秋水仙堿以及新型免疫抑制劑相關(guān)的相互作用溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部戴映Index秋水仙堿新型免疫抑制劑I.藥物概況II.不良反應(yīng)III.相互作用

I.環(huán)孢素AII.他克莫司III.嗎替麥考酚酯IV.西羅莫司

藥物概況

秋水仙堿（Colchicine）

結(jié)合中性粒細(xì)胞微管蛋白，抑制中性粒細(xì)胞趨化黏附和吞噬作用，減輕炎癥反應(yīng)急性痛風(fēng)的緩解和急性發(fā)作的預(yù)防3/50藥代動(dòng)力學(xué)(PK)))A

Tmax0.5~2h,F45%D

蛋白結(jié)合率低30%~50%，肝腸循環(huán)，受P-gp影響M

肝臟代謝，消除t1/2

28hE

肝膽管排泄（80%~90%）3/25Concentration(ng﹒mL-1)致死劑量（0.8mg/kg）（有報(bào)道0.4mg/kg致死）治療劑量（3-5mg）治療窗窄中毒劑量安全警示2008年2月，F(xiàn)DA收到50個(gè)不良反應(yīng)的報(bào)告，包括23例死亡，與未批準(zhǔn)靜脈注射秋水仙堿有關(guān)，死亡報(bào)道中3例與制劑錯(cuò)誤有關(guān)，比在標(biāo)簽上說明的劑量大了8倍中毒與體內(nèi)蓄積劑量有關(guān)，目前尚無特效解毒劑秋水仙堿本身毒性較少，其在體內(nèi)代謝成極強(qiáng)毒性的二秋水仙堿，對消化道有強(qiáng)烈的刺激作用，能抑制造血細(xì)胞，引起粒細(xì)胞缺乏和再生障礙性貧血，對神經(jīng)中樞、平滑肌有麻痹作用，可造成血管擴(kuò)張，呼吸中毒麻痹而亡避免用藥過量和長期口服?。?/25不良反應(yīng)毒副作用與劑量相關(guān)口服較靜脈注射安全性高胃腸道癥狀：腹痛、腹瀉、嘔吐及食欲不振等（最初體征，80%）骨髓抑制：血小板減少、中性粒下降、再生障礙性貧血等腎臟：少尿、蛋白尿、血尿、酮體尿、腎脂肪變性肌肉、周圍神經(jīng)病變：近側(cè)肌無力、血清肌酸磷酸激酶增高。周圍神經(jīng)軸突性多神經(jīng)病變表現(xiàn)為麻木、刺痛、肌無力(長期服用及腎功不全)、橫紋肌溶解致畸：影響精子生成，抑制細(xì)胞正常分裂其他：脫發(fā)、心悸、皮疹、發(fā)熱、胰腺炎及肝損害等?！恶R丁代爾藥物大典》37版：p5285/25相互作用

CYP3A4代謝

P-gp底物蓄積中毒

抑制

抑制劑能夠增加秋水仙堿的血藥濃度和潛在的毒性。6/25相互作用1.與克拉霉素、紅霉素聯(lián)用，增加秋水仙堿毒性，尤其對有腎功能損傷的患者，這兩種藥物不應(yīng)同時(shí)使用。大環(huán)內(nèi)酯類7/25相互作用2.氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑增加秋水仙堿毒性唑類抗真菌藥3.他汀類、貝特類、地高辛、胺碘酮、鈣通道拮抗劑（維拉帕米和地爾硫卓）聯(lián)用，增加血清和腦脊液中的秋水仙堿濃度，肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生率增加。心血管藥物秋水仙堿與環(huán)孢素（CsA）及他克莫司（FK506）聯(lián)用，增加肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生。尤其在移植患者或有腎功能損傷的患者，聯(lián)合使用導(dǎo)致血液CsA、FK506濃度和腎毒性增加免疫抑制劑4.8/20相互作用5.噻嗪類利尿藥能夠增加血清尿酸和干擾秋水仙堿的活性利尿劑6.秋水仙堿會(huì)減少維生素B12的吸收VB12秋水仙堿可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥（鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、精神障礙治療藥）增效，擬交感神經(jīng)藥（腎上腺受體激動(dòng)劑）的反應(yīng)性加強(qiáng)。中樞神經(jīng)藥7.8.服用秋水仙堿同時(shí)飲用大量葡萄柚汁增加秋水仙堿毒性。食用鮮黃花菜前一定要經(jīng)過處理，出去秋水仙堿（水溶性，在開水中焯一下，清水充浸泡沖洗）食物9/25新型免疫抑制劑1.環(huán)孢素A

