抗菌藥臨床藥學(xué)的新進(jìn)展1Ⅰ.概述(一)臨床藥學(xué)與合理用藥2臨床藥效學(xué)(ClinicalPharmacodynamics,CPD)不良反應(yīng)(AdverseDrugReactions,ADR)

包括不利相互作用(DrugInteractions,DI)臨床藥動(dòng)學(xué)(ClinicalPharmacokinetics,CPK)一臨床藥學(xué)的基本內(nèi)容3三、臨床藥學(xué)與合理用藥用臨床藥理學(xué)的理論（四項(xiàng)內(nèi)容）醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)臨床藥理的目的：合理處方合理醫(yī)囑合理用藥(三項(xiàng)任務(wù))（安全有效）指導(dǎo)5臨床藥理與合理用藥

CPDCPKADR/DI指導(dǎo)選擇選用使用聯(lián)用6

(二)抗菌藥應(yīng)用的基本原則

一、有指征應(yīng)用抗菌藥

首先確證病人有病原菌感染，然后綜合病人的病原、病種、病情以及抗菌藥的臨床藥理學(xué)來(lái)選擇有針對(duì)性的治療方案。7910中國(guó)成人CAP指南（治療部分）1、CAP的經(jīng)驗(yàn)治療11

2）老年人或有基礎(chǔ)疾病患者：

肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、

金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等（1）第二代頭孢菌素（頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭孢克洛等）單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；（2）β-內(nèi)酰胺類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；（3）呼吸喹諾酮類13臨床藥效學(xué)不良反應(yīng)（包括相互作用）臨床藥動(dòng)學(xué)二、根據(jù)抗菌藥的臨床藥學(xué)來(lái)選擇有針對(duì)性的治療方案

成人細(xì)菌性腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)治療14桑福德成人細(xì)菌性腦膜炎

經(jīng)驗(yàn)治療指南2007-2008年①首選方案：頭孢噻肟2.0g，q4~6h；或頭孢曲松2.0g，q12h+萬(wàn)古霉素2~3g/d(500~750mgq6h)+（地塞米松）。②備選方案：美洛培南2.0gq8h+萬(wàn)古霉素+（地塞米松）151、臨床藥效學(xué)：首選殺菌性抗菌藥和廣譜抗菌藥(1)首選殺菌性抗菌藥：由于血腦屏障的存在和淋巴系統(tǒng)的缺乏，所以腦膜炎感染的靶位發(fā)生在人體防御功能最薄弱的區(qū)域，此處體液免疫和細(xì)胞免疫功能顯著降低，所以必須選擇殺菌劑以殺滅病原菌。17

(2)首選廣譜抗菌藥：細(xì)菌性腦膜炎最常見(jiàn)的細(xì)菌為肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌和流感嗜血桿菌等。在經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)，必須覆蓋這三種以上細(xì)菌，包括它們的耐藥菌株。182、臨床藥動(dòng)學(xué)：在臨床藥效學(xué)的基礎(chǔ)上首選腦脊液濃度高的藥物和半衰期長(zhǎng)的藥物。選擇抗菌藥時(shí)必須優(yōu)先考慮藥效學(xué)，在藥效學(xué)的基礎(chǔ)上再考慮藥動(dòng)學(xué)，腦膜炎化療的藥動(dòng)學(xué)因素主要是血腦屏障，常用抗菌藥的腦膜通透性可分為四類.19

危急重癥感染，一開(kāi)始就必須“盡早重拳出擊”的經(jīng)驗(yàn)治療，即特別強(qiáng)調(diào)盡快給廣譜（或聯(lián)用）的、強(qiáng)有力的抗菌治療，廣譜和/或聯(lián)用的目的是覆蓋被感染靶位的有可能的致病菌，包括其耐藥菌株。在起始用藥前，先留取標(biāo)本培養(yǎng)以便為降階梯治療的藥物選擇作好準(zhǔn)備。214.首選不良反應(yīng)低的藥物

按ADR選擇品種：

β－內(nèi)酰胺類抗生素或喹諾酮類，大劑量或快速滴注可引起中樞不良反應(yīng)，而腦膜炎的癥狀也可有中樞刺激癥狀。所以美國(guó)FDA在對(duì)碳青霉烯類藥物中推薦美羅培南作為嚴(yán)重腦膜炎的治療藥物。2223（二）頭孢菌素一、頭孢菌素的化學(xué)分類頭孢菌素類抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兩類：1)頭孢烯和碳頭孢烯主要抗需氧菌2)頭霉烯和氧頭霉烯抗需氧菌和厭氧菌25①頭孢烯（Cefems)

