附件一無(wú)菌操作用隔離器APPENDIX1:ASEPTICPROCESSINGISOLATORS無(wú)菌操作用隔離器將無(wú)菌操作生產(chǎn)線和外部的潔凈室環(huán)境隔離，并且將無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中操作者直接接觸（無(wú)菌生產(chǎn)線或產(chǎn)品）的可能性降到最低。一個(gè)設(shè)計(jì)良好的保持正壓的隔離器，在有適宜的規(guī)程維持、監(jiān)測(cè)、控制的情況下，與傳統(tǒng)的無(wú)菌操作相比，有顯著的優(yōu)勢(shì)。尤其在操作過(guò)程中微生物污染的機(jī)會(huì)極低。然而，使用者仍然需要注意操作中潛在的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)意識(shí)到建立一個(gè)新的針對(duì)隔離器使用的規(guī)程是必須的。A維護(hù)通則與傳統(tǒng)的非隔離器無(wú)菌操作相比，隔離器系統(tǒng)的維持在一些側(cè)重點(diǎn)上是不同的。雖然隔離器在形式上沒(méi)有絕對(duì)的密封，但一個(gè)設(shè)計(jì)良好的隔離器單元可以達(dá)到很高的完整性。然而，隔離器系統(tǒng)上的一個(gè)位置的泄露就能夠破壞其完整性。除了手套、半身衣、銜接處的完整性應(yīng)當(dāng)通過(guò)全面的預(yù)防維護(hù)程序進(jìn)行日常關(guān)注和記錄之外。對(duì)于隔離器的各部位，要有一個(gè)定期更換的書(shū)面規(guī)定，以確保這些部位在破損或老化之前被更換。傳遞系統(tǒng)、墊圈和密封處以及其他部位的維護(hù)要包括在書(shū)面維護(hù)程序中。手套完整性一個(gè)有缺陷的手套或袖子（長(zhǎng)手套）會(huì)形成污染的通道，也是隔離器完整性的一個(gè)關(guān)鍵的破損。手套完整性的預(yù)防性維護(hù)程序應(yīng)當(dāng)被建立。選擇持久耐用的手套材料、進(jìn)行周期性適宜的更換，是保持手套完整性，維持優(yōu)良生產(chǎn)操作的關(guān)鍵。每次使用，應(yīng)當(dāng)對(duì)手套目視檢查肉眼可見(jiàn)的破損物理性的完整性測(cè)試也應(yīng)當(dāng)周期性進(jìn)行。手套破損能夠產(chǎn)生嚴(yán)重后果。合適的監(jiān)控和維護(hù)程序能夠識(shí)別手套的完整性，并且能夠更換任何破損的手套，從而將無(wú)菌產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。由于手套上可能存在潛在的可以通過(guò)微生物的孔洞，同時(shí)缺乏高靈敏度的完整性檢測(cè)方法。我們建議對(duì)于隔離器上安裝的手套內(nèi)表面消毒質(zhì)量引起關(guān)注，同時(shí)配合使用第二副薄手套。B?設(shè)計(jì)氣流有兩種類型的無(wú)菌操作隔離器：開(kāi)放型和密閉型。密閉型隔離器使用輔助設(shè)備進(jìn)行連接，解決材料的傳遞問(wèn)題。開(kāi)放型隔離器對(duì)周圍環(huán)境有開(kāi)放口，采用謹(jǐn)慎的技術(shù)通過(guò)正壓的方式使隔離器內(nèi)部環(huán)境和背景房間環(huán)境隔離。對(duì)于密閉的隔離器系統(tǒng)，湍流是可以接受的，密閉隔離器通常尺寸緊湊并且沒(méi)有大的房間類型的生產(chǎn)線。另一種無(wú)菌過(guò)程隔離器應(yīng)用單向流吹掃和保護(hù)暴露的無(wú)菌材料，要避免暴露的無(wú)菌原材料、產(chǎn)品和密閉容器上出現(xiàn)亂流或者氣流停滯情況。在大多數(shù)合理的設(shè)計(jì)中，無(wú)菌空氣吹過(guò)關(guān)鍵區(qū)域一次，然后就被排除出（隔離器）系統(tǒng)之外?？諝馓幚硐到y(tǒng)要有能力維持隔離器內(nèi)部的環(huán)境條件要求。建筑材料象任何無(wú)菌過(guò)程設(shè)計(jì)一樣，選用的材料要基于耐用性、容易清潔并且容易去除污染。