第四章，聚糖的化學(xué)(huàxué)糖類物質(zhì)是一類多羥基醛或多羥基酮類化合物或聚合物，多糖由多個單糖聚合而成，又可分為同聚多糖和雜聚多糖。同聚多糖由同一種單糖構(gòu)成，雜聚多糖由兩種以上單糖構(gòu)成。糖鏈與蛋白質(zhì)或脂類物質(zhì)構(gòu)成的復(fù)合分子稱為結(jié)合糖，其中的糖鏈一般是雜聚寡糖或雜聚多糖。糖類作為生物體的生物大分子之一，其生理(shēnglǐ)作用長期以來一直被認為只是機體的供能物質(zhì)和構(gòu)成植物的結(jié)構(gòu)物質(zhì)?？茖W(xué)家對糖類物質(zhì)的研究，遠遠滯后于對蛋白質(zhì)和核酸的研究。第一頁，共88頁。糖是生物信息(xìnxī)分子直到20世紀70年代后，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們逐步認識到，糖類是涉及生命活動本質(zhì)的重要生物大分子之一。大量的研究已表明，各種錯綜復(fù)雜的生命現(xiàn)象的產(chǎn)生與疾病的形成過程(guòchéng)均包含了許多分子變化和復(fù)雜的代謝過程(guòchéng)，其中糖蛋白的糖鏈在受精、發(fā)生、發(fā)育、分化、炎癥與自身免疫疾病，在癌細胞異常增殖及轉(zhuǎn)移，病原體感染，植物與病原體相互作用，豆科植物與根瘤菌的共生過程(guòchéng)中，都起到重要作用。糖生物學(xué)的研究方興未艾，成為繼蛋白質(zhì)，核酸后又一熱點領(lǐng)域。第二頁，共88頁。糖生物學(xué)1988年，牛津大學(xué)生化系的R.Dwek在《生化年評》(AnnualReviewofBiochemistry)上,發(fā)表了題為“glycobiology”的綜述，提出了糖生物學(xué)這一名稱。糖生物學(xué)研究的顯著特點是與化學(xué)、計算機科學(xué)等的緊密交叉結(jié)合。糖鏈結(jié)構(gòu)分析、糖鏈合成方法學(xué)上的研究，是糖生物學(xué)得以發(fā)展的基礎(chǔ)。目前，新的糖鏈結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)仍呈直線上升，然而對其功能仍知之甚少。糖鏈功能的研究以分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)、病理學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)等學(xué)科的進展為基礎(chǔ)，而糖生物學(xué)的進展又會大大推動這些學(xué)科的發(fā)展。2001年，化學(xué)糖生物學(xué)(chemicalglycobiology)這一名詞開始出現(xiàn)，標志著這一新興學(xué)科領(lǐng)域(lǐnɡyù)的正式誕生。第三頁，共88頁。第一節(jié)糖類(tánɡlèi)物質(zhì)的多樣性糖與人類健康關(guān)系密切，以糖生物學(xué)研究為基礎(chǔ)的糖藥物，包括糖類及可通過與糖類、糖類相關(guān)結(jié)合蛋白和酶相互作用的化合物。糖藥物的研究和開發(fā)，毫無疑問將成為新藥開發(fā)的重要領(lǐng)域。組成(zǔchénɡ)糖鏈的單糖結(jié)構(gòu)較簡單，但其空間構(gòu)型有很多形式，并且單糖間的連接方式也多種多樣，因此，糖鏈的結(jié)構(gòu)具有驚人的多樣性和復(fù)雜性。第四頁，共88頁。一、糖種類(zhǒnglèi)的多樣性目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的天然單糖有200多種，以五碳、六碳單糖最多見。多數(shù)單糖在生物體內(nèi)是呈結(jié)合(jiéhé)狀態(tài)，僅葡萄糖、果糖等少數(shù)幾種單糖可以以游離狀態(tài)存在。第五頁，共88頁。脫氧糖單糖除了存在D-、L-構(gòu)型、醛糖和酮糖以外，單糖分子的一個或二各羥基可為氫原子取代(qǔdài)得到脫氧糖。第六頁，共88頁。二、糖衍生物的多樣性

1.糖醇糖的羰基被還原（加氫）生成相應(yīng)的糖醇，如葡萄糖加氫生成山梨醇。常見的糖醇有甘露醇和山梨醇，它們廣泛分布于各種(ɡèzhǒnɡ)植物組織中。第七頁，共88頁。2.糖醛酸

糖的醛基被氧化成羧基時生成糖酸；糖的末端(mòduān)羥甲基被氧化成羧基時生成糖醛酸。重要的糖醛酸有D-葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸。葡萄糖醛酸是肝臟內(nèi)的一種解毒劑，半乳糖醛酸存在于果膠中。第八頁，共88頁。3.氨基糖

單糖的羥基(qiǎngjī)（一般為C2）可以被氨基取代，形成糖胺或稱氨基糖。自然界中存在的氨基糖都是氨基己糖，如-D-2-氨基葡萄糖（葡萄糖胺，Glucosamine）和-D-2-氨基半乳糖（半乳糖胺，Galactosamine）。第九頁，共88頁。氨基糖衍生物