③頭霉素類(cefamycins)

④氧頭霉烯(oxacefems)

②碳頭孢烯(carbacefems)-S-、-O-、-C-互為生物電子等排體26臨床應(yīng)用的注射用頭孢烯類的分類

外文名中文名第一代一般名商品名一般名商品名CefazolinCefamezin頭孢唑啉*先鋒霉素5號(hào)CefradineVelosefA頭孢拉定*先鋒霉素6號(hào)Cephathiamidine頭孢硫脒*第二代

CefotiamPansporin頭孢替安*頭孢噻乙胺唑CefuroximeZinacef頭孢呋新*呋肟頭孢菌素CefamandoleMandol頭孢孟多羥芐四唑頭孢菌素Cefonicid頭孢尼西29

第三代

CefotaximeClaforan頭孢噻肟*氨噻肟頭孢菌CefmenoximeBestcall頭孢甲肟*氨噻肟唑頭孢菌CefoperazoneCefobid頭孢哌酮先鋒必CeftizoximeEpocelin頭孢唑肟*益保世靈CeftazidimeFortum頭孢他啶*復(fù)達(dá)欣CeftriaxoneRocephin頭孢曲松*菌必治CefodizimeKenicef;Neucef頭孢地嗪HR－211第四代CefepimeMaxipime頭孢吡肟*頭孢吡肟Cefpirome頭孢匹羅*HR－810(續(xù)前表）30四、注射用第三代頭孢菌素類的化學(xué)分類311）第三代氨噻肟類頭孢烯的適應(yīng)癥在臨床應(yīng)用的劑量條件下，抗需氧菌的革蘭陽(yáng)性和陰性比較平衡，但對(duì)脆弱類桿菌和綠膿假單胞菌效果差。由于具有良好的通透性和較強(qiáng)抗菌活性，可用于治療腦膜炎。1、氨噻肟頭孢烯322)第三代氨噻肟頭孢的選擇

澳大利亞抗生素治療指南（2007）在重癥經(jīng)驗(yàn)性治療、腦膜炎、性傳播盆腔炎重癥感染、播散淋病、膽道或胃腸道感染源性敗血癥、泌尿道感染源性敗血癥等11種適應(yīng)癥的調(diào)整建議為：由首選頭孢曲松或頭孢噻肟改為首選頭孢曲松，次選頭孢噻肟。332、對(duì)銅綠假單胞菌有效的注射用

第三代頭孢菌素對(duì)銅綠假單胞菌有效的注射用第三代頭孢菌素主要有頭孢他啶和頭孢哌酮。它們對(duì)綠膿桿菌和腸桿菌科等革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性，抗革蘭陽(yáng)性菌的作用與第三代氨噻肟頭孢烯相似，頭孢他啶抗革蘭陰性菌作用較頭孢哌酮強(qiáng)，但頭孢他啶抗革蘭陽(yáng)性菌作用很弱。34第三代頭孢烯對(duì)超廣譜酶（ESBL）不穩(wěn)定，如對(duì)大腸桿菌和克雷伯菌等產(chǎn)ESBL株不敏感，同時(shí)第三代頭孢烯對(duì)染色體介導(dǎo)的I類酶（Ampc酶）不穩(wěn)定，如對(duì)枸櫞酸桿菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)Ampc酶菌等不敏感。3、第三代頭孢對(duì)酶的穩(wěn)定性35頭孢吡肟頭孢吡肟兼有兩種三代頭孢——頭孢曲松和頭孢他啶雙重特性，且對(duì)染色體介導(dǎo)和Ampc酶較三代頭孢穩(wěn)定，對(duì)腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬等優(yōu)于第三代頭孢。適用于敏感菌所致中重度肺炎中性粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)熱后經(jīng)驗(yàn)治療，尿路感染、皮膚軟組織感染等，血液感染、腹腔及盆腔感染（聯(lián)用甲硝唑），以及青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染。五、注射用第四代頭孢菌素36六.口服頭孢菌素的分代分代中文名外文名頭孢烯類第一代原藥型頭孢氨芐*cefalexin頭孢拉定*cefradin頭孢羥氨芐*cefadroxil第二代原藥型頭孢克羅*cefaclor頭孢丙烯*cefprozil酯化型頭孢呋辛酯*（乙酸乙酯）cefuroximeaxetil頭孢替安酯（己酰氧乙酯）cefotiamhexetil37頭孢烯類第三代酯化型頭孢泊肟酯（丙酰氧乙酯）cefpodoximeproxetil頭孢特侖酯（新戊酰氧甲酯）cefterampivoxil頭孢他美酯（新戊酰氧甲酯）cefetametpivoxil頭孢托侖酯cefditorenpivoxil原藥型頭孢克肟*cefixime頭孢地尼*cefdinir頭孢布烯ceftibuben碳頭孢烯類第一代原藥型氯碳頭孢（勞拉卡比）loracarbef（接上表）38七、注射用頭霉素和氧頭孢烯類抗生素

