第一節(jié)喹諾酮類藥物第二節(jié)磺胺類藥物第三節(jié)其他合成抗菌藥甲氧芐啶硝基呋喃類硝基咪唑類：甲硝唑(滅滴靈)第43章人工合成抗菌藥P4141精品ppt第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥

第一代：1962年-Lesher發(fā)現萘啶酸（已淘汰）第二代：1973年——吡哌酸概述一、簡史氟喹諾酮類第三代：20世紀80年代第四代：20世紀90年代1.抗菌活性較一代強，抗菌譜較一代廣2.口服易吸收，但在血游離濃度低,而尿藥濃度高3.可治尿路及腸道感染(少用)4.不良反應較一代輕2精品ppt二、來源及化學3精品pptF抗菌活性↑環(huán)丙基抗菌譜↑甲基哌嗪環(huán)氯或氟脂溶性↑光敏反應↑甲基光敏反應↓中樞神經毒性4精品ppt抗菌作用作用機制耐藥性不良反應氟喹諾酮類5精品ppt⑵多數需氧G＋菌1.抗菌譜廣G－b(綠膿b)G－球菌金葡菌鏈球菌軍團菌、支原體衣原體、結核b厭氧菌⑴多數需氧G－菌⑶其它環(huán)丙、氧氟、左氧氟、洛美氟羅、司氟沙星第四代＞第三代環(huán)丙沙星(少數厭氧菌)氧氟沙星、左氧氟沙星司氟沙星【抗菌作用】（掌握）環(huán)丙沙星作用最強2、抗菌活性：強效殺菌劑6精品ppt⒈抑制DNA回旋酶：抗G－菌的重要靶點。⒉抑制拓撲異構酶Ⅳ；抗G＋菌的重要靶點。⒊其它：①抑制菌體RNA及蛋白的合成。②誘導DNA錯誤復制。③PAE?！咀饔脵C制】（熟悉）7精品pptDNA回旋酶DNA回旋酶ATPADP負超螺旋正超螺旋喹諾酮類抗菌藥(-)(-)(+)(-)(-)(-)⒈抑制DNA回旋酶8精品ppt2.與拓撲異構酶IVG(+)解環(huán)連9精品ppt

【抗菌作用特點】繁殖期和靜止期細菌均有效PAE較長某些品種對多重耐藥菌有效10精品ppt【體內過程】⒈吸收口服吸收好,且食物一般不影響其吸收，但金屬陽離子(Fe2＋Ca2＋Mg2＋)→F↓⒉分布⑴血漿蛋白結合率低，分布廣⑵組織中濃度高(肺\腎\前列腺組織\尿液\膽汁)＞血藥濃度,且組織中濃度>>β內酰胺類及氨基糖苷類⑶腦脊液、骨、關節(jié)、前列腺液中濃度＜血藥濃度，

但可達有效治療濃度3.消除培氟沙星----主要經肝代謝，膽汁排泄氧氟、左氧氟、洛美及加替沙星---70%以原形腎排泄11精品ppt⒈泌尿生殖道感染【臨床應用】（掌握）①淋球菌尿道炎宮頸炎氧氟沙星首選β-內酰胺類②銅綠假單孢菌→尿道炎首選③其它G－b急、慢性前列腺炎或復雜性前列腺炎氟喹諾酮類治療或環(huán)丙沙星12精品ppt⒉呼吸系統(tǒng)感染①青霉素高度耐藥的肺炎球菌感染左氧氟沙星或莫西沙星萬古霉素支原體衣原體嗜肺軍團菌→軍團病肺炎【臨床應用】②氟喹諾酮類（除諾氟沙星）替代大環(huán)內酯類13精品ppt⒊腸道感染與傷寒①志賀菌→急、慢性菌痢/中毒性菌痢鼠傷寒沙門菌豬霍亂沙門菌腸炎沙門菌→胃腸炎（食物中毒）③沙門菌→傷寒或副傷寒氟喹諾酮類或頭孢曲松

首選首選②肺囊性纖維化的兒童感染銅綠假單孢菌⒋其它①腦膜炎鼻咽部帶菌者的根治③其它抗菌藥物無效的兒童重癥感染【臨床應用】②14精品ppt5.骨骼系統(tǒng)感染