N-乙酰胞壁酸（N-acetylmuramicacid,NAM）是胞壁酸(muramicacid)與乙酰基結(jié)合的產(chǎn)物，是肽聚糖的主要構(gòu)成(gòuchéng)成分。N－乙酰神經(jīng)氨酸（N-acetylneuraminicacid）是神經(jīng)氨酸與乙?；Y(jié)合形成的化合物，又稱唾液酸。第十頁，共88頁。4.糖苷(tánggān)主要存在于植物的種子、葉子及皮內(nèi)。在天然糖苷中的糖苷基有醇類、醛類、酚類、固醇和嘌呤等。如能引起溶血的皂角苷，有強心劑作用的烏本苷，以及能引起葡萄糖隨尿排出的根皮苷?？嘈尤受找彩且环N(yīzhǒnɡ)毒性物質(zhì)。第十一頁，共88頁。5.糖酯

單糖羥基還可與酸作用生成酯。糖的磷酸酯是糖在代謝中的活化形式(xíngshì)。糖的硫酸酯存在于糖胺聚糖中。第十二頁，共88頁。三、糖聚合物的多樣性

糖類具有多個(duōɡè)羥基，糖苷鍵又有α、β構(gòu)型之分，單糖的連接可能產(chǎn)生數(shù)目很大的異構(gòu)體，如由4個己糖組成的寡糖鏈，可能的序列則多達3萬多種。如葡萄糖的二糖異構(gòu)體有11種。第十三頁，共88頁。第二節(jié)多糖(duōtánɡ)多糖是來自于高等植物、動物細胞膜、微生物的細胞壁中的天然大分子物質(zhì)，是所有生命有機體的重要組成成分與維持生命所必須的結(jié)構(gòu)材料。多糖的結(jié)構(gòu)是其生物活性的基礎(chǔ)，認識和了解多糖的結(jié)構(gòu)有助于更好地利用和開發(fā)多糖。作為(zuòwéi)一類生物大分子，層次的分類沿用了蛋白質(zhì)的分類法，也可分為一級、二級、三級和四級結(jié)構(gòu)。第十四頁，共88頁。-淀粉酶可將淀粉水解為麥芽糖。乙酰溴化物與淀粉作用也生成乙酰麥芽糖，由此可見淀粉的組成單位是麥芽糖。用熱水處理淀粉或用極性溶劑處理淀粉都可以將淀粉分為兩種成分；一,種為可溶部分(bùfen)，稱為直鏈淀粉；另一種為不溶部分(bùfen)，稱為支鏈淀粉。1、淀粉(diànfěn)一、均一多糖(duōtánɡ)第十五頁，共88頁。直鏈淀粉(diànfěn)直鏈淀粉(amylose)是由1，4糖苷鍵連接(liánjiē)的α-葡萄糖殘基組成的。以碘液處理產(chǎn)生藍色，光吸收在620-680nm。直鏈淀粉分子量從幾萬到十幾萬，平均約在60，000左右，相當于300－400個葡萄糖分子縮合而成，是一條不分支的長鏈。它的分子通常卷曲成螺旋形，每一圈有六個葡萄糖分子。第十六頁，共88頁。支鏈淀粉(diànfěn)支鏈淀粉(amylopectin)的分子量在20萬以上(yǐshàng)，含有1300個葡萄糖或更多。與碘反應(yīng)呈紫色，光吸收在530-555nm。支鏈淀粉中的D-葡萄糖也可同樣通過-1,4-糖苷鍵連接成一條長鏈。但是支鏈淀粉在此主鏈上尚可通過-1,6-糖苷鍵形成分支的例鏈。此側(cè)鏈一般含有24-30個D-葡萄糖殘基。據(jù)研究，支鏈淀粉至少含有300個-1,6-糖苷鍵。第十七頁，共88頁。2，糖原(tánɡyuán)糖原為動物體內(nèi)貯存的主要(zhǔyào)多糖，此多糖相當于植物體內(nèi)貯存的淀粉，所以糖原也稱為動物淀粉；高等動物的肝臟和肌肉組織中含有較多的糖原。人類肝臟中的糖原含量可達肝臟于重的百分之—十左右。軟體動物也含有糖原，甚至于在玉米和一些細菌中也曾發(fā)現(xiàn)能合成類似糖原的多糖成分。第十八頁，共88頁。糖原(tánɡyuán)的結(jié)構(gòu)糖原分子(fēnzǐ)具有鉸多的分支結(jié)構(gòu)。支鏈淀粉的分支結(jié)構(gòu)是以24個葡萄糖殘基為其分支的長度，但糖原的分支結(jié)構(gòu)則是平均以12個葡萄糖殘基為其分支的長度。第十九頁，共88頁。3，纖維素纖維素是自然界中分布最廣、含量最多的一種多糖。植物體內(nèi)約有50％的碳存在于纖維素的形式。估計地球上綠色植物每年大約凈產(chǎn)有機物15-20×1010。噸，其中纖維素占三分之一至二分之一。棉花、亞麻、芋麻和黃麻(huánɡm(xù)á)部含有大量優(yōu)質(zhì)的纖維素。木材中的纖維素則常與半纖維素和木質(zhì)素共同存在。第二十頁，共88頁。纖維素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)由葡萄糖以（14）糖苷鍵連接而成的直鏈，天然纖維素為無臭、無味(wúwèi)的白色絲狀物。纖維素不溶于水、稀酸、稀堿和有機溶劑。不溶于水。第二十一頁，共88頁。4，幾丁質(zhì)（殼多糖）幾丁質(zhì)也大量存在于昆蟲和甲殼類動物的甲殼之中。于是幾丁質(zhì)(chitin)可稱為甲殼質(zhì)。蝦、蟹殼個富含的甲殼質(zhì)是一種白色(báisè)、無定形的半透明物質(zhì)。據(jù)研究資料估計白然界中每年生成的幾丁質(zhì)約有一百億噸。在天然聚合物中幾丁質(zhì)的貯存量占第二位，僅次子纖維素。第二十二頁，共88頁。幾丁質(zhì)的結(jié)構(gòu)(jiégòu)幾丁質(zhì)的水解產(chǎn)物為2-氨基-D-葡萄糖(簡稱為葡糖(pútánɡ)胺)。目前認為幾丁質(zhì)是由乙酰氨基葡萄糖聚合而成的多糖。因此幾丁質(zhì)(甲殼質(zhì))也可稱為聚乙酰氨基葡糖(pútánɡ)(或殼多糖)。幾丁質(zhì)分子為2-乙酰氨基-2-脫氧--D-吡喃葡糖(pútánɡ)的同聚物；各個殘基都是通過-l，4-糖苷鍵的形式聯(lián)接成不分支的長鏈結(jié)構(gòu)。第二十三頁，共88頁。二、糖胺聚糖和蛋白聚糖

