第五章線粒體病第1頁(yè)，共43頁(yè)。主要內(nèi)容線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特點(diǎn)線粒體基因突變與常見(jiàn)線粒體遺傳病第2頁(yè)，共43頁(yè)。前言線粒體是真核細(xì)胞的能量代謝中心。產(chǎn)生大量的能量（ATP）供給整個(gè)機(jī)體利用。細(xì)胞呼吸作用中的氧化還原反應(yīng)是在線粒體中進(jìn)行的。第3頁(yè)，共43頁(yè)。

人類第25號(hào)染色體或M染色體，遺傳特點(diǎn)為非孟德?tīng)栠z傳方式，又稱核外遺傳。線粒體的數(shù)量與細(xì)胞的種類和代謝活動(dòng)有關(guān)，最少的只有一個(gè)，最多的可達(dá)50萬(wàn)個(gè)。代謝旺盛時(shí)線粒體的數(shù)量多，反之亦然。第4頁(yè)，共43頁(yè)。電鏡下線粒體的圖像第5頁(yè)，共43頁(yè)。第一節(jié)線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和遺傳特征一、線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)mtDNA是獨(dú)立于細(xì)胞核基因組之外的又一基因組。人mtDNA由16569bp的雙鏈環(huán)狀DNA組成：1個(gè)輕鏈和1個(gè)重鏈。其中包括37個(gè)基因編碼22個(gè)tRNA、2個(gè)rRNA(12S和16SrRNA)和13種蛋白質(zhì)。13種蛋白質(zhì)均參與組成呼吸鏈。第6頁(yè)，共43頁(yè)。第7頁(yè)，共43頁(yè)。人類線粒體的基因組中各基因排列非常緊湊，除與mtDNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄有關(guān)的一小段區(qū)域外，無(wú)內(nèi)含子序列。因此，幾乎mtDNA的任何突變均會(huì)累及到基因組中一個(gè)重要區(qū)域。線粒體擁有相對(duì)獨(dú)立的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)，是半自主性細(xì)胞器。第8頁(yè)，共43頁(yè)。無(wú)內(nèi)含子、基因之間少有間隔；無(wú)核苷酸結(jié)合蛋白，缺少組蛋白的保護(hù)；線粒體內(nèi)無(wú)DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)。線粒體基因組結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第9頁(yè)，共43頁(yè)。線粒體基因組結(jié)構(gòu)特點(diǎn)每一個(gè)細(xì)胞含有數(shù)百個(gè)線粒體每個(gè)線粒體含有2-10個(gè)拷貝的mtDNA分子第10頁(yè)，共43頁(yè)。二、線粒體DNA的遺傳特點(diǎn)(一)mtDNA具半自主性1、mtDNA能夠獨(dú)立地復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和翻譯；2、mtDNA的功能又受核DNA的影響；核DNA能編碼大量的維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的大分子復(fù)合物以及大多數(shù)氧化磷酸化酶的蛋白質(zhì)亞單位。第11頁(yè)，共43頁(yè)。（二）線粒體基因組所用的遺傳密碼不同于通用密碼

密碼子核密碼子編碼氨基酸mtDNA密碼子編碼氨基酸（哺乳動(dòng)物）UGA終止密碼色氨酸AGA、AGG精氨酸終止密碼AUA異亮氨酸甲硫氨酸t(yī)RNA兼用性較強(qiáng)，僅用22個(gè)tRNA來(lái)識(shí)別多達(dá)48個(gè)密碼子。第12頁(yè)，共43頁(yè)。（三）mtDNA為母系遺傳

人類受精卵中的線粒體絕大部分來(lái)自于卵細(xì)胞，也就是說(shuō)來(lái)自母親。這種傳遞方式稱為母系遺傳。第13頁(yè)，共43頁(yè)。（三）mtDNA為母系遺傳第14頁(yè)，共43頁(yè)。

線粒體基因病系譜第15頁(yè)，共43頁(yè)。（四）mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應(yīng)

純質(zhì)性一個(gè)細(xì)胞或組織所有的線粒體具有相同的線粒體基因組。異質(zhì)性一個(gè)細(xì)胞或組織既含有野生型又有突變型mtDNA。第16頁(yè)，共43頁(yè)。閾值效應(yīng)異質(zhì)性細(xì)胞中，突變型與野生型mtDNA的比例決定了細(xì)胞是否出現(xiàn)能量短缺，即是否出現(xiàn)表現(xiàn)型。能引起特定組織器官功能障礙的突變mtDNA的最少數(shù)量成稱為閾值。當(dāng)突變的mtDNA數(shù)量超過(guò)閾值，就產(chǎn)生表型，這就是閾值效應(yīng)。第17頁(yè)，共43頁(yè)。疾病表型出現(xiàn)與否以及嚴(yán)重程度取決于兩個(gè)因素：突變mtDNA與野生型mtDNA比例；組織器官的能量依賴程度；第18頁(yè)，共43頁(yè)。

