基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)1第一頁，共三十頁，2022年，8月28日背景基因表達(dá)(geneexpression)是指細(xì)胞在生命過程中，把儲存在DNA順序中遺傳信息經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯，轉(zhuǎn)變成具有生物活性的蛋白質(zhì)分子。生物體內(nèi)的各種功能蛋白質(zhì)和酶都是同相應(yīng)的結(jié)構(gòu)基因編碼的。一個基因的表達(dá)受其他基因的影響，而這個基因又影響其他基因的表達(dá)，這種相互影響相互制約的關(guān)系構(gòu)成了復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。更一般些，幾乎所有的細(xì)胞活動都被基因網(wǎng)絡(luò)所控制。對系統(tǒng)科學(xué)的研究促使生物學(xué)家以系統(tǒng)的觀點認(rèn)識高度復(fù)雜的生命現(xiàn)象。生命是存儲并加工信息的復(fù)雜系統(tǒng)，從而，孤立地研究單個基因及其表達(dá)往往不能確切地反映生命現(xiàn)象本身的內(nèi)在規(guī)律。因此，科學(xué)家們開始從復(fù)雜系統(tǒng)的角度研究基因網(wǎng)絡(luò)。2第二頁，共三十頁，2022年，8月28日基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)本質(zhì)上是一個連續(xù)而復(fù)雜的動態(tài)系統(tǒng)，即復(fù)雜的動力系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)。建模時為了簡化求解的需要，往往對其進行簡化?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)有許多特性，如復(fù)雜性(即基因網(wǎng)絡(luò)包含著不同層次的錯綜復(fù)雜的物質(zhì)、關(guān)系和功能結(jié)構(gòu)，基因的復(fù)雜性還體現(xiàn)在基因的組合性質(zhì)方面)、穩(wěn)定性(基因網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)能夠通過自動調(diào)節(jié)達(dá)到穩(wěn)定)、可進化性和有限連通性等。3第三頁，共三十頁，2022年，8月28日研究現(xiàn)狀當(dāng)前對于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究的方法一般包括以下兩個步驟：

1.模型選擇線性模型、布爾模型、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型、微分方程模型、隨機方程模型等

2.模型構(gòu)建或優(yōu)化的算法梯度下降法、支持向量機、貪心算法、遺傳算法、遺傳編程等近年來，微分方程模型逐漸成為系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域中的熱點。微分方程模型是以其它基因表達(dá)水平和外部環(huán)境的因素組成的函數(shù)來描述基因表達(dá)的變化，可以充分模擬基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)行為。相比較其他模型，微分方程模型非常強大靈活，利于研究基因網(wǎng)絡(luò)中的復(fù)雜關(guān)系。4第四頁，共三十頁，2022年，8月28日例如，，其中xi表示第i個基因的表達(dá)水平，n表示基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的基因數(shù)。所以主要的工作就是對于右端任意的微分方程系統(tǒng)的演化。關(guān)于這方面的研究主要集中在兩個方面：

(1).微分方程結(jié)構(gòu)的優(yōu)化；

(2).微分方程系數(shù)和常數(shù)的優(yōu)化。研究表明：微分方程演化的越準(zhǔn)確，得到的生物網(wǎng)絡(luò)模型越精確，越接近目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)模型。5第五頁，共三十頁，2022年，8月28日研究過程基于多表達(dá)式程序設(shè)計(MEP)的一些優(yōu)點，如線性的染色體結(jié)構(gòu)、實現(xiàn)簡單、一個染色體包含多個基因等，我們采用MEP優(yōu)化微分方程的結(jié)構(gòu)，粒子群優(yōu)化算法(PSO)優(yōu)化方程中的系數(shù)和常數(shù)。例如，我們選取F={+,-,*}，T={X1,...,Xn,1}(1表示常數(shù))。對于含三個未知數(shù)的微分方程組6第六頁，共三十頁，2022年，8月28日可表示一組染色體形式（E1,E6,E6）：統(tǒng)計每個方程對應(yīng)系數(shù)的個數(shù)和其對應(yīng)的位置，把方程組的系數(shù)組合成一個粒子，通過粒子群優(yōu)化算法(PSO)，得到好的系數(shù)。1:x12:x24:*1,33:+1,15:+1,26:-2,51:x12:x24:-1,33:+1,25:x36:+3,51:x12:x24:-1,23:+1,25:x36:+3,5dx1/dtdx2/dtdx3/dt1:x16:-2,52:x34:*1,33:+1,15:1P2P1P3P5P47第七頁，共三十頁，2022年，8月28日流程圖是否否是初始化種群評價個體適應(yīng)值保留好的個體結(jié)束是否達(dá)到要求代數(shù)是否達(dá)到要求交叉，變異選擇一定數(shù)量的個體參數(shù)優(yōu)化8第八頁，共三十頁，2022年，8月28日分裂采用分裂思想，可以大量的減少方程組得搜索空間。假設(shè)一個微分方程組的方程最大表達(dá)式長度為c，則假如有一個變量，則搜索空間為1c，若有兩個變量，則搜索空間為2c×2c=22c。對于n個變量的微分方程組，則搜索空間為nnc。若采用分裂法，即每個微分方程分別優(yōu)化，則搜索空間變?yōu)閚c+1，明顯變小。單獨優(yōu)化每一個微分方程，在結(jié)構(gòu)和系數(shù)編碼、優(yōu)化上都與前面一樣。只是在求每個染色體適應(yīng)值時，解微分方程需要做一下改動。9第九頁，共三十頁，2022年，8月28日解微分方程一般采用四階定步長Runge-Kutta算法計算解常微分方程。該算法結(jié)構(gòu)簡單。求解方法如下：首先定義四個附加變量：