粘多糖，也叫糖胺聚糖，它與蛋白質(zhì)結(jié)合構(gòu)成蛋白聚糖，又稱粘蛋白。它存在于軟骨、腱等結(jié)締組織中，構(gòu)成組織間質(zhì)。各種腺體分泌出的起潤滑作用的粘液多富含粘多糖。在維持細胞環(huán)境的相對(xiāngduì)穩(wěn)定性和正常生理功能都起著重要作用。肝素為體內(nèi)自然存在的抗血凝物質(zhì)。人體和動物的生長、組織修復(fù)、抗菌、抗炎、抗過敏、成骨、組織老化、動脈硬化和膠原病等都與糖胺聚糖有密切關(guān)系。第二十四頁，共88頁。1，糖胺聚糖

糖胺聚糖是由特定二糖單位多次重復(fù)構(gòu)成的雜聚多糖，因其二糖單位中都含有己糖胺而得名。不同糖胺聚糖的二糖單位不同，但一般都由一分子己糖胺和一分子己糖醛酸或中性糖構(gòu)成。單糖之間以1-3鍵或1-4鍵相連。糖胺聚糖是高分子量的膠性物質(zhì)，分子量可達500萬。糖胺聚糖按其分布和組成分為以下五類：硫酸軟骨素，硫酸皮膚素，硫酸角質(zhì)(jiǎozhì)素，肝素和透明質(zhì)酸。其中除角質(zhì)(jiǎozhì)素外，都含有糖醛酸；除透明質(zhì)酸外，都含有硫酸基。第二十五頁，共88頁。（1）透明質(zhì)酸

分布于結(jié)締組織、眼球的玻璃體、角膜、細胞間質(zhì)、關(guān)節(jié)液、惡性腫瘤組織和某些細菌(xìjūn)壁中，有自由及與蛋白質(zhì)結(jié)合兩種類型。透明質(zhì)酸的分子為鏈形，無分支，其單位結(jié)構(gòu)是D-葡糖醛酸同N-乙酰葡糖胺以β-1,3-糖苷鍵連接成二糖單位。后者以β-1,4-糖苷健同另一二糖單位連接。第二十六頁，共88頁。（2）硫酸(liúsuān)軟骨素為軟骨的主要成分，結(jié)締組織、筋腱、皮膚、心瓣膜、唾液中也含有。硫酸(liúsuān)軟骨素是由D-葡糖醛酸與N-乙酰半乳糖胺硫酸(liúsuān)酯以-1,3-糖苷鍵連接成的二糖單位的多聚物，由于硫酸(liúsuān)酯的位置不同分為軟骨素-4-硫酸(liúsuān)（硫酸(liúsuān)軟骨素A）和軟骨素-6-硫酸(liúsuān)（硫酸(liúsuān)軟骨素C）。治療腎炎、急慢性肝炎、偏頭痛、動脈硬化及冠心病等第二十七頁，共88頁。（3）硫酸(liúsuān)皮膚素又稱硫酸軟骨素B，最初是從豬皮膚中分離出來的，后來發(fā)現(xiàn)它存在于許多動物組織(zǔzhī)，如豬胃粘膜、臍帶、肌腱、脾、腦、心瓣膜、鞏膜、腸粘膜等中。它的結(jié)構(gòu)與軟骨素-4-硫酸相似，只不過二糖單位中的D-葡糖醛酸基被L-艾杜糖醛酸基取代。第二十八頁，共88頁。（4）硫酸(liúsuān)角質(zhì)素硫酸角質(zhì)素首先從角膜的蛋白水解液中分離出來，它是由N-乙酰萄糖胺和D-半乳糖構(gòu)成(gòuchéng)的二糖單位的多聚物，其N-乙酰葡糖胺的C-6位上硫酸酯化。第二十九頁，共88頁。（5）肝素(ɡānsù)最初從肝臟和心臟提取得到，由于肝臟中的含量最為豐富，故得此名。實際上它廣泛分布于哺乳動物組織和體液中。豬腸粘膜中含量十分豐富，肺、脾和肌肉中含量亦很高，腎、胸腺和血液中的含量則比較少些。肝素(ɡānsù)的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，它是由D-葡糖胺和L-艾杜糖醛酸或D-葡糖醛酸構(gòu)成的二糖單位的多聚物。肝素(ɡānsù)的生物學(xué)作用是抗凝血和加速血漿中三酰甘油的清除。目前輸血時，廣泛以肝素(ɡānsù)為抗凝劑，臨床上也常用于防止血栓形成。第三十頁，共88頁。2，蛋白聚糖