G－b桿菌所致骨髓炎和骨關節(jié)感染6.培氟沙星:治療化膿性腦膜炎

【臨床應用】15精品ppt胃腸道反應中樞神經系統(tǒng)毒性光敏反應心臟毒性軟骨損害其它【不良反應】（熟悉）較輕，患者可耐受16精品ppt2.中樞神經系統(tǒng)毒性氟喹諾酮類抑制GABA與GABAA受體

激動NMDA-R⑴原因⑵表現:失眠、頭昏、頭痛嚴重者：精神異常、抽搐、驚厥發(fā)生率1.5%~9%,呈劑量依賴性氟羅沙星最為嚴重,

左氧氟沙星最輕【不良反應】中樞興奮⑶注意：①劑量不宜過大。②有精神病或癲癇病史者不宜。③避免與茶堿或NSAID合用。(N-甲基-D-天冬氨酸)17精品ppt⒊光敏反應紫外線激發(fā)氧化藥物皮膚炎癥⑴原因⑵表現:瘙癢性紅斑、皮膚糜爛、脫落司帕沙星、氟羅沙星和洛美沙星最常見。⑶注意：用藥時應盡量避免日照【不良反應】蛋白激酶C酪氨酸激酶活性氧激活正常皮膚18精品ppt4.心臟毒性:罕見，但后果嚴重

司帕沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星＞環(huán)丙沙星5.軟骨損害：多見兒童。Mg2+局部Mg2+缺乏軟骨損害沉積于關節(jié)軟骨【不良反應】19精品ppt6.其它①肝功能異常②跟腱炎③替馬沙星綜合癥④過敏反應等。培氟沙星最常引起肌腱炎左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星同服用甾體類藥物的患者更易發(fā)生?！静涣挤磻?0精品ppt1991年7月，美國上市的抗感染藥替馬沙星，可致溶血型貧血、腎功能損害、肝中毒、低血糖(替馬沙星綜合征)，相隔3個月，即從市場撤出。替馬沙星綜合癥有報道，替馬沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星和氧氟沙星可出現多系統(tǒng)綜合征(包括溶血并常伴隨腎功能障礙、凝血病和肝機能障礙等)，即所謂的“替馬沙星綜合征”。其發(fā)生率分別為1/3500、1/17000、1/25000和1/33000，故應用氟喹諾酮類藥物治療腎功能不全的老年患者，應特別注意替馬沙星綜合征的問題。但大多數情況下，“替馬沙星綜合征”在停藥數天至數周內逐漸消失，也不會留下后遺癥。21精品ppt【禁忌證及藥物相互作用】

不宜避免兒童常規(guī)用藥孕婦或哺乳期婦女肝功能不良者對此類藥物過敏者有精神病或癲癇病史者與茶堿或NSAID合用在日照條件下保存、應用

環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星與Ⅰa和Ⅲ類抗心律失常藥和延長QT間期藥物合用22精品ppt常用氟喹諾酮類藥物諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）第一個用于臨床的氟喹諾酮類抗菌作用●易受食物影響（空腹應用F＞餐后F)●主要用尿路感染及腸道感染●可致跟腱炎效果較好大多數厭氧菌----------------------------------耐藥軍團菌、支原體、衣原體、結核桿菌---無效G－菌G+菌23精品ppt環(huán)丙沙星（ciprofloxacin,環(huán)丙氟哌酸）⒈抗菌作用其它：軍團菌G－菌銅綠假單胞菌流感嗜血b大腸埃希菌淋球菌＞本類多數藥物G+菌腸球菌肺炎鏈球菌金葡菌②對氨基苷糖苷類或第三代頭孢類耐藥的菌株仍敏感。③但對多數厭氧菌無效。①G－b菌目前作用最強G－球菌24精品ppt可誘發(fā)跟腱炎或跟腱斷裂，老年人及運動員慎用。中樞神經系統(tǒng)毒性心臟毒性替馬沙星綜合征⒉應用對其它抗菌藥耐藥的G－b所致呼吸、泌尿、消化道、骨、關節(jié)及皮膚軟組織感染⒊不良反應環(huán)丙沙星25精品ppt氧氟沙星(ofloxacin)主要用于敏感菌感染。與其它抗結核藥無交叉耐藥，可作為第二線抗結核藥⒈抗菌譜較環(huán)丙沙星廣⒉應用與環(huán)丙沙星相似(略)但對結核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌有效3.不良反應：可引起跟腱炎26精品ppt左氧沙星(levofloxacin)抗菌譜≈環(huán)丙沙星,但左氧沙星對幽門螺桿菌有效抗菌活性不良反應輕（第四代以外最輕）。MRSA/MRSE、鏈球菌、腸球菌厭氧菌、支原體、衣原體體外抗菌活性＞環(huán)丙沙星27精品ppt洛美沙星(lomefloxacin)⒈對多數厭氧菌的作用＜氧氟沙星，其它與之相似。⒉誘發(fā)光敏反應及跟腱炎頻率高，可使裸鼠皮膚發(fā)生