2.他克莫司3.西羅莫司4.嗎替麥考酚酯Index藥物概況3/5011/25環(huán)孢素A（Cyclosporine，CsA）他克莫司（Tacorlimus，F(xiàn)K506）西羅莫司（Sirolimus，SRL）嗎替麥考酚酯（

Mycophenolate,MMF）抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)器官移植抗排斥反應(yīng)、腎病綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）：環(huán)孢素A、他克莫司mTOR抑制劑：西羅莫司、依維莫司作用機(jī)制12/25信號(hào)抑制劑信號(hào)抑制劑特異性地抑制淋巴細(xì)胞鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（限速酶)的活性嗎替麥考酚酯藥代動(dòng)力學(xué)A

口服經(jīng)腸道吸收D

蛋白結(jié)合率高（>90%）M

肝臟代謝（CYP3A4/3A5）CsA

t1/2

10~27hFK506t1/2

3.5~40.5hSRLt1/244~87hE膽汁糞便排泄CsAFK506A

口服基本完全吸收D

MPA97%與血漿蛋白結(jié)合M首過效應(yīng)MMF→MPA，肝腸循環(huán)，葡萄糖醛酸化代謝，消除t1/2

12hE多數(shù)以MPAG從尿液排出（87%）SRLMMF13/25存在問題Concentration(ng﹒mL-1)治療窗窄不良反應(yīng)排斥反應(yīng)1.治療窗窄，TDM監(jiān)測2.藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異大3.調(diào)整時(shí)間長肝功不全者t1/2延長4.危險(xiǎn)因素高5.受遺傳因素影響

CYP3A4/CYP3A5/Pg-p/UGT2B7/MRP14/25CsA不良反應(yīng)神經(jīng)毒性震顫頭痛視力模糊誘發(fā)癲癇高血壓高血脂牙齦增生及感染消化系統(tǒng)惡心嘔吐食欲減退肝毒性鞏膜及皮膚黃染ALT、AST膽紅素升高肌肉疼痛

泌尿系統(tǒng)與劑量相關(guān)的腎功能損害Cr、血尿素氮、血鉀血尿酸升高腎間質(zhì)纖維化血管透明樣變腎小球硬化等15/25相互作用16/25相互作用17/25CsA/SRL是強(qiáng)脂溶性藥物，食物的脂溶性會(huì)影響其吸收程度。別是與高脂肪性食物(如牛奶巧克力)、果汁等同服時(shí)，會(huì)在一定程度上促進(jìn)其吸收提高生物利用度。FK506在餐后，吸收程度和速率明顯降低，空腹使用吸收最大。食物相互作用減緩CYP3A4介導(dǎo)的CsA/FK506/SRL的代謝和潛在增強(qiáng)P-gp介導(dǎo)的藥物從小腸上皮細(xì)胞向腸腔的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，使藥物濃度升高，須禁食葡萄柚高脂飲食18/25影響CsA血藥濃度及療效的藥物提高CsA血藥濃度鈣離子通道阻滯劑：地爾硫卓、尼卡地平、維拉帕米、硝苯地平抗菌藥