蛋白聚糖是由蛋白質(zhì)和糖胺聚糖通過共價鍵連接而成的大分子復(fù)合物。蛋白聚糖含糖量比糖蛋白高，但它與糖蛋白的主要差別不在于糖部分(bùfen)所占的比例比較高，而在于糖的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不同。蛋白聚糖中的糖胺聚糖與蛋白質(zhì)之間的連接有3種類型：①D-木糖與絲氨酸羥基之間形成的O-糖苷鍵；②N-乙酰半乳糖胺與蘇氨酸或絲氨酸之間形成的O-糖苷鍵；③N-乙酰葡糖胺與天冬酰胺氨基之間形成的N-糖苷鍵。木糖－絲氨酸連接鍵是結(jié)締組織蛋白聚糖所特有的。第三十一頁，共88頁。在蛋白聚糖的分子結(jié)構(gòu)中，蛋白質(zhì)分子居于中間，構(gòu)成(gòuchéng)一條主鏈，稱為核心蛋白，糖胺聚糖分子排列在蛋白質(zhì)分子的兩側(cè)。這種結(jié)構(gòu)稱為蛋白聚糖的“單體”。單體的糖胺聚糖鏈的分布是不均勻的。軟骨蛋白聚糖是由硫酸角質(zhì)素和硫酸軟骨素與核心蛋白共價結(jié)合在一起形成蛋白聚糖單體，由蛋白聚糖單體、連接蛋白和透明質(zhì)酸形成蛋白聚糖聚集體。第三十二頁，共88頁。1肽聚糖

肽聚糖是以N-乙酰氨基葡萄糖（NAG）與乙酰胞壁酸（NAM）組成的多糖(duōtánɡ)鏈為骨干與四肽連接所成的雜多糖(duōtánɡ)。NAG與NAM之間的連接為β-1，4苷鍵。胞壁酸的羧基與四肽的L-丙氨酸的氨基相連。三、細菌(xìjūn)多糖這里所指的細菌(xìjūn)多糖包括作為細菌(xìjūn)胞壁的雜多糖，如肽聚糖、磷壁酸、脂多糖和有抗原性的多糖（如肺炎菌多糖）。第三十三頁，共88頁。所有細菌和藍藻的細胞壁都含有肽聚糖。革蘭氏陽性細菌細胞壁所含的肽聚糖占其干重的50％～80％，革蘭氏陰性細菌細胞壁的肽聚糖含量占其干重的1％～10％。肽聚糖的功用是保護(bǎohù)細菌細胞不易被破壞。第三十四頁，共88頁。2，磷壁酸

磷壁酸一詞代表兩類從革蘭氏陽性細菌提出的含磷豐富的化合物。一類是以甘油磷酸(línsuān)為基本單位的多聚物，稱甘油磷壁酸，一類是以核糖醇磷酸(línsuān)為基本單位的多聚物，稱核糖醇磷壁酸。甘油磷壁酸的結(jié)構(gòu)又分下列三個類型：第三十五頁，共88頁。核糖醇磷壁酸分子的基本結(jié)構(gòu)單位是核糖醇磷酸。在基本結(jié)構(gòu)單位外還含有D-丙氨酸糖或氨基糖。其通式(tōngshì)可表示如下：第三十六頁，共88頁。第三節(jié)糖蛋白

糖蛋白在自然界中的分布十分廣泛，不僅存在于脊椎動物和無脊推動物中，也存在于植物、單細胞有機體和病毒中。在高等動物中大部分糖類聚合物往往都與蛋白質(zhì)共價連接，在低等動物(dīděngdòngwù)以及植物中情況也可能如此。糖蛋白是蛋白質(zhì)通過共價鍵與糖類結(jié)合的復(fù)合物，其中的糖基少則只有一個，多則可達數(shù)百個，后者的糖基常常連接成寡糖鏈，又稱為聚糖（glycan）。第三十七頁，共88頁。一、糖蛋白的結(jié)構(gòu)(jiégòu)在糖蛋白中發(fā)現(xiàn)的糖組分包括D-半乳糖、D-甘露(gānlù)糖、D-葡萄糖、L-巖藻糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、D-葡糖胺、D-半乳糖胺及神經(jīng)氨酸的N-或O-乙酰與N-羥乙酰的衍生物。在有些粘液分泌物、卵白、腦及海膽卵的膠質(zhì)膜等的糖蛋白中發(fā)現(xiàn)含有O-硫酸基。1，糖蛋白中糖鏈的化學(xué)(huàxué)組成彈性蛋白酶的結(jié)構(gòu)

