彌漫大B細胞淋巴診治指南

臨沂市沂水中心醫(yī)院血液科

陳坤紅

中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南簡介

近年來，彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的基礎(chǔ)研究、診斷標準及治療等方面取得了巨大進展。為提高我國臨床醫(yī)生對DLBCL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會和中國抗癌學(xué)會淋巴瘤專業(yè)委員會參考ESMODLBCL指南，結(jié)合我國實際情況制定了此指南。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的統(tǒng)計學(xué)DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)和預(yù)后等方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤。其發(fā)病率約占NHL的31%——34%，在亞洲國家一般大于40%。我國2011年一項由24個中心聯(lián)合進行、共收集10002例病例樣本的分析報告指出，在中國DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南

目錄1、DLBCL的定義2、DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷3、DLBCL的治療推薦中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的定義彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)為侵襲性大B淋巴細胞腫瘤，呈彌漫性生長。腫瘤細胞核與正常組織細胞核相近或大于組織細胞核，細胞體積不小于正常淋巴細胞的兩倍。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的臨床特征可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-70歲，男性稍多見于女性淋巴結(jié)腫大40%的患者病變位于結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器多為臨床III-IV期中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南

DLBCLWHO的2008年分類中，根據(jù)組織形態(tài)學(xué)改變將DLBCL分為：

中心母細胞型

免疫母細胞型

間變型

特殊的少見亞型如縱膈大B細胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤和富于T細胞/組織細胞型等。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南2008

WHO將DLBCL分為三大類型DLBCL亞型富于T細胞/組織細胞DLBCL原發(fā)性CNSDLBCL原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型EBV陽性老年DLBCL其他DLBCL原發(fā)性縱隔(胸腺)DLBCL伴慢性炎癥的DLBCL淋巴瘤樣肉芽腫病ALK陽性DLBCL漿母細胞性淋巴瘤起自HHV-8相關(guān)多中型Castleman病的DLBCL原發(fā)性滲出性淋巴瘤DLBCL，NOS常見形態(tài)學(xué)變型免疫母細胞性中心母細胞性變異性罕見形態(tài)變異型分子學(xué)亞群生發(fā)中心B細胞樣(GCB)活化B細胞樣(ABC)免疫組化亞群CD5+DLBCL生發(fā)中心B細胞樣(GCB)非生發(fā)中心B細胞樣(Non-GCB)兩種交界性(灰區(qū))淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點的B細胞淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中間特點的B細胞淋巴瘤中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南2008

WHO分類凸顯四大特點中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南不同類型的DLBCL在細胞起源、遺傳學(xué)及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫(yī)生識別，而且與臨床預(yù)后相關(guān)。分子學(xué)或免疫組化亞型與預(yù)后相關(guān)：GCB亞型的預(yù)后好于非GCB。表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發(fā)生。列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫(yī)生進一步研究。目錄DLBCL簡要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的發(fā)生干細胞前B細胞B1細胞活化的淋巴樣母細胞免疫母細胞漿細胞邊緣帶細胞生發(fā)中心淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細胞中心母細胞中心細胞生發(fā)中心DLBCL非生發(fā)中心DLBCL中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南生發(fā)中心和非生發(fā)中心DLBCL的基因譜系生發(fā)中心B細胞記憶細胞漿細胞“童貞細胞”中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的病理診斷典型的免疫表型：泛B細胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生發(fā)中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生發(fā)中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-診斷有賴于病理檢查初次診斷推薦切除或部分切除活檢粗針或細針穿刺活檢僅限于無法進行切除活檢時，且需要聯(lián)合其他輔助技術(shù)，如免疫組化、流式細胞計數(shù)、PCR技術(shù)等應(yīng)用免疫組化進行病理分型對臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義逐漸被重視中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的分期AnnArbor/Cotswords分期系統(tǒng)I期侵犯單個淋巴結(jié)區(qū)域(I)侵犯單個結(jié)外部位(IE)II期侵犯2個或2個以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè)(II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯(III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或兩者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個或多個器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的體能狀態(tài)評分ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評分0正常生活1有癥狀，但不需要臥床，生活能自理250%以上時間不需要臥床，偶爾需要照顧350%以上時間需要臥床，需要特殊照顧4臥床不起中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的預(yù)后判斷-臨床IPI國際預(yù)后指數(shù)(IPI)風(fēng)險分組風(fēng)險數(shù)5年低危0或170%-80%低-中危250%-60%高-中危340%-50%高危4或520%-30%年齡調(diào)整的國際預(yù)后指數(shù)(aaIPI)年齡：>60歲體能狀態(tài)評分：>2分LDH：>正常值結(jié)外受累部位：>2個疾病分期：III或IV期

