晚期NSCLC一線治療的選擇

我的思考：CorT？解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科趙宏目前晚期NSCLC的一線治療模式含鉑3rd雙藥聯(lián)合化療的療效吉非替尼

250mg/天卡鉑AUC5或6紫杉醇200mg/m2

每3周最多6周期1:1隨機分組主要終點無進展生存(非劣效性)次要終點

客觀緩解率

生活質(zhì)量

疾病相關癥狀

總生存

安全性與耐受性探索

生物標記

EGFR突變

EGFR基因拷貝數(shù)

EGFR蛋白表達患者基線特征年齡≥18歲

預期壽命≥12周腺癌從不吸煙或既往輕度吸煙PS0-2IIIB/IV期可評價病灶*從不吸煙者:一生吸煙<100支

；既往輕度吸煙者：戒煙達15年以上，且既往吸煙每年少于10包吉非替尼組發(fā)生進展的患者給予卡鉑/紫杉醇PS,體力狀態(tài);EGFR,表皮生長因子受體IPASS研究設計IPASS的PFSIPASS的OS不同突變狀態(tài)的有效率Gefitinib

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013

Overall

response

rate(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)Oddsratio>1impliesgreaterchanceofresponseongefitinib71.2%47.3%1.1%23.5%MoketalNEJM361:9472009結論一突變陽性：一線TKI有效率明顯高于普通化療有理由一線采用TKI治療突變陰性：一線TKI幾乎接近無效完全無理由一線采用TKI治療IPASS中不同EGFR狀態(tài)的有效率從圖中的領悟（一）EGFR越精確，有效率的差異越顯著

EGFR突變是TKI治療的最有效的預測性指標EGFR之IHC、FISH、突變之間的關系FredR.Hirsch,etal.JCO.24:21,2008從圖中的領悟（二）EGFR(-)者TKI的有效率逐漸提高從圖中的領悟（二）EGFR(+)者TKI的有效率逐漸下降從圖中的領悟（三）EGFR(-)者化療的有效率相近兩者有差異EGFR(+)者化療的有效率相近從圖中的領悟（四）ECOG1594中化療的有效率約20%±EGFR(+)化療的有效率＞40%EGFR-M(+)即使一線做化療有效率也高EGFR-IHC(+)的化療有效率也高？1.2.Leeetal

2009WCLC；2.Kobayashietal2009ASCO;3.Tsurutanietal2009ESMO+:直到腫瘤進展；#最多9周期;&:最多6周期NEJ002(日本)2研究對象未經(jīng)化療EGFR突變ECOGPS0–1吉非替尼250mg/日卡鉑AUC6

紫杉醇200mg/m2

每3周*

主要終點PFS(優(yōu)效性)次要終點OS,ORR,QoL,

疾病相關癥狀，安全性和耐受性吉非替尼250mg/日吉西他濱1250mg/m2

順鉑

80mg/m2

每3周#

主要終點OS次要終點PFS,ORR,QoL,

疾病相關癥狀，安全性和耐受性

First-SIGNAL(韓國)1研究對象未經(jīng)化療腺癌且非吸煙ECOGPS0–2吉非替尼250mg/日多西他賽60mg/m2

順鉑

80mg/m2

每3周&

主要終點PFS次要終點OS,ORR,QoL,

疾病相關癥狀，安全性和耐受性WJOG3405(日本)3研究對象未經(jīng)化療EGFR突變ECOGPS0–1其他一線CvsT的大型III期臨床研究吉非替尼VS化療(泰素/卡鉑)一線治療M(+)

III期隨機對照前瞻試驗(NEJ002)EGFR敏感突變IIIB-IV期NSCLC無化療PS0-1<75歲

隨機入組易瑞沙N=160泰素/卡鉑N=160PrimaryendpointPFS2ndendpointOSResponseSide-effectsQOL完成入組200例KobayashiK.ASCO2009,801664%Female93%Adeno61%Never-smo吉非替尼/化療的有效率P<0.0001吉非替尼/化療的PFSNSCLC-EGFR突變一線

吉非替尼VS順鉑/多西他賽(WJTOG3405)177例IIIB-IV期NSCLC未接受化療EGFR突變

(19,21外顯子)