第三十八頁，共88頁。2，糖肽連接(liánjiē)鍵的類型一條寡糖鏈與蛋白質(zhì)中氨基酸殘基可通過多種方式共價連接，從而構(gòu)成糖蛋白的糖肽連接鍵（簡稱(jiǎnchēng)糖肽鍵）。參與糖肽共價連接的氨基酸種類較少，常見的是絲氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、羥賴氨酸、羥脯氨酸。第三十九頁，共88頁。（1）N-連接(liánjiē)糖鏈在糖蛋白中僅有一種糖殘基與天冬酰胺相連，即N-乙酰--D-葡糖胺，生成的鍵是4-N-(2-乙酰氨基-2-脫氧--D-吡喃葡糖基)-L-天冬酰胺，這種連接方式有時稱為(chēnɡwéi)N（或Asn）連接型糖鏈或N-聚糖。這類糖鏈一般由6到數(shù)十個糖基連接成糖鏈，糖鏈都有分支，特別是血漿糖蛋白(如血清類粘蛋白、免疫球蛋白、激素類糖蛋白、甲狀腺球蛋白等)多屬于此類型。第四十頁，共88頁。（2）O-連接(liánjiē)糖鏈糖基或糖鏈的還原(huányuán)端與蛋白質(zhì)肽鏈中的Ser、Thr或羥賴氨酸羥基中的氧原子相連稱為O-連接糖鏈。含此連接鍵的糖蛋白有時稱為O-糖苷鍵型糖蛋白，這種連接方式很容易被稀堿水解。根據(jù)連接的氨基酸殘基不同分為兩種類型。第四十一頁，共88頁。①糖基和羥賴氨酸的羥基(qiǎngjī)連接這類糖基只存在于膠原中，只有(zhǐyǒu)一個半乳糖(Gal)或其外側(cè)再連有葡萄糖(Glc），組成Glc-Gal二糖。②糖基或糖鏈與Ser、Thr的羥基(qiǎngjī)連接這類連接方式的種類較多，主要有以下幾種形式：第四十二頁，共88頁。巖藻糖（Fuc）與Ser/Thr連接：在一些含有表皮生長因子(EGF)結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的僅有一個巖藻糖基的糖-蛋白連接方式，其中Ser/Thr的N側(cè)常常是兩個連續(xù)的Gly殘基。N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）與Ser/Thr連接：這種連接方式也是每個連接位點只有一個糖基，但可有多個連接位點。這種類型的連接存在于細胞質(zhì)、核質(zhì)或核膜的蛋白質(zhì)中，包括許多神經(jīng)細絲(xìsī)蛋白、突觸囊泡蛋白、細胞骨架蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和癌基因蛋白中。第四十三頁，共88頁。N-乙酰氨基半乳糖（GalNAc）與Ser/Thr連接：這是最常見的O-連接方式，糖基最少只有一個GalNAc，多達18個以上。GalNAc以1，4鍵與蛋白質(zhì)肽鏈上的Ser/Thr連接，有時又稱為O-GalNAc連接或O-GalNAc糖鏈。在此基礎(chǔ)上，其它糖基可連接成長鏈或分支(fēnzhī)糖鏈。這類糖鏈在糖蛋白中普遍存在，因為其廣泛存在與粘蛋白中，又稱為粘蛋白型聚糖。糖基組成除GalNAc外，還有Gal和GlcNAc。酸性的O-GalNAc聚糖末端可含有唾液酸（SA或Sia），高等動物中的SA主要是乙酰神經(jīng)氨酸（NeuAc）。有時末端也含有巖藻糖（Fuc），但整個聚糖不含甘露糖（Man）。粘液蛋白中糖基化的程度高，平均大約每隔兩個殘基就出現(xiàn)一個糖基化的蘇氨酸或絲氨酸。但有的糖蛋白中只有幾個蘇氨酸或絲氨酸發(fā)生糖基化。如人低密度脂蛋白的脫輔基脂蛋白C-III僅含一個糖基化的蘇氨酸殘基。第四十四頁，共88頁。3,糖蛋白中糖鏈部分(bùfen)的結(jié)構(gòu)(1)N-連接型聚糖N-聚糖都是由一個分支(fēnzhī)的五糖核心和不同數(shù)量的外鏈構(gòu)成。第四十五頁，共88頁。①N-聚糖的五糖核心(héxīn)由內(nèi)側(cè)的兩個以1，4鍵連接的GlcNAc和外側(cè)的3個Man組成，其中兩個Man分別以1，3和1，6鍵和內(nèi)側(cè)的另一個Man相連，構(gòu)成(gòuchéng)N-聚糖的1，3臂和1，6臂。內(nèi)側(cè)的Man則以1，4鍵再與內(nèi)側(cè)的GlcNAc相連。有些N-聚糖的內(nèi)側(cè)GlcNAc還以1，6鍵連接一個Fuc，稱為核心Fuc。也可再在-Man上連接一個GlcNAc，這個GlcNAc處于兩個-Man之間。第四十六頁，共88頁。②分型