例如：堅(jiān)硬的一體化的不銹鋼和玻璃材料被廣泛使用于制造墻體結(jié)構(gòu)。壓差向外開(kāi)口隔離器設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)當(dāng)能夠確保隔離器和外界環(huán)境完全分離。一個(gè)合適的正的壓差應(yīng)當(dāng)應(yīng)用在隔離器上，實(shí)現(xiàn)對(duì)隔離器內(nèi)部和外界環(huán)境的隔離，正的壓差數(shù)值要有對(duì)隔離器運(yùn)行狀況研究的支持。正的壓差范圍一般從從17.5Pa到50Pa。最小微壓差的制定依賴于系統(tǒng)設(shè)計(jì)和隔離器所用的出口艙門。隔離器和其他接口的分界面（例如干熱隧道）的氣流平衡應(yīng)當(dāng)被驗(yàn)證。一個(gè)合理設(shè)計(jì)的正的壓差通過(guò)感應(yīng)器，要能夠防止由于吸入效應(yīng)，隔離器開(kāi)口位置吸入背景房間空氣這種潛在風(fēng)險(xiǎn)。感應(yīng)器要保持合適的過(guò)壓從而保證在空氣旋渦或壓力波動(dòng)引起的局部亂流情況下，氣流仍然能夠把外界可能進(jìn)入隔離器的外來(lái)粒子排斥在外。隔離器開(kāi)口部位設(shè)置局部百級(jí)（class100/ISO5）保護(hù)是一種預(yù)防設(shè)計(jì)的例子，這樣可以為隔離器提供一道對(duì)外界環(huán)境的額外屏障。潔凈區(qū)劃分隔離器內(nèi)部應(yīng)當(dāng)符合百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（IS05）。隔離器背景環(huán)境的潔凈級(jí)別分類應(yīng)當(dāng)基于接口的設(shè)計(jì)（例如傳遞倉(cāng)）和進(jìn)出隔離器物品的數(shù)量情況。隔離器設(shè)計(jì)和生產(chǎn)位置背景區(qū)域通常考慮為100000（IS08）。無(wú)菌隔離器不應(yīng)當(dāng)被安裝在沒(méi)有沒(méi)有級(jí)別要求的房間里。原材料傳遞/補(bǔ)給一個(gè)無(wú)菌的隔離器保持其完整性的能力受傳遞倉(cāng)設(shè)計(jì)的影響。不同的設(shè)計(jì)情況，在保證隔離器完整性的情況下，采用不同的物料進(jìn)出隔離器傳遞方式。在一批產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中，通常要傳遞若干原材料。經(jīng)常地，傳遞在隔離器和生產(chǎn)設(shè)備交界面進(jìn)行。盡可能地使用快速傳遞倉(cāng)（RTPs）進(jìn)行隔離器無(wú)菌進(jìn)出傳遞是一種有效的傳遞機(jī)制。一些傳遞倉(cāng)可能有重要的限制，包括邊緣潔凈能力（例如紫外線照射）否則有背景房間環(huán)境空氣進(jìn)入隔離器中的潛在風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)后一種情況，可以覆蓋傳遞倉(cāng)區(qū)域的局部單向流高效過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)被配備。隔離器通常配備一個(gè)壁櫥或其他的出口倉(cāng)，通過(guò)壁櫥或其他的出口倉(cāng)，產(chǎn)品被傳遞出隔離器直到外界環(huán)境。足夠的正壓應(yīng)當(dāng)被持續(xù)的提供并且被監(jiān)測(cè)，用來(lái)保證隔離器密閉環(huán)境的保持。凈化1.暴露的表面消毒程序應(yīng)當(dāng)能夠確保隔離器表面的所有的暴露表面能夠接觸到（殺毒的）化學(xué)試劑?；瘜W(xué)試劑消毒能力受到障礙物阻隔或覆蓋的表面的限制例如：為了促進(jìn)化學(xué)試劑與隔離器的接觸，在消毒周期，手套裝置應(yīng)當(dāng)完全伸展，手指分開(kāi)。合適的清潔隔離器內(nèi)部的程序?qū)τ诟綦x器滅菌也是重要的。