腫瘤免疫逃逸腫瘤免疫逃逸的機(jī)制免疫逃逸機(jī)制一、免疫抑制二、免疫耐受三、免疫衰老免疫抑制通過(guò)自分泌或旁分泌的形式分泌免疫抑制因子：TGF-β、PGE2等。直接誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞：如：Th2細(xì)胞、CD4+CD25+Treg細(xì)胞等。MDSCs在外周進(jìn)一步活化，抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞通過(guò)Fas-FasL、PD-1/PD-2-配體等途徑介導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞凋亡。免疫效應(yīng)細(xì)胞活化信號(hào)受抑制，免疫抑制活化信號(hào)被激活

腫瘤微環(huán)境代謝糖代謝改變?nèi)樗崾悄[瘤細(xì)胞酵解最終產(chǎn)物，可作為腫瘤轉(zhuǎn)移和總生存期的標(biāo)志。細(xì)胞外乳酸的效應(yīng)：①阻礙單核細(xì)胞向DC轉(zhuǎn)化；腫瘤細(xì)胞釋放乳酸②抑制DC和CTL釋放細(xì)胞因子；③抑制單核細(xì)胞遷移；④降低CTL的功能。Tre不受影響T細(xì)胞活化能量（糖酵解）免疫細(xì)胞分泌乳酸受抑制免疫細(xì)胞死亡PH降低CTL低腫瘤微環(huán)境代謝氨基酸代謝精氨酸含量下降抑制T細(xì)胞功能，尤其是CD8+T細(xì)胞NO抑制MHC-Ⅱ分子，從而抑制T細(xì)胞增殖。色氨酸代謝為T細(xì)胞增殖所必需其缺乏會(huì)導(dǎo)致活化T細(xì)胞停滯于S期。

IDO（吲哚胺雙加氧酶）為色氨酸分解酶腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、Tre均可分泌IDO

腫瘤微環(huán)境代謝脂類代謝

腫瘤患者DC吞噬脂類并積聚于細(xì)胞內(nèi)，從而影響DC成熟，導(dǎo)致不能有效激活Th1細(xì)胞和CTL。對(duì)抗腫瘤免疫起負(fù)調(diào)控作用腫瘤細(xì)胞在免疫抑制中的作用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）促進(jìn)腫瘤心血管形成，抑制DC發(fā)育IL-10雙向調(diào)節(jié)作用，拮抗IL-2、IFN-γ等，促進(jìn)Th1/Th2平衡向Th2漂移TGF-β降低腫瘤表面MHC-Ⅱ類分子表達(dá)，從而抑制CTL增殖分化，抑制DC成熟和分化。PGE2抑制DC表達(dá)共刺激分子CD80/CD86，抑制DC的抗原呈遞趨化因子CCL2/MCP-1、CCL5/RANTES等趨化并聚集DC，使T細(xì)胞活化受阻。NO抑制淋巴細(xì)胞的功能免疫耐受腫瘤抗原：不表達(dá)、免疫原性弱、被封閉。腫瘤細(xì)胞MHC表達(dá)異常MHC-I類分子表達(dá)降低或缺失。腫瘤細(xì)胞黏附分子、共刺激分子表達(dá)下降或缺失。封閉因子

封閉腫瘤細(xì)胞表面的抗原表位或效應(yīng)細(xì)胞的抗原識(shí)別受體①封閉抗體：與腫瘤細(xì)胞膜抗原結(jié)合并封閉之。②可溶性腫瘤抗原：可溶性Fas（sFas），阻止FasL與Fas的正常結(jié)合，抑制其介導(dǎo)的凋亡。③抗原抗體復(fù)合物：抗體與腫瘤抗原結(jié)合，抗原封閉淋巴細(xì)胞表面識(shí)別受體。

活化誘導(dǎo)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞死亡

(activationinducedcelldeath,AICD)

可溶性腫瘤抗原調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用

外周自身反應(yīng)性T，B細(xì)胞的活化受調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制，維持自身耐受。Tre主要表現(xiàn)在免疫無(wú)能性和免疫抑性制兩方面

高濃度IL-2、CD3單抗等

抑制T增殖調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制作用免疫衰老隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤免疫應(yīng)答能力逐漸下降。主要機(jī)制：免疫效應(yīng)細(xì)胞的減少及免疫耐受信號(hào)通路的活化。增齡導(dǎo)致的胸腺萎縮，機(jī)體免疫功能降低。衰老相關(guān)T細(xì)胞分化變化衰老導(dǎo)致T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變TCRCKAPCNaiveT記憶T細(xì)胞IL-2MAPKZAP-70NF-AT總結(jié)腫瘤免疫逃逸機(jī)制與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素①腫瘤細(xì)胞抗原的缺失和抗原調(diào)變①宿主抗原遞呈功能缺陷②腫瘤細(xì)胞的“漏逸”②宿主免疫耐受狀態(tài)③腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下③宿主體內(nèi)的免疫促進(jìn)因素：封閉因子④腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制：TGF-β、VEGF、PGE2等④宿主的免疫抑制狀態(tài)或免疫缺陷：放化療、免疫抑制劑的應(yīng)用等。⑤腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)