N-聚糖按兩個-Man上連接糖基的不同而分成三種(sānzhǒnɡ)類型：高甘露糖型（highmannosesubtype）：在這種類型中，其五糖以外的糖基全部是Man，其中不分支時的連接為1，2，而分支時的連接為1，3或1，6。第四十七頁，共88頁。復(fù)雜型(complexsubtype):在1，3Man的C2和C4位以及1，6Man的C2和C6位上連接有數(shù)目不同的外側(cè)糖鏈，一般簡稱外鏈，又稱為天線(tiānxiàn)。每條天線(tiānxiàn)從內(nèi)到外由互相連接的GlcNAc、Gal和SA(NeuAc)或/和Fuc組成，最短的外鏈只有一個GlcNAc構(gòu)成。凡是帶有SA的稱為酸性糖鏈，缺少SA或以Fuc取代SA的則稱為中性糖鏈。第四十八頁，共88頁。雜合型(hybridsubtype)：在核心的兩個-Man上，一個1，3Man連接有復(fù)雜型的外鏈，由GlcNAc、Gal和SA(NeuAc)或/和Fuc組成的天線，而另一條1，6Man上則連接一個或多個(duōɡè)Man，即其一半分子類似復(fù)雜型，另一半分子類似高甘露糖型，故稱為雜合型。第四十九頁，共88頁。③天線(tiānxiàn)數(shù)復(fù)雜型N-聚糖的天線數(shù)目(shùmù)可有15條，其中單天線很少見，僅存在與極少數(shù)糖蛋白（如絨毛膜促性腺激素）中，一般與1，3Man連接。二天線比較多見，兩條天線都以1，2鍵分別連接于兩個Man的C2位上，故稱C2C2二天線N-聚糖。第五十頁，共88頁。三天線有兩種形式(xíngshì)：一種是兩條外鏈分別連于1，3Man的C2位（1，2鍵）和C4位（1，4鍵）上，另一條外鏈連于1，6Man的C2位（1，2鍵）上，稱為C2,4C2三天線N-聚糖。另一種是兩條外鏈連于1，6Man的C2位和C6位（1，6鍵）上，另一條外鏈連于1，3Man的C2位上，稱為C2C2,6三天線N-聚糖。第五十一頁，共88頁。四天線糖鏈在正常(zhèngcháng)細胞中含量較少，它的兩條外鏈鏈于1，3Man的C2位和C4位上，另兩條外鏈連于1，6Man的C2位和C6位上，故又稱為C2,4C2，6四天線N-聚糖。第五十二頁，共88頁。五天線糖鏈僅存在(cúnzài)于鳥類的糖蛋白中，即1，6臂上Man的2，4，6位分別以1，2鍵、1，4鍵和1，6鍵各接一條外鏈，又稱C2,4C2，4，6五天線N-聚糖。第五十三頁，共88頁。④外鏈結(jié)構(gòu)(jiégòu)N-聚糖外鏈中各種糖基的組成和連接方式較多，其中Gal和內(nèi)側(cè)GlcNAc的連接可以是1,3或1,4，以1,4較為常見(chánɡjiàn)。Gal的外側(cè)可以2，6或2，3鍵與SA相連，如Fuc取代SA和Gal連接，一般為1,2鍵，而當Fuc和GlcNAc相連時，則為1，3或1，4鍵。在靈長類以下哺乳動物的N-聚糖中，其外鏈Gal1，4GlcNAc二糖單位的Gal外側(cè)可再連接Gal1，3。第五十四頁，共88頁。第五十五頁，共88頁。