2效驗(yàn)凈化方法應(yīng)能夠清除隔離器內(nèi)表面活的微生物。雖然消毒劑對(duì)被覆蓋表面的消毒效力是有限的，采用消毒試劑汽化對(duì)于消毒是合適的。消毒程序和驗(yàn)證的研究應(yīng)當(dāng)考慮隔離器整個(gè)使用周期的無(wú)菌能力。根據(jù)消毒試劑的特性，有效的統(tǒng)計(jì)方法（例如陰性率）（考慮了）凈化過(guò)程中的嚴(yán)重缺陷情況。使用合適的、定量的生物指示劑（BI）放置在各種原材料中和隔離器內(nèi)部不同位置，包括難以到達(dá)的地方。消毒程序有適當(dāng)?shù)母挥嗔縼?lái)保證在整個(gè)使用周期中能夠無(wú)菌。通常，（微生物情況）4-6個(gè)log降可以認(rèn)為是適當(dāng)?shù)?。微生物指示劑使用的?guī)格和放置的位置應(yīng)當(dāng)是合適的。例如：4個(gè)log降對(duì)于：“受控的、極低水平微生物負(fù)荷量的原材料，短暫暴露在背景潔凈區(qū)中的有外包裝的無(wú)菌供給物品，這些材料和物品將進(jìn)入隔離器?！睉?yīng)當(dāng)是足夠的。確定濃度的統(tǒng)一分發(fā)的消毒試劑也應(yīng)當(dāng)被評(píng)估，這些評(píng)估作為研究的一部分?；瘜W(xué)指示劑也可以作為定性工具顯示指定位置凈化試劑達(dá)到的濃度。周期隔離器內(nèi)部材料和體積應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)成便于周期性凈化消毒。隔離器在兩個(gè)消毒周期之間要使用許多天，消毒的頻率應(yīng)當(dāng)被調(diào)整為適合實(shí)際使用情況。這個(gè)周期，應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證研究確定，驗(yàn)證得出的周期也要進(jìn)行再次評(píng)估，如果生產(chǎn)中數(shù)據(jù)顯示隔離器環(huán)境微生物情況變差，就應(yīng)當(dāng)增加消毒次數(shù)。一旦隔離器破損通常要進(jìn)行消毒操作。消毒效果失敗、管道破損、不足夠的正壓、手套和接縫處的小洞、或者其他泄露都可以導(dǎo)致無(wú)菌失敗。完整性的破損必須被調(diào)查。如果環(huán)境情況可能影響無(wú)菌保證水平，或者隔離器存在破損風(fēng)險(xiǎn)，這些情況下生產(chǎn)的產(chǎn)品要拒絕放行。無(wú)菌分裝線為了確保從開(kāi)始生產(chǎn)的每一個(gè)操作產(chǎn)品接觸表面的無(wú)菌性，無(wú)菌工藝流程的每一步驟都應(yīng)該是無(wú)菌的。換句話說(shuō)，在隔離器中使用的無(wú)菌工藝設(shè)備和輔助設(shè)施的選擇要能夠進(jìn)行蒸汽滅菌（或者等效的方法）。材料可以通過(guò)一些方法實(shí)現(xiàn)熱力滅菌（例如：SIP）。在使用消毒措施除去產(chǎn)品接觸表面部位活的微生物時(shí)，使用適宜的生物指示劑證明消毒效果達(dá)到最小6個(gè)log降是可以的。環(huán)境監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)建立一個(gè)環(huán)境監(jiān)測(cè)程序，來(lái)保證隔離器內(nèi)部的空氣、內(nèi)表面、手套（或者半身衣）的微生物質(zhì)量和塵埃粒子水平符合要求。使用接觸雙碟進(jìn)行表面取樣后，殘留的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)被清除。在每一個(gè)周期，空氣應(yīng)當(dāng)被定期監(jiān)測(cè)。我們推薦監(jiān)測(cè)出口部位微粒來(lái)檢測(cè)異常結(jié)果。為防止微生物生長(zhǎng)被抑制，用于環(huán)境檢測(cè)的培養(yǎng)基不應(yīng)當(dāng)殘留消毒劑。人員雖然隔離器所處潔凈室的要求通常較低，操作引起的微生物風(fēng)險(xiǎn)仍然不能夠被忽視。隔離程序通常