隨機分組吉非替尼250多西他賽60順鉑803X6個周期PrimaryendpointPFS

PFSRR9.2m62.1%

6.3m32.2%PFS

HR0.489,95%Cl(0.336-0.710)p<0.0001MitsudomiTetal.Lancet,2010,11(2):121-128WJTOG3405吉非替尼VS順鉑/多西他賽的PFS100806040200010203040吉非替尼(n=86)9.2個月順鉑+多西他賽(n=86)6.3個月HR(95%CI)=0.489(0.336-0.710)P<0.001事件數(shù)吉非替尼49事件數(shù)順鉑+多西他賽67月PFS概率(%)MitsudomiT,MoritaS,etal.LancetOncol.2009First-SignalLeeJS,WCLC200930Leeetal

2009WCLC四項研究的有效率總結StudyChemoNM(+)RR(TKIvsChemo)PFS(HR,95%CI)IPASSTC26171.2%

vs47.3%0.48(0.36,0.64)First-SIGNALGP4284.6%

vs37.5%0.61(0.31,1.22)WJTOG3405DP19862.1%

vs32.2%0.49(0.34,0.71)NEJGSG002TC17773.7%

vs30.7%0.30(0.22,0.41)MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010選擇人群中化療的PFS也延長EGFR突變?nèi)巳?優(yōu)勢人群TKI的PFSIPASS9.5mFirst-S8.5m日本試驗10.5m化療的PFSIPASS

6.3mFirst-S6.7mNEJ0025.5mWJTOG9.2mWJTOG34056.3m未經(jīng)選擇的人群化療的PFSECOG15943-4m結論二突變陽性：一線TKI有效率明顯高于普通化療有理由一線采用TKI治療突變陰性：一線TKI幾乎接近無效完全無理由一線采用TKI治療突變陽性：一線化療有效率及PFS也較高一線治療PFS維持治療PFS二線PFS三線PFSOS的構成一線治療PFS維持PFS二線三線OS?做一個想象。。。IPASSWJTOG3405NEJGCG002HR(95%CI)=0.613(0.308~1.221)P=0.084(logrank)Progression-freesurvivalFirst-Signal1.

Moketal2008ASCO;2.Leeetal

2009WCLC;3.Kobayashietal2009ASCO;4.Tsurutanietal2009ESMO四項研究的PFS總結EGFR突變患者：一線TKI并未改善OSIPASS(月)HR=1.00395%CI:0.749~1.343P=0.428ProbabilityofsurvivalFirst-SignalWJTOG3405NEJGCG0021.

Moketal2008ASCO;2.Leeetal

2009WCLC;3.Kobayashietal2009ASCO;4.Tsurutanietal2009ESMO問題突變陰性患者：一線做化療毫無爭議突變陽性患者：一線TKI療效好化療有效率及PFS也較高

一線TKI并未改善OS突變陽性患者：一線治療誰先做好？TorCTORCH研究ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508試驗組厄洛替尼150mg/d順鉑80mg/m2D1健擇?1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles標準組順鉑80mg/m2D1健擇?1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d細胞學或組織學確診的IIIB*與IV期NSCLCECOGPS0-1分層因素

組織學吸煙狀態(tài)性別國家年齡種族進展階段未用化療RPDPD*鎖骨上淋巴結轉(zhuǎn)移或胸腔積液E-GPGP-E患者基線特征(1)標準組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380國家意大利306306加拿大7474性別男性252252女性128128年齡<70歲361361≥70歲1919中位年齡(范圍)62(34-81)63(27-79)種族東亞1212其他368368吸煙狀態(tài)從不7978曾,正301302ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508患者基線特征(2)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508標準組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380ECOGPS01851971195183分期IIIB3646IV344334組織學類型腺癌,BAC212210其他168170TORCH：更新OS數(shù)據(jù)

(2010年5月，中位隨訪12.9個月)GridelliC,etal.ASCO2010.Abstract7508.OS:overallsurvivalPatientsatriskStandardExperimental3803802261971088834341116142MonthsHazardRatio1.36(95%Cl1.12-1.65)Log-ranktestp=0.002Probabilityofsurvival MedianOS

Patients Events Months(95%Cl)Standard 380 189 12.0(10.3-14.8)Experimental 380 226 8.5(7.2-10.5)0.00.20.40.60.81.0061218243036一線健擇/順鉑治療組對不同亞組的治療效果

顯著優(yōu)于一線厄洛替尼治療組ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線健擇/順鉑治療組的PFS是