2，O-GalNAc聚糖

（1）單糖基和雙糖基最簡單的O-GalNAc連接只有一個GalNAc，存在于為數(shù)不多的粘蛋白及分泌性糖蛋白中，如頷下腺粘蛋白、胃粘蛋白和IgA等。已發(fā)現(xiàn)的由兩個(liǎnɡɡè)糖基組成的O-GalNAc聚糖有以下四種：①SA2,6GalNAc1Ser/Thr；②Gal1,3GalNAc1Ser/Thr；③GlcNAc1,3GalNAc1Ser/Thr；④GalNAc1,3GalNAc1Ser/Thr.第五十六頁，共88頁。（2）多糖(duōtánɡ)基含有兩個以上糖基的O-GalNAc3聚糖，其結(jié)構(gòu)可分為核心(héxīn)、骨架和非還原性末端三個部分。①核心(héxīn)：O-GalNAc聚糖的核心(héxīn)至少有8種類型，主要由內(nèi)側(cè)的GalNAc和外側(cè)的Gal或/和GlcNAc以不同發(fā)連接方式組成，也可由兩個GalNAc組成，其中14種類型核心(héxīn)比較常見。第五十七頁，共88頁。第五十八頁，共88頁。②骨架：是指核心外側(cè)的延長部分。O-GalNAc聚糖的骨架和N-聚糖的外鏈相似，基本上由連接(liánjiē)的Gal-GlcNAc二糖單位組成，也有Gal1，3GlcNAc-1型結(jié)構(gòu)、Gal1，4GlcNAc-2型結(jié)構(gòu)以及（Gal1，4GlcNAc1，3）n聚糖結(jié)構(gòu)。③非還原末端：O-GalNAc聚糖的非還原性末端可有2，6或2，3連接(liánjiē)的SA，分別與Gal或GalNAc相連接(liánjiē)，有一部分的O-GalNAc聚糖的末端糖基含有HSO3-，HSO3-有時也存在于糖鏈中間的糖基上。第五十九頁，共88頁。二、糖蛋白中糖鏈部分(bùfen)的功能糖蛋白的種類繁多。糖蛋白存在于細胞質(zhì)、質(zhì)膜、細胞壁、分泌物、粘蛋白和體液中。在自然界其分布也甚廣泛；具有物質(zhì)運輸、血液凝固、生物催化、潤滑保護、結(jié)構(gòu)支持、粘著細胞、降低冰點(bīngdiǎn)、卵子受精、免疫和激素活性等生物功能，因此在機體內(nèi)起極其重要的作用。在上述生物功能中最引人注意的是細胞質(zhì)膜糖蛋白的功能。質(zhì)膜在主動運輸、作為病毒、激素和抗體的受體、參與細胞間的識別和粘著等作用中與糖蛋白密切相關(guān)。第六十頁，共88頁。凝集素的特異(tèyì)結(jié)合作用凝集素是一類廣泛存在于自然界的一大類非免疫來源(láiyuán)的蛋白質(zhì)或糖蛋白，它能與糖專一性地、非共價地可逆結(jié)合，并且有凝集血細胞的作用，故稱為凝集素。凝集素可與糖專一性地結(jié)合。目前按結(jié)合糖的類型，凝集素可分為六類：D-甘露糖或D-葡萄糖；N-乙酰氨基葡萄糖；N-乙酰氨基半乳糖；D-半乳糖；L-巖藻糖；唾液酸。在植物凝集素中，只有麥胚凝集素（WGA）可專一結(jié)合唾液酸。第六十一頁，共88頁。細胞間的粘附是細胞間相互作用起決定性作用的起始(qǐshǐ)步驟。作為致病的微生物，首先對宿主細胞進行粘著，然后才能感染和致病。細胞表面的凝集素能專一地識別并結(jié)合另一細胞的糖鏈。凝集素的這種特性，在細胞與細胞，細胞與基質(zhì)的粘附中起一定作用。1990年11月，三個小組同時發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮細胞－白細胞黏附分子1（ELAM－1），后改稱E選擇素（E-selectin），又稱為動物凝集素，能識別白細胞表面的SLex(一種血型抗原)四聚糖。當組織受損或感染時，白細胞黏附于內(nèi)皮細胞，沿血管壁滾動并穿過管壁進入受損組織，殺滅入侵病原物，但過多的白細胞聚集，則會引起炎癥及類風(fēng)濕等自身免疫疾病。第六十二頁，共88頁。美籍華裔科學(xué)家王啟輝首先用酶法合成了SLex，并已由Cytel公司生產(chǎn)。Glycomed公司則從中藥甘草中，找到了SLex的類似物甘草素，可用于封閉血管內(nèi)皮細胞表面的E選擇蛋白，從而(cóngér)達到抗炎的目的。第六十三頁，共88頁。構(gòu)成某些(mǒuxiē)抗原的決定子細胞和生物分子的一個很重要的特性就是表型和抗原性，據(jù)此細胞和分子能彼此區(qū)別，人類的ABO血型以及相關(guān)血型抗原性是由糖鏈決定的。A型和B型抗原決定簇的不同只是(zhǐshì)在于糖蛋白和糖脂中的糖鏈的非還原端的一個糖殘基.第六十四頁，共88頁。ABO血型(xuèxíng)細胞表面糖鏈的結(jié)構(gòu)第六十五頁，共88頁。第四節(jié)糖蛋白的生物(shēngwù)合成糖蛋白是復(fù)合蛋白，因此(yīncǐ)，糖蛋白的生物合成自然包括蛋白質(zhì)的合成和糖鏈合成兩個部分。糖蛋白中蛋白部分的合成和其他蛋白質(zhì)的合成一樣是在細胞質(zhì)中的核糖體上進行，只是在肽鏈生物合成的同時或合成后，糖鏈作為一種翻譯后加工的過程被接到肽鏈上的特定的糖基化位點。糖鏈的存在對肽鏈的折疊，糖蛋白的進一步的成熟、分揀、投送，以及最后的定位都有重要的影響。第六十六頁，共88頁。一、糖鏈生物合成(héchéng)的特點糖鏈的生物合成和肽鏈、多聚核苷酸的生物合成有本質(zhì)的不同。肽鏈、多聚核苷酸的生物合成基本上都是有模板的。而糖鏈的合成是沒有模板的，糖鏈的生物合成是由糖基的接受(jiēshòu)體、糖基的供體和糖基轉(zhuǎn)移酶這三類分子協(xié)調(diào)完成的，三者缺一不可，其中又以糖基轉(zhuǎn)移酶占了主導(dǎo)地位。第六十七頁，共88頁。1，糖基轉(zhuǎn)移酶

糖基轉(zhuǎn)移酶將糖基供體上活化的糖基轉(zhuǎn)移到糖基接受體上，糖基轉(zhuǎn)移酶對糖基的供體和接受體都有較高的專一性。因此，每個糖苷連接鍵為一個糖其轉(zhuǎn)移酶催化的產(chǎn)物，即一個糖苷鍵對應(yīng)一個糖基轉(zhuǎn)移酶。由于糖鏈，特別是糖復(fù)合物中糖鏈的結(jié)構(gòu)(jiégòu)的復(fù)雜性，致使糖鏈的生物合成需要多個糖基轉(zhuǎn)移酶的協(xié)同作用，前一個糖基轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)物，是后一個糖基轉(zhuǎn)移酶的底物，如果說一個糖苷鍵對應(yīng)了一個糖基轉(zhuǎn)移酶，進而對應(yīng)了一個基因，那么，一條糖鏈則對應(yīng)了一組糖基轉(zhuǎn)移酶，進而也對應(yīng)了一個基因組。第六十八頁，共88頁。2，糖基的供體