k1=f(x(t),t)

k2=f(x(t)+hk1/2,t+h/2)

k3=f(x(t)+hk2/2,t+h/2)

k4=f(x(t)+hk3,t+h/2)

其中：h為計算步長，在實際應(yīng)用中該步長是一個常數(shù)，這樣由四階Runge-Kutta算法可以由當(dāng)前狀態(tài)變量x(t)的值求解出下個狀態(tài)變量x(t+1)的值

x(t+1)=x(t)+h(k1/6+k2/3+k3/3+k4/6)10第十頁，共三十頁，2022年，8月28日對于包含n個方程的方程組，k1k2k3k4x(t)

為n維向量，函數(shù)組f={f1,f2,…,fn}。由于采用分裂思想，每個方程單獨優(yōu)化。假設(shè)優(yōu)化第一個微分方程（下圖為優(yōu)化方程的訓(xùn)練數(shù)據(jù)），11第十一頁，共三十頁，2022年，8月28日生成的種群只代表第一個微分方程，即函數(shù)組中只有f1已知，只能計算出k1k2k3k4中的第一個元素的值，其他元素的值未知。利用訓(xùn)練數(shù)據(jù)，在根據(jù)當(dāng)前狀態(tài)變量x(t)的值求解出下個狀態(tài)變量x(t+1)的值時，k1k4中的其他元素可以分別取x(t)，x(t+1)相應(yīng)的值，但k2k3的確定出現(xiàn)了問題。對于這種情況，我們采用一種近似的處理方法。即在根據(jù)當(dāng)前狀態(tài)變量x(t)的值求解出下個狀態(tài)變量x(t+1)的值時，k2k3向量中的其他元素一律采用xi=[x(t+1)+x(t)]/2。由于采用這中近似四階定步長Runge-Kutta算法，不可避免有些誤差，通過實驗，用這種方法，在大幅度提高減少搜索空間的同時，又對效果影響不大。但在研究過程中，發(fā)現(xiàn)如果采用線性插值的方法確定

k2k3向量中的其他元素，誤差會小一些。即在確定k2中的12第十二頁，共三十頁，2022年，8月28日元素時使用xi=x(t)+[x(t+1)-x(t)]/3；確定k3中的元素時使用xi=x(t)+2*[x(t+1)-x(t)]/3。使用這種分裂思想，每個方程的優(yōu)化過程是平行進行的，所以采用并行計算的方式，n個方程的進化時間可以縮小為一個方程的優(yōu)化時間，方程越大，效果越明顯，特別對于大規(guī)?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)的識別。13第十三頁，共三十頁，2022年，8月28日模擬實例我們使用以下實例來測試程序的有效性。這些實例使用的都是模擬數(shù)據(jù)，即從已知的方程模型中采集數(shù)據(jù)，然后利用這些數(shù)據(jù)來優(yōu)化出方程模型，和已知的模型比較，來判斷方法的有效性。(1)Lotka_Volterramodel14第十四頁，共三十頁，2022年，8月28日(2)anoscillatormodelX1'(t)=k1*X2(t)X2'(t)=-k2*X1(t)+k3*X2(t)–k4*X2(t)*X3(t)X3'(t)=k5*X1(t)2-k6*X3(t)