大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素羅紅霉素克拉霉素阿奇霉素抗真菌：氟康唑酮康唑克霉唑伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B喹諾酮：諾氟沙星環(huán)丙沙星氨基糖苷類:慶大霉素妥布霉素四環(huán)素氯霉素替卡西林等抗病毒藥：更昔洛韋地拉韋定茚地那韋奈非那韋沙喹那韋激素類固醇口服避孕藥：甲強(qiáng)龍炔諾酮甲地孕酮達(dá)那唑甲睪酮促胃動(dòng)力藥：甲氧氯普胺、西沙必利、多潘立酮H2受體拮抗劑：西米替丁法莫替丁雷尼替丁其他：熊去氧膽酸、別嘌醇、胺碘酮、溴隱亭、秋水仙素、伊馬替尼、華法林、維A酸、氟西汀、大黃制劑、小檗堿、他汀類藥物19/25影響CsA血藥濃度及療效的藥物降低CsA血藥濃度抗驚厥藥：卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英抗結(jié)核類藥物利福平異煙肼乙胺丁醇吡嗪酰胺保肝類藥：聯(lián)苯雙酯降糖藥：阿卡波糖曲格列酮其他：蘆丁、波生坦、奧曲肽、奧利司他、圣約翰草（貫葉連翹）特比奈芬、桑色素（桑葚）硫唑嘌呤等20/25CsA對其他藥物的影響增加血藥濃度或不良反應(yīng)事件合用CYP3A、P-gp兩者作用底物時(shí)，藥物濃度及毒性會(huì)增加地高辛：兩者應(yīng)檢測兩者濃度，避免洋地黃中毒他汀類：合用洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀引起肌肉毒性，與氟伐他汀合用引起肌肉毒性罕見瑞格列奈：CsA會(huì)使瑞格列奈血漿濃度升高，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，合用應(yīng)檢測血糖水平保鉀利尿：避免出現(xiàn)高鉀血癥。合用含鉀類藥物飲食時(shí)，檢測鉀濃度。（螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利）腎毒性藥物:萬古霉素、復(fù)方新諾明、氨基糖苷類、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、抗病毒、NSAIDs等，合用應(yīng)嚴(yán)密檢測肌酐濃度MTX：MTX血藥濃度（AUC）上升。SRL：與合用肌酐上升，SRL濃度升高，建議CsA給藥后間隔4h給SRL鈣通道阻滯劑：合用增加硝苯地平毒性，加重齒齦增生，非洛地平未見影響甲強(qiáng)龍：高劑量合用有報(bào)告發(fā)生驚厥活疫苗：降低疫苗效果，避免使用21/25影響FK506血藥濃度及療效的藥物22/25代謝相互作用與CsA同時(shí)給藥時(shí)，F(xiàn)K506增加環(huán)孢素A的t1/2。另外，出現(xiàn)協(xié)同/累加的腎毒性，不推薦兩者聯(lián)合應(yīng)用

與SRL合用，F(xiàn)K506濃度降低

代謝抑制劑（較強(qiáng)）

抗菌藥：酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、紅霉素、左氧氟沙星、甲硝唑HIV蛋白酶抑制劑：利托那韋

鈣通道阻滯劑：地爾硫卓、維拉帕米促胃動(dòng)力藥：甲氧氯普胺五酯膠囊（五味子甲素、中華五味子）潛在抑制劑：蘭索拉唑、溴隱亭、可的松、麥角胺、利多卡因、咪康唑、咪達(dá)唑侖、炔諾酮、他莫昔芬代謝誘導(dǎo)劑：利福平、苯妥英、貫葉連翹、卡馬西平、異煙肼與他汀合用，PK基本不變

與能誘導(dǎo)或抑制CYP3A4酶藥物合用會(huì)影響FK506代謝，從而增加或降低血藥濃度。FK506對其他藥物的影響增加血藥濃度或不良反應(yīng)事件FK506是已知的CYP3A4酶抑制劑，與經(jīng)3A4酶代謝的藥物合用時(shí)，會(huì)影響該類藥物的代謝降低激素類避孕藥、苯巴比妥、苯妥英濃度清除率與有腎毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加腎毒性：氨基糖甙、兩性霉素B、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、萬古霉素、復(fù)方新諾明和NSIADs。與有神經(jīng)毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加神經(jīng)毒性：阿昔洛韋、更昔洛韋他克莫司治療后可能引起高鉀血癥，避免攝人大量鉀或服用留鉀利尿劑(阿米洛利、氨苯喋啶及安體舒通)他克莫司與血漿蛋白廣泛結(jié)合。因此，應(yīng)考慮可能與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用（如NSIADs、口服抗凝劑、口服抗糖尿病藥等）活疫苗：降低疫苗效果，避免使用23/25影響MMF血藥濃度藥物藥物