一線厄洛替尼組的近3倍ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508患者接受治療的情況ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508380例進入標準治療組760例患者380例進入試驗組283例(74%)進展15例死亡82例未進展211例(55%)開始二線厄洛替尼治療21例死亡40例未進展319例(84%)進展186例(49%)開始二線健擇?/順鉑治療2例未進行二線厄洛替尼治療33例未進行二線健擇?/順鉑治療一線健擇/順鉑組的ORR優(yōu)于厄洛替尼組標準治療組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380客觀反應率121(32%)70(18%)健擇?+順鉑厄洛替尼厄洛替尼健擇?+順鉑一線CR3(1%)1(1%)一線PR103(27%)36(9%)二線CR1(<1%)2(1%)二線PR23(6%)33(9%)無反應259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脫落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508標準治療組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380客觀反應率121(32%)70(18%)健擇?+順鉑厄洛替尼厄洛替尼健擇?+順鉑一線CR3(1%)1(1%)一線PR103(27%)36(9%)二線CR1(<1%)2(1%)二線PR23(6%)33(9%)無反應259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脫落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線健擇/順鉑組的ORR優(yōu)于厄洛替尼組標準治療組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380客觀反應率121(32%)70(18%)健擇?+順鉑厄洛替尼厄洛替尼健擇?+順鉑一線CR3(1%)1(1%)一線PR103(27%)36(9%)二線CR1(<1%)2(1%)二線PR23(6%)33(9%)無反應259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脫落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線健擇/順鉑組的ORR優(yōu)于厄洛替尼組標準治療組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380客觀反應率121(32%)70(18%)健擇?+順鉑厄洛替尼厄洛替尼健擇?+順鉑一線CR3(1%)1(1%)一線PR103(27%)36(9%)二線CR1(<1%)2(1%)二線PR23(6%)33(9%)無反應259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脫落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線健擇/順鉑組的ORR優(yōu)于厄洛替尼組標準治療組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380客觀反應率121(32%)70(18%)健擇?+順鉑厄洛替尼厄洛替尼健擇?+順鉑一線CR3(1%)1(1%)一線PR103(27%)36(9%)二線CR1(<1%)2(1%)二線PR23(6%)33(9%)無反應259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脫落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線健擇/順鉑組的ORR優(yōu)于厄洛替尼組標準治療組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380客觀反應率121(32%)70(18%)健擇?+順鉑厄洛替尼厄洛替尼健擇?+順鉑一線CR3(1%)1(1%)一線PR103(27%)36(9%)二線CR1(<1%)2(1%)二線PR23(6%)33(9%)無反應259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脫落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線健擇/順鉑組的ORR優(yōu)于厄洛替尼組研究結論對未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者，一線厄洛替尼二線健擇/順鉑方案的療效差于一線健擇/順鉑二線厄洛替尼方案一線或二線用TKI有效率接近而一線TKI后二線化療的有效率明顯降低ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508問題對EGFR突變陽性患者如果先C后T先做的化療對后做的靶向是否有影響？前瞻研究：西班牙Rosell研究2105例患者進行EGFR篩查350例患者攜帶EGFR突變(16.6%)217例患者接受厄洛替尼治療一線：113例(52.1%)二線：104例(47.9%)Rosell,etal.NEnglJMed2009;361(3):958-67.PFS14mOS27m一線化療對二線TKI療效未產(chǎn)生明顯影響EGFR突變患者，TKI用于一線/二線療效相似

一線TKI二線TKIp值PFS14130.62OS28270.67Rosell,etal.NEnglJMed2009;361(3):958-67.結論三突變陽性：一線TKI有效率明顯高于普通化療有理由一線采用TKI治療突變陰性：一線TKI幾乎接近無效完全無理由一線采用TKI治療突變陽性：一線化療有效率及PFS也較高突變陽性：如一線TKI，可能影響二線化療有效率

如一線化療，可能不影響二線TKI療效總生存的探討：日本回顧性研究化療2002-2008年在日本國立癌癥中心東部醫(yī)院190例吉非替尼治療有效NSCLC患者PDArmB:一線化療ArmA:一線吉非替尼治療PD吉非替尼其他化療ASCO2009–KenmotsuH.etal.,Abstract#8068

ArmAArmBp值OS（月）23330.0298接受含鉑化療的比例27%64%NA一線化療組的總生存顯著長于一線靶向組總生存探討：西班牙Rosell研究2105例患者進行EGFR篩查350例患者攜帶EGFR突變(16.6%)217例患者接受厄洛替尼治療一線：113例(52.1%)二線：104例(47.9%)Rosell,etal.NEnglJMed2009;361(3):958