癌變，在應用時應注意避光強。28精品ppt具有廣譜、高效、長效的特點。誘發(fā)中樞神經系統(tǒng)毒性頻率高于其它本類藥物與布洛芬合用可能誘發(fā)痙攣誘發(fā)光敏反應的頻率較高氟羅沙星(fleroxacin)29精品ppt司氟沙星（sparfloxacin,司帕沙星）對G－菌和軍團菌與氧氟沙星相似易致光敏反應、心臟毒性及中樞神經系統(tǒng)毒性臨床嚴格限制使用環(huán)丙沙星氧氟沙星G+菌、厭氧菌結核分枝b衣原體、支原體＞30精品ppt藥名時間抗菌譜莫西沙星加替沙星

1999年1999年廣廣G+菌厭氧菌支原體衣原體結核bG－菌≈諾氟沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星司帕沙星不良反應第四代氟喹諾酮類抗菌活性胃腸反應血糖紊亂及心臟毒性已退出美國市場G+菌厭氧菌支原體衣原體結核bG－菌＞莫西沙星＞≈莫西沙星31精品ppt小結易致光敏反應、心臟毒性及中樞毒性---司帕沙星對結核桿菌有效----司帕沙星、氧氟及左氧氟沙星治療TBb感染前景最好的藥物---司帕沙星第三代氟喹諾酮類中不良反應最輕---左氧氟沙星誘發(fā)光敏反應及跟腱炎頻率高，并可使裸鼠皮膚發(fā)生癌變----洛美沙星具有廣譜、高效、長效的特點，誘發(fā)中樞神經系統(tǒng)毒性頻率高于其它本類藥物----氟羅沙星對銅綠假單孢菌作用最強的藥物---環(huán)丙沙星對幽門螺桿菌有效----左氧沙星32精品ppt第二節(jié)磺胺類抗菌藥一、藥物發(fā)展史

最早出現的人工合成抗菌藥二、抗菌作用與機制

影響葉酸代謝三、耐藥性同類有交叉耐藥異類無交叉耐藥33精品ppt⑵其它：①沙眼衣原體、瘧疾蟲、卡氏肺孢子蟲、弓形蟲滋養(yǎng)體等；②SMZ對傷寒桿菌效果較好③SML、SD-Ag對銅綠假單孢菌亦有效。⑶對立克次體、支原體、螺旋體無效。還可能促進立克次體生長【抗菌作用】⒈抗菌譜（廣譜）⒉抗菌活性：慢效抑菌⑴G＋菌G－菌A群鏈球菌、肺炎鏈球菌腦膜炎奈瑟菌、淋球菌、鼠疫耶氏菌、諾卡菌屬34精品ppt+谷氨酸二氫葉酸前體嘌呤、嘧啶核酸二氫蝶啶+PABA二氫蝶酸二氫葉酸合成酶四氫葉酸二氫葉酸還原酶