細(xì)胞分裂時(shí)，突變型和野生型mtDNA發(fā)生分離，隨機(jī)地分配到子細(xì)胞中，使子細(xì)胞擁有不同比例的突變型mtDNA分子，這種隨機(jī)分配導(dǎo)致mtDNA異質(zhì)化的過(guò)程稱為復(fù)制分離。抽樣-擴(kuò)增效應(yīng)(五)mtDNA在細(xì)胞分裂過(guò)程中存在復(fù)制分離第19頁(yè)，共43頁(yè)。第20頁(yè)，共43頁(yè)。mtDNA在細(xì)胞分裂過(guò)程中線粒體是隨機(jī)、不均等的分配到子代細(xì)胞的。第21頁(yè)，共43頁(yè)。第22頁(yè)，共43頁(yè)。（六）mtDNA突變率極高1.缺乏組蛋白的保護(hù)；2.缺乏完整的修復(fù)酶系。線粒體DNA遺傳特征第23頁(yè)，共43頁(yè)。第二節(jié)線粒體基因突變與線粒體基因病一、線粒體DNA的突變類型mtDNA突變堿基突變?nèi)笔?、插入突變mtDNA拷貝數(shù)目突變錯(cuò)義突變蛋白質(zhì)生物合成基因突變（MERRF綜合征）（Leber遺傳性視神經(jīng)?。↘SS綜合征）第24頁(yè)，共43頁(yè)。第25頁(yè)，共43頁(yè)。第26頁(yè)，共43頁(yè)。線粒體遺傳病多系統(tǒng)疾病，最常受影響的是骨骼肌、腦及心肌、其他為周圍神經(jīng)、腎、肝、內(nèi)分泌腺體等；母系遺傳；子代不一定發(fā)??；閾值效應(yīng)。第27頁(yè)，共43頁(yè)。二、常見(jiàn)線粒體基因病例1：肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維?。∕ERRF）

這是主要影響骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的線粒體腦肌病，多見(jiàn)于兒童，有家族史；特征為肌陣攣性癲癇伴小腦性共濟(jì)失調(diào)，常合并智能減退，癡呆。視神經(jīng)萎縮，耳聾，周圍神經(jīng)病等。血乳酸增高，肌活檢可見(jiàn)破碎紅纖維，即：大量的團(tuán)塊狀異常線粒體；基因突變：MTTK﹡MERRF8344G；線粒體突變tRNA突變賴氨酸突變疾病名縮寫(xiě)核苷酸突變點(diǎn)鳥(niǎo)嘌呤G第28頁(yè)，共43頁(yè)。肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病(MERRF綜合征)第29頁(yè)，共43頁(yè)。肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病(MERRF綜合征)第30頁(yè)，共43頁(yè)。肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病(MERRF綜合征)第31頁(yè)，共43頁(yè)。第32頁(yè)，共43頁(yè)。

是青少年早期發(fā)病的由眼神經(jīng)炎引起的視神經(jīng)萎縮。首發(fā)癥狀為急性的視力模糊,隨后失明。通常兩眼受累。主要病理特征是神經(jīng)元的退化。該病存在性別差異，男性患病風(fēng)險(xiǎn)一般是女性的4-5倍，原因不清。例2：Leber遺傳性視神經(jīng)病第33頁(yè)，共43頁(yè)。首先報(bào)道本病的Leber醫(yī)生第34頁(yè)，共43頁(yè)。例2Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)二、常見(jiàn)線粒體基因病由德國(guó)眼科醫(yī)師Leber發(fā)現(xiàn)。一種急性亞急性發(fā)作的母系遺傳病。首發(fā)癥狀視物模糊。視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元的退化是主要病理特征?；糒eber遺傳性視神經(jīng)病的雙胞胎兄弟第35頁(yè)，共43頁(yè)。編碼9種蛋白質(zhì)的基因存在18種錯(cuò)義突變：G11778A（ND4）、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cytb）最為常見(jiàn)。例2Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)第36頁(yè)，共43頁(yè)。mtDNA11778位點(diǎn)G→A的突變Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)第37頁(yè)，共43頁(yè)。線粒體肌病腦病合并乳酸酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作(MELAS綜合征)例3第38頁(yè)，共43頁(yè)。第39頁(yè)，共43頁(yè)。例4Kearns-Sayre綜合征(KSS綜合征)第40頁(yè)，共43頁(yè)。第41頁(yè)，共43頁(yè)。5、線粒體糖尿病

臨床表現(xiàn)為糖尿病及耳聾家系。一般特點(diǎn)為：多在45歲以前發(fā)病，多數(shù)病人在發(fā)病時(shí)即需要胰島素治療，常有輕至中度神經(jīng)性耳聾，但耳聾與糖尿病發(fā)病時(shí)間可不一致，可間隔20年，呈母系遺傳。A3243G第42頁(yè)，共43頁(yè)。20世紀(jì)80年代以來(lái)，有許多學(xué)者從事mtDNA突變和衰老關(guān)系的研究；科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：mtDNA突變隨著年齡增加而增加；