(fā)性腎癌、原發(fā)性肝癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌等多個(gè)適應(yīng)癥的新藥攻關(guān)，已有1個(gè)產(chǎn)品在美國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)II期階段。中美瑞康針對(duì)罕見(jiàn)病、腫瘤和皮膚病變等疾病領(lǐng)域積極開(kāi)展新藥創(chuàng)制，已有3個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床前階段。百奧邁科積極開(kāi)展針對(duì)肝炎、老年黃斑變性、肝癌、鼻咽癌、膀胱癌等疑難疾病的新型核酸藥物創(chuàng)制，已有8個(gè)產(chǎn)品處于臨床試驗(yàn)和臨床前研發(fā)階段。艾博生物、藍(lán)鵲生物和斯微生物等積極致力于mRNA藥物/疫苗的研發(fā)，2020年6月，艾博生物聯(lián)合軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、云南沃森生物共同研制的針對(duì)COVID-19的mRNA疫苗〔ARCoV〕獲批臨床試驗(yàn)，是國(guó)內(nèi)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的mRNA疫苗，現(xiàn)已進(jìn)入II期臨床階段〔表6〕。表6我們國(guó)家核酸藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)〔截至2020年12月〕3、推動(dòng)我們國(guó)家核酸藥物發(fā)展的對(duì)策建議的十九屆五中全會(huì)提出，堅(jiān)持創(chuàng)新在我們國(guó)家當(dāng)代化建設(shè)全局中的核心地位，把科技自立自強(qiáng)作為國(guó)家發(fā)展的戰(zhàn)略支撐、完善國(guó)家創(chuàng)新體系，加快建設(shè)科技強(qiáng)國(guó)。面對(duì)國(guó)外技術(shù)領(lǐng)先勢(shì)力盛氣凌人的競(jìng)爭(zhēng)局面，為進(jìn)一步推動(dòng)我們國(guó)家核酸藥物領(lǐng)域創(chuàng)新發(fā)展，建議從強(qiáng)化源頭創(chuàng)新、加快科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化和營(yíng)造良好競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境等三方面發(fā)力。發(fā)揮舉國(guó)體制優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)原創(chuàng)藥物聯(lián)合攻關(guān)。新型舉國(guó)體制下的協(xié)同攻堅(jiān)能夠凝聚領(lǐng)域?qū)玫淖畲髢?yōu)勢(shì)，集結(jié)會(huì)聚科技自立自強(qiáng)的中國(guó)氣力。核酸藥物的數(shù)字化設(shè)計(jì)是其優(yōu)于以往任何藥物開(kāi)發(fā)的重要優(yōu)勢(shì)，建議學(xué)習(xí)借鑒此次新型冠狀病毒肺炎疫苗研發(fā)的經(jīng)歷體驗(yàn)做法，由國(guó)家有關(guān)部門牽頭組織施行核酸藥物創(chuàng)制專項(xiàng)，圍繞核酸數(shù)字化設(shè)計(jì)平臺(tái)、化學(xué)修飾、遞送系統(tǒng)及藥代動(dòng)力學(xué)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，構(gòu)建以企業(yè)為主體、高校、科研院所協(xié)同攻關(guān)的科技創(chuàng)新體系，充分調(diào)動(dòng)多元化創(chuàng)新主體活力，在各自比擬優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域發(fā)揮獨(dú)特成效。其次，建立健全國(guó)際開(kāi)放合作體制，引入國(guó)外技術(shù)平臺(tái)和研究氣力介入本土適應(yīng)癥原研新藥創(chuàng)制，同時(shí)加強(qiáng)與世界各國(guó)新藥臨床試驗(yàn)的合作與溝通，以解決國(guó)內(nèi)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)受試者數(shù)量缺乏的問(wèn)題，加快新藥研發(fā)和上市進(jìn)程。完善成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化機(jī)制，加快新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。進(jìn)入科技自立自強(qiáng)的新發(fā)展階段，中國(guó)需要技術(shù)要素市場(chǎng)，科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化是時(shí)代的需求，更是中國(guó)實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展的需求。生命健康前沿領(lǐng)域的核酸藥物開(kāi)發(fā)本是一個(gè)十年磨一劍的創(chuàng)新事業(yè)，建議重點(diǎn)從體制、市場(chǎng)和專業(yè)人才等方面著手：一是建立健全科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化機(jī)制，學(xué)習(xí)借鑒美國(guó)、韓國(guó)等有益經(jīng)歷體驗(yàn)，充分發(fā)揮產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟協(xié)同優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)政產(chǎn)學(xué)研用金深度融合，探尋求索構(gòu)建現(xiàn)代科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化新形式、新方向，促進(jìn)更多優(yōu)秀成果走向工廠、走向市場(chǎng)，造福廣大患者。