游離的單糖不能作為糖基轉(zhuǎn)移酶所用的糖基供體，一定要經(jīng)過(jīngguò)活化，最常見的糖基的活化方式有兩種：一是核苷酸的形式；另一是磷酸長萜醇（Dol）的形式。長萜醇是聚異戊二烯的衍生物，在它的一端有一個羥基。第六十九頁，共88頁。單糖可以有多種活化(huóhuà)的方式一種單糖(dāntánɡ)可以有多種活化的方式，如Glc有5種活化形式，它們分別在不同的糖基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中作為G1c的供體。①UDP-Glc；②ADP-Glc；③GDP-Glc；④dTDP-Glc；⑤Do1-P-P-Glc。第七十頁，共88頁。二、N-糖鏈的合成(héchéng)N-寡糖鏈前體的開始合成是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進行，隨后又在高爾基體內(nèi)加工，全部合成大致可分為四步進行。（1）合成以酯鍵相連的寡糖鏈前體；（2）將寡糖鏈前體轉(zhuǎn)移到正在增長著的肽鏈上；（3）除去(chúqù)寡糖鏈前體中的某些糖單位；（4）在剩余的寡糖核心上在加上另外的糖單位。第七十一頁，共88頁。1，寡糖鏈前體的合成(héchéng)第七十二頁，共88頁。2，寡糖鏈前體的轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)在寡糖鏈前體生物合成后，被完整地轉(zhuǎn)移到新生肽鏈的某些N-糖基化位點上（反應(yīng)(fǎnyìng)1），在合成過程中作為糖基載體的Dol-P-P被游離出來。Dol-P-P經(jīng)磷酸酶水解釋放出無機磷酸，變成磷酸長萜醇被循環(huán)使用。第七十三頁，共88頁。3，寡糖鏈前體的后加工(jiāgōng)轉(zhuǎn)移到新生肽鏈上的寡糖鏈前體的后加工開始(kāishǐ)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，首先由兩個不同的-葡萄糖苷酶分別切除由Man延伸的3個Glc（反應(yīng)2-3）和1個Man（反應(yīng)4），隨后尚未完成加工過程的糖蛋白被裹在由膜形成的囊泡中轉(zhuǎn)移到高爾基體進一步加工。第七十四頁，共88頁。4，N-糖鏈的成熟(chéngshú)N-糖鏈的成熟過程是在高爾基體內(nèi)進行的。在糖蛋白通過高爾基體膜囊的途中，甘露糖殘基已經(jīng)過修剪(xiūjiǎn)，N-乙酰葡萄糖胺、半乳糖、巖藻糖以及唾液酸殘基都根據(jù)需要連接到糖蛋白分子上，從而完成它的加工（反應(yīng)1-7）。第七十五頁，共88頁。三、O-糖鏈的生物(shēngwù)合成O-糖鏈的結(jié)構(gòu)比N-糖鏈簡單，但是種類比N-糖鏈多，肽鏈中可以(kěyǐ)糖基化的主要是絲氨酸和蘇氨酸，此外還有酪氨酸、羥賴氨酸和羥脯氨酸，連接的位點是這些殘基側(cè)鏈上的羥基氧原子，后者可以(kěyǐ)和很多種單糖生成糖苷鍵，其中以通過GalNAc和絲氨酸或蘇氨酸殘基相連的O-糖鏈(以下簡稱為O-GalNAc糖鏈)研究得最多，這是因為這類O-糖鏈分布最廣。為此O-糖鏈的生物合成中也以O(shè)-GalNAc糖鏈的生物合成研究得最詳細。第七十六頁，共88頁。狗頜下唾液腺O-連接糖鏈的合成(héchéng)途徑O-糖鏈生物(shēngwù)合成過程最清楚的是黏蛋白的生物(shēngwù)合成，黏蛋白是由頜下唾液腺分泌的一種O-連接糖蛋白，它的合成是在高爾基體中進行的。第七十七頁，共88頁。四、蛋白糖基化和去糖基化的化學(xué)(huàxué)調(diào)控在生物體內(nèi)，大多數(shù)蛋白質(zhì)都是以糖蛋白形式存在，它們包括酶、免疫球蛋白、載體蛋白、激素、毒素、凝集素和結(jié)構(gòu)蛋白，涉及到細胞識別、信息傳遞、激素調(diào)節(jié)、受精、發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)恒態(tài)維持等各個方面的功能。許多疾病的發(fā)生和發(fā)展，如炎癥及自身免疫疾病、老化、癌細胞異常增殖(zēngzhí)及轉(zhuǎn)移、病原體感染等都與糖蛋白寡糖鏈的變化密切相關(guān)。因此，針對糖鏈的變化，利用小分子化合物抑制糖苷轉(zhuǎn)移酶和糖苷酶的催化活性，可以控制糖鏈的合成和水解，從而達到治療疾病的目的。第七十八頁，共88頁。1，寡糖鏈后加工(jiāgōng)的糖苷水解酶抑制劑寡糖鏈的合成和后加工過程包括了一系列糖苷水解酶的作用，如酶葡萄糖苷水解酶I（水解寡糖鏈前體最外側(cè)的葡萄糖基）、葡萄糖苷水解酶II（水解內(nèi)部(nèibù)的葡萄糖基）、甘露糖苷水解酶RER、甘露糖苷水解酶I、II等。第七十九頁，共88頁。（1）α-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制劑α-葡萄糖苷酶在機體的許多代謝過程中起著關(guān)鍵的作用，并與許多因代謝紊亂(wěnluàn)失調(diào)而引發(fā)的疾病有密切關(guān)系，如糖尿病、癌癥、病毒感染等。對腸道α-葡萄糖苷酶具有抑制作用的一些化合物已成為治療糖尿病的一類新藥，如已經(jīng)上市的治療糖尿病的拜糖平和米