Thefollowingparametervaluesareused:k=[0.9,0.9,1.0,0.6,0.6,0.8].15第十五頁，共三十頁，2022年，8月28日結(jié)果(3).BimolecularReaction

對應(yīng)于S=X1,E=X2,C=X3,P=X4，四類對應(yīng)的微分方程如下(k1=2,k2=1.2)：X1'(t)=0.900001X2(t)X2'(t)=-0.8999X1(t)+0.9992X2(t)–0.5998X2(t)X3(t)X3'(t)=0.6000X1(t)2–0.799943X3(t)16第十六頁，共三十頁，2022年，8月28日優(yōu)化結(jié)果：17第十七頁，共三十頁，2022年，8月28日基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模擬實例基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是一個非常復(fù)雜的非線性系統(tǒng)，因此，對數(shù)學(xué)模型的選擇也提出了較高的要求。目前研究比較廣泛的一種動態(tài)連續(xù)建模方法是S系統(tǒng)。S系統(tǒng)以一組特殊的冪律常微分方程作為建模模型形式。這種結(jié)構(gòu)在捕捉系統(tǒng)許多相關(guān)動態(tài)性能方面具有豐富的表達(dá)描述力，特別是分子生物機制中的各個組件間的非線性作用。S-system系統(tǒng)的具體形式如下其中：Xi為狀態(tài)變量，數(shù)gij和hij通常稱為動力學(xué)序數(shù)，表示基因i對基因j的影響作用。參數(shù)αi和βi分別被稱速率常數(shù)。18第十八頁，共三十頁，2022年，8月28日(1)小規(guī)?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)上圖為一基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的例子。這個網(wǎng)絡(luò)可以通過S-system系統(tǒng)模擬，通過實驗得到的時間序列求解基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，已廣泛應(yīng)用于生物信息學(xué)在領(lǐng)域中。19第十九頁，共三十頁，2022年，8月28日基因網(wǎng)絡(luò)所需的參數(shù)在下列表中我們調(diào)整函數(shù)集和終點集如下：F={+,×}T={X1,X1-1,X2,X2-1,X3,X3-1,X4,X4-1,X5,X5-1}初始條件為20第二十頁，共三十頁，2022年，8月28日試驗所得到的方程如下從結(jié)果可以看出，無論是結(jié)構(gòu)還是參數(shù)，都和期望模型都近乎一樣。21第二十一頁，共三十頁，2022年，8月28日(2)中規(guī)?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)所需的參數(shù)如下：22第二十二頁，共三十頁，2022年，8月28日我們選取函數(shù)集和終點集為：F={+,×，ax}T={X1,X2,X3,X4,X5,X6,X7,X8,X9,X10,X11,X12,X13,X14,X15}

得到的結(jié)果，除第11個基因外，都和原模型一樣。我們得到的第11方程為

X11'(t)=X7-0.199999X110.018851-X11

由于原方程為X11'(t)=X7-0.2X40.4-X11

所以，X4X11沒檢測出來。23第二十三頁，共三十頁，2022年，8月28日AdditiveTreeModels關(guān)于最近的工作，主要集中在換一種新的樹型結(jié)構(gòu)的模型來優(yōu)化微分方程的結(jié)構(gòu)。additivetreemodel是陳老師在2005年提出的一種樹結(jié)構(gòu)編碼的模型結(jié)構(gòu)。使用這種模型表示微分方程如下圖所示：24第二十四頁，共三十頁，2022年，8月28日生成這種模型需要兩個操作集和：參數(shù)的優(yōu)化，仍然采用PSO，參數(shù)的個數(shù)很容易得到，即n個(如果選擇+n)。25第二十五頁，共三十頁，2022年，8月28日對于這種模型，使用前面的例子做了測試，相比MEP，可以較快的得到好的結(jié)果，并且所需要的種群數(shù)量也很少。下面的例子是相比較MEP效果很差的，但這種模型表現(xiàn)的較好的。

Three-speciesLotka-Volterramodel26第二十六頁，共三十頁，2022年，8月28日對于這種有點復(fù)雜的方程，MEP表現(xiàn)的不是很好，總是少幾項。27第二十七頁，共三十頁，2022年，8月28日出現(xiàn)的問題1，由于采用分裂思想，近似的解微分方程，會導(dǎo)致一定的誤差