二是完善我們國(guó)家核酸藥物技術(shù)交易市場(chǎng)，加強(qiáng)高校、科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)與市場(chǎng)聯(lián)絡(luò)，建立健全從需求端到供應(yīng)端高度匹配的市場(chǎng)供需體系。三是優(yōu)化調(diào)整高校學(xué)科專業(yè)布局，將學(xué)歷教育與非學(xué)歷教育與職業(yè)發(fā)展融合起來(lái)，建立全國(guó)統(tǒng)一的技術(shù)經(jīng)理人職稱評(píng)定和管理辦法，培育成果轉(zhuǎn)化經(jīng)理人隊(duì)伍，加快技術(shù)和產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。營(yíng)造良好競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，繁榮核酸藥物市場(chǎng)。原中國(guó)科學(xué)院院長(zhǎng)白春禮提出，我們要把卡脖子清單變成我們的科研任務(wù)清單進(jìn)行布局。市場(chǎng)和應(yīng)用需求是科研開(kāi)發(fā)的強(qiáng)大引擎。促進(jìn)我們國(guó)家核酸藥物創(chuàng)新發(fā)展的關(guān)鍵在于怎樣平衡國(guó)內(nèi)原研藥和進(jìn)口藥關(guān)系，有效繁榮我們國(guó)家核酸藥物市場(chǎng)。建議下一步詳細(xì)做好批、管、用三方面工作：一是針對(duì)國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病用藥需求有選擇性地逐步批準(zhǔn)國(guó)外療效好、成本低、市場(chǎng)前景好的核酸藥物在國(guó)內(nèi)上市，以此引領(lǐng)和促進(jìn)國(guó)內(nèi)相關(guān)適應(yīng)癥新藥開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。二是注重核酸藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)保衛(wèi)，加強(qiáng)市場(chǎng)監(jiān)督管理，嚴(yán)厲打擊哄抬藥價(jià)和兜售未經(jīng)批準(zhǔn)的外國(guó)藥品及假藥，擾亂市場(chǎng)秩序的行為。三是支持有條件的地區(qū)將上市核酸藥物納入本地大病醫(yī)療保險(xiǎn)或商業(yè)保險(xiǎn)報(bào)銷范圍，鼓勵(lì)藥企和保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)探尋求索各種基于價(jià)值的支付形式，減輕看病用藥的生活壓力，保障人民生命健康。4、結(jié)束語(yǔ)核酸藥物以其絕佳的療效和較短的開(kāi)發(fā)周期正成為臨床用藥和新藥市場(chǎng)的熱門，在商業(yè)上獲得了宏大的成功。我們國(guó)家原創(chuàng)新藥起步較晚，當(dāng)下新藥獲批上市不多，但依托國(guó)內(nèi)頂尖研究氣力和一大批創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)砥礪奮進(jìn)，已有多款新藥處于臨床試驗(yàn)和臨床前階段。2021年，我們國(guó)家即將開(kāi)啟十四五踏上新征程，面向人民生命健康的重大需求，圍繞核酸藥物前沿關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)，會(huì)聚企業(yè)、高校和科研院所等多元?jiǎng)?chuàng)新主體的強(qiáng)大氣力，圍困我們國(guó)家核酸藥物研發(fā)的靶向性差、脫靶效應(yīng)和穩(wěn)定性差等瓶頸問(wèn)題有望得到加快解決。能夠預(yù)見(jiàn)，隨著適應(yīng)癥的不斷拓展、技術(shù)成熟帶來(lái)的價(jià)格下降以及醫(yī)保支付體制不斷完善，核酸藥物將會(huì)惠及更多適應(yīng)人群，真正成為繼小分子化學(xué)藥和單抗藥物之后又一類爆款產(chǎn)品。以下為參考文獻(xiàn)[1]馮琦.核酸藥物的研究現(xiàn)在狀況與瞻望.中國(guó)生化藥物雜志,1997,18(03):156-159.[2]OpalinskaJB,GewirtzAM.Nucleic-acidtherapeutics:basicprinciplesandrecentapplications.NatureReviewsDrugDiscovery,2002,1(7):503-14.[3]CechTR,SteitzJA.ThenoncodingRNArevolution-trashingoldrulestoforgenewones[J].Cell,2020,157(1):77-94.[4]L?CheltU,WagnerE.Nucleicacidtherapeuticsusingpolyplexes:Ajourneyof50years(andbeyond).ChemicalReviews,2021,115(19):11043-11078.[5]王均,王蘭,呂家臻等.上市核酸藥物的療效分析和研究進(jìn)展.中國(guó)新藥雜志,2022,28(18):2217-2224.[6]MorenoPM,PgoAP.Therapeuticantisenseoligonucleotidesagainstcancer:Hurdlingtotheclinic.FrontiersinChemistry,2020,2:87.[7]SundaramP,KurniawanH,ByrneME,etal.TherapeuticRNAaptamersinclinicaltrials.EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,2020,48(12):259-271.[8]DigenioA,DunbarRL,AlexanderVJ,etal.Antisense-mediatedloweringofplasmaapolipoproteinC-IIIbyvolanesorsenimprovesdyslipidemiaandinsulinsensitivityinType2diabetes.Diabetescare,2021,39(8):1408-1415.