TMP磺胺NH2COOHSO2NH2NH2【抗菌機制】影響葉酸代謝35精品ppt磺胺類與PABA競爭二氫葉酸合成酶，抑制二氫葉酸合成影響核酸合成而抗菌。注意:①PABA對二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺強數千倍。②膿液及壞死組織中含大量PABA③普魯卡因的代謝產物亦含有大量PABA提示什么？【抗菌機制】36精品ppt1、血漿蛋白結合率低者易透過血腦屏障，如SD。2、磺胺藥及其代謝產物乙?；镌趬A性尿液中溶解度高，在酸性尿中易結晶析出，尤其是乙?；??！倔w內過程】37精品ppt【不良反應】1、泌尿系統(tǒng)損害SD及SMZ易發(fā)生,其中SD發(fā)生率更高其代謝產物乙酰化物尿中易析出結晶，尤其是在酸性尿中易結晶析出血尿、結晶尿、疼痛、尿閉原因表現預防大量飲水堿化尿液服藥≥1周者，應定期查尿液38精品ppt2、過敏反應3、血液系統(tǒng)損害----發(fā)生率低，但危害性大------WBC、PL減少，再障。注意：定期查血象4、特異質反應G-6-P脫氫酶缺乏者可致溶血性貧血藥疹、皮疹;多形性紅斑;剝脫性皮炎5、神經系統(tǒng)：少數患者頭暈、頭痛、乏力、失眠等。6、其它①胃腸道反應②肝損害③新生兒或早產兒：黃疸或核黃疸?！静涣挤磻?9精品ppt【常用磺胺類藥】短效 磺胺異惡唑(SIZ)尿路感染長效 磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ)⑴磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染(不受膿液及壞死組織影響)⑵磺胺醋酰(SA)無刺激性、穿透力強，治療眼疾——柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結腸炎1.全身性感染

2.腸道感染3.外用藥40精品ppt⑴血漿蛋白結合率低⑵易透過血腦屏障，腦脊液中濃度高，可達血藥濃度的80%。⑶臨用：①首選用于預防或治療流行性腦脊髓膜炎。②諾卡(放線)菌屬引起的肺部感染、腦膜炎和腦膿腫(？)③與乙胺嘧啶聯合用藥治療弓形蟲病。④可與TMP合用，組成雙嘧啶片。SD41精品ppt⑴血漿蛋白結合率較SD高，腦脊液中濃度低于SD。⑵可用于預防流行性腦脊髓膜炎，但主要與TMP合用治療敏感菌感染。SMZ42精品pptSML⑴對銅綠假單孢菌、金葡菌、破傷風桿菌有效。⑵抗菌活性不受膿液及壞死組織中PAPB的影響。⑶藥物可迅速滲入創(chuàng)面及焦痂，并能提高植皮成活率。⑷適用于燒傷或大面積創(chuàng)傷的創(chuàng)面感染⑸多用醋酸鹽。43精品ppt⑴對銅綠假單孢菌抗菌活性強于SML。⑵抗菌作用亦不受膿液及壞死組織的影響。⑶具有較好的收斂作用。⑷臨床用于預防和治療Ⅱ度、Ⅲ度燒傷或燙傷的創(chuàng)面感染。SA⑴刺激性小、穿透力強。⑵適用于眼科感染性疾病，如沙眼、角膜炎和結膜炎SD-Ag44精品ppt第三節(jié)其他合成類抗菌藥TMP⑴抗菌譜與SMZ相似，抗菌活性＞SMZ⑵機制：抑制二氫葉酸還原酶⑶單用易耐藥⑷TMP+SMZSMZCO雙重阻斷葉酸合成→抗菌作用增強增強數倍至數十倍，甚至抑菌→殺菌減少耐藥菌株產生減少不良反應⑸TMP

+某些抗生素（四環(huán)素、慶大）抗菌活性↑45精品ppt硝基呋喃類藥

廣譜抗菌藥，對常見G+、G－菌有效，抗綠膿、變形桿菌弱。主要用于泌尿道感染。呋喃唑酮（痢特靈）

口服吸收少，腸內濃度高，治療腸炎、菌??；抗幽門螺桿菌治療消化性潰瘍呋喃妥因（呋喃坦啶）

不適于全身感染，治療尿路感染。臨床耐藥菌株