適用于年齡≤60歲的患者體能狀態(tài)評分：2-4LDH：>正常值疾病分期：III或IV期

TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:987–94中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南目錄DLBCL簡要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的治療前評估病史體格檢查：一般狀況、行為狀態(tài)評分、全身淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚體能狀態(tài)實驗室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、β2-微球蛋白骨髓活檢或穿刺，以明確是否存在骨髓受侵乙肝相關(guān)檢查，丙肝檢查只需在高?；颊咧袡z測影像學(xué)檢查胸部正側(cè)位，縱隔肺門受侵時查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時做頭頸部CT胃腸道受侵時做胃腸鏡中樞神經(jīng)受侵時做腰穿以及顱腦MRI有條件者可以PET-CT替代CT中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南療效標準(非PET-CT)治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常不確定的完全緩解正常正常正常不確定正常正?？s小75%以上正?；虿淮_定部分緩解正常正常正常陽性正?？s小50%以上縮小50%以上無關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無關(guān)復(fù)發(fā)或進展肝/脾增大，新病灶新發(fā)或增大新發(fā)或增大復(fù)發(fā)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽性患者需要確定CR療效或治療隨訪中有異常血象等臨床指征時才需要進行。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:1244中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南修正療效標準(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據(jù)均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽性；PET轉(zhuǎn)為陰性的任何大小淋巴結(jié)；2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解可測量病灶縮小，沒有新病灶6個最大病灶SPD縮小≥50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加1.治療前FDG高親和性或PET陽性；原受累部位有1或多個PET陽性病灶2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒有增大如果治療前陽性，則不作為療效判斷標準；細胞類型應(yīng)該明確SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南修正療效標準(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓疾病穩(wěn)定未達完全緩解、部分緩解或進展1.治療前FDG高親和性或PET陽性；治療后原病灶仍為PET陽性；CT或PET顯示沒有新病灶；2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變--復(fù)發(fā)或進展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%出現(xiàn)任何徑線>1.5cm的新病灶；多個病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽性病灶在治療后PET陽性任何病灶SPD增大>50%新發(fā)或復(fù)發(fā)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的治療歷程

FisherRI,etal.NEnglJMed1993;328:1002–6美羅華問世前，DLBCL的標準方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現(xiàn)的更強烈的化療方案卻未能進一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。

2000年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOP極大提高了DLBCL的生存率，成為了DLBCL的治療金標準。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的分層標準預(yù)后較差

aaIPI=1和/或伴大包塊13%預(yù)后良好

aaIPI=0且無大包塊9%年輕(<60歲)老年(≥60歲)高危aaIPI≥218%預(yù)后不良60%中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL患者的一線治療推薦

老年DLBCL患者的一線治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕（<60歲）DLBCL患者的一線治療推薦：預(yù)后良好的年輕患者6R-CHOP21(aaIPI=0,無大包塊)預(yù)后欠佳的年輕患者8R-CHOP21;同時伴有大包塊在(aaIPI=1和/或有大包塊)此基礎(chǔ)上加受累野放療；或R-

ACVBP方案，年輕高危患者目前尚無標準方案，推薦R-

(aaIPI≥2)CHOP的基礎(chǔ)上增加藥物或給

藥密度以提高療效，完全緩解后型自體造血干細胞移植中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南對于老年患者（年齡>60歲）

考慮6-8R-CHOP治療。

對于其中超高齡（>80歲）

若無心功能不全，則推薦6R-miniCHOP21

若存在心功能不全，則慎用阿霉素。。如為睪丸彌漫大B細胞淋巴瘤，在接受化療后建議行對側(cè)睪丸放療中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南CNS預(yù)防治療高中?；颊撸貏e是對于一個以上部位結(jié)外累及或LDH升高的患者，有CNS復(fù)發(fā)的危險。

睪丸和乳腺淋巴瘤患者應(yīng)接受CNS預(yù)防治療。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南復(fù)發(fā)/難治性DLBCL30%的DBLCL患者最終復(fù)發(fā)大部分在治療后早期復(fù)發(fā)一部分患者在治療后5年甚至更長時間復(fù)發(fā)晚期復(fù)發(fā)患者即使初治時臨床特征較好，復(fù)發(fā)后仍然預(yù)后較差中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的治療推薦二線化療方案±美羅華完全或部分緩解干細胞移植支持下的大劑量化療±局部放療(30-40Gy)病情穩(wěn)定或進展臨床試驗最佳支持治療擬行干細胞移植的患者中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南一線治療方案R-CHOP:利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松R-劑量調(diào)整EPOCH:利妥昔單抗+依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素miniCHOP:利妥昔單抗+減劑量的CHOP(1/2_1/3)左心功能不全的患者一線方案R-CEOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長春新堿+潑尼松)R-CDOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+潑尼松)一線鞏固治療：治療后達CR的高?；颊呖梢钥紤]進行大劑量化療+自體造血干細胞移植。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南二線化療方案眾多，但仍然缺乏標準方案擬行干細胞移植的患者DHAP±美羅華ESHAP±美羅華GDP±美羅華ORR53%;CR22%GemOX±美羅華ORR78%;CR50%ICE±美羅華MINE±美羅華不計劃干細胞移植的患者臨床試驗來那度胺美羅華+苯達莫司汀CEPP+美羅華EPOCH+美羅華中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南并發(fā)癥的治療1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的防治：

存在鼻旁竇、睪丸和骨髓受累、或是LDH升高且由2個或以上結(jié)外位點受累的患者可能存在較高的淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯風(fēng)險，可考慮4-8次鞘內(nèi)注射MTX+_Ara-C或3——3.5g