[9]WongE,GoldbergT.Mipomersen(kynamro):anovelantisenseoligonucleotideinhibitorforthemanagementofhomozygousfamilialhypercholesterolemia.PharmacyandTherapeutics,2020,39(2):119-122.[10]MendellJR,GoemansN,LowesLP,etal.Longitudinaleffectofeteplirsenvs.historicalcontrolonambulationinDMD.AnnalsofNeurology,2021,79(2):257-271.[11]SteinCA,CastanottoD,etal.FDA-approvedoligonucleotidetherapiesin2021.MolecularTherapy,2021,25(5):1069-1075.[12]BensonMD,Waddington-CruzM,BerkJL,etal.Inotersentreatmentforpatientswithhereditarytransthyretinamyloidosis.TheNewEnglandJournalofMedicine,2021,379(1):22-31.[13]HeoYA.Golodirsen:Firstapproval.Drugs,2020,80(3):329-333.[14]PaikJ,DugganS.Volanesorsen:Firstglobalapproval.Drugs.2022,79(12):1349-1354.[15]RichardsonPG,RichesML,KernanNA,etal.Phase3trialofdefibrotideforthetreatmentofsevereveno-occlusivediseaseandmulti-organfailure.Blood,2021,127(13):1656-1665.[16]AdamsD,Gonzalez-DuarteA,ORiordanWD,etal.Patisiran,anRNAitherapeutic,forhereditarytransthyretinamyloidosis.TheNewEnglandJournalofMedicine,2021,379(1):11-21.[17]BalwaniM,SardhE,VenturaP,etal.Phase3TrialofRNAitherapeuticgivosiranforacuteintermittentporphyria.TheNewEnglandJournalofMedicine,2020,382(24):2289-2301.[18]ScottLJ,KeamSJ.Lumasiran:Firstapproval.Drugs,2021,81:277-282.[19]RaalFJ,KallendD,RayKK,etal.Inclisiranforthetreatmentofheterozygousfamilialhypercholesterolemia.TheNewEnglandJournalofMedicine.2020,382(16):1520-1530.[20]PolackFP,ThomasSJ,KitchinN,etal.SafetyandefficacyoftheBNT162b2mRNACOVID-19vaccine.TheNewEnglandJournalofMedicine,2020,383(27):2603-2615.[21]Corbett,KS,FlynnB,FouldsKE,etal.EvaluationofthemRNA-1273vaccineagainstSARS-CoV-2innonhumanprimates.TheNewEnglandJournalofMedicine,2020,383(16):1544-1555.[22]WangFD,ZuroskeT,WattsJK.RNAtherapeuticsontherise.NatureReviewsDrugDiscovery,2020,19(7):441-442.[23]楊若南,許麗,徐萍,蘇燕.RNA療法產(chǎn)業(yè)發(fā)展態(tài)勢(shì)分析及建議[J].中國(guó)生物工程雜志,2021,41(Z1):162-171.[24]BennettCF.Therapeuticantisenseoligonucleotidesarecomingofage[J].AnnualReviewofMedicine,2022,70:307-321.[25]InoueH,HayaseY,ImuraA,etal.Synthesisandhybridizationstudiesontwocomplementarynona(2-O-methyl)ribonucleotides[J].NucleicAcidsResearch,1987,15(15):6131-6148.[26]FuciniRV,HaringsmaHJ,DengP,etal.AdenosinemodificationmaybepreferredforreducingsiRNAimmunestimulation[J].NucleicAcidTherapeutics,2020,22(3):205-210[27]SummertonJ,WellerD.Morpholinoantisenseoligomers:design,preparation,andproperties[J].AntisenseandNucleicAcidDrugDevelopment,1997,7(3):187-195.[28]ChristensenU,JacobsenN,RajwanshiVK,etal.Stopped-flowkineticsoflockednucleicacid(LNA)oligonucleotideduplexformation:StudiesofLNADNAandDNADNAinteractions[J].BiochemicalJournal,2001,354(3):481-484.[29]KarikK,MuramatsuH,WelshFA,etal.IncorporationofpseudouridineintomRNAyieldssuperiornonimmunogenicvectorwithincreasedtranslationalcapaci