頭霉素是一類α—甲氧基頭孢霉素。在頭孢烯的結(jié)構(gòu)中引入7－α－甲氧基可提高其對(duì)β－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，尤其對(duì)產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶的厭氧菌，如類桿菌有較高的穩(wěn)定性，所以頭霉素的特征之一是對(duì)厭氧菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，這是一般第一代到第四代頭孢烯不具備的特點(diǎn)。所以頭霉素是抗厭氧菌的頭孢菌素。39頭霉素和氧頭孢烯類抗生素分代分類中文名外文名縮寫(xiě)第一代頭霉素類頭霉素CCephamycinC第二代頭孢西丁*CefoxitinCFX頭孢美唑*CefmetazoleCMZ頭孢替坦CefotetanCTT第三代頭霉素類頭孢拉宗CefbuperazoneCBPZ頭孢米諾*

CefminoxCMN氧頭孢烯類拉氧頭孢*

LatamoxefLMOX氟氧頭孢FlomoxefFMCX40頭孢菌素類抗生素的抗厭氧菌作用微生物第1代第2代第3代頭孢唑啉頭孢替坦頭孢西丁頭孢呋辛頭孢曲松頭孢他啶頭孢吡肟厭氧菌放線菌屬+脆弱擬桿菌O++OOOO產(chǎn)黑素普雷澳菌+++±+O艱難梭菌OO梭菌屬（非艱難梭菌）+++++消化鏈球菌+++++++=通常臨床有效或敏感菌超過(guò)60%；±=缺乏臨床試驗(yàn)或30-60%敏感菌；O=臨床無(wú)效或敏感菌少于30%；空白=尚無(wú)資料。41含酶抑制劑β-內(nèi)酰胺可分為兩類。氨基青霉素類含酶抑制劑復(fù)方如氨芐西林/舒巴坦等對(duì)產(chǎn)青霉素酶的金葡菌、流感嗜血桿菌以及脆弱類桿菌等厭氧菌的恢復(fù)了抗菌活性，口服劑型用于輕度感染。其注射劑可用于敏感菌引起的中、重度感染。哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)產(chǎn)酶耐藥菌，重新恢復(fù)了其抗菌活性，并擴(kuò)大了抗菌譜，使之對(duì)產(chǎn)青霉素酶的金葡菌、脆弱類桿菌以及銅綠假單胞菌等活性增強(qiáng)?？捎糜诿舾芯鸬闹兄囟雀腥尽＃ㄈ│?內(nèi)酰胺含酶抑制劑的復(fù)方42頭孢哌酮／舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦適用于對(duì)頭孢哌酮或哌拉西林耐藥但對(duì)本類敏感細(xì)菌所致的呼吸道感染、尿路感染、肝膽系統(tǒng)感染和腹腔感染等；血流感染、感染性心內(nèi)膜炎；燒傷、創(chuàng)傷或外科傷口繼發(fā)皮膚軟組織感染；骨、關(guān)節(jié)感染；盆腔感染、子宮內(nèi)膜炎等。特別是需氧革蘭氏陰性桿菌與厭氧菌的混合感染。43碳青霉烯最突出的優(yōu)勢(shì)是具有更耐酶的特點(diǎn)，特別是對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的絲氨酸酶，具有穩(wěn)定性強(qiáng)而且是有效的酶抑制劑，所以對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的AmpC酶（Bush1組酶）和超廣譜酶（ESBL）等絲氨酸酶都很穩(wěn)定，且與一般典型β-內(nèi)酰胺抗生素之間很少有交叉耐藥性。（四）碳青霉烯及青霉烯類抗生素441、臨床應(yīng)用的碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類腎肽酶抑制劑名稱復(fù)方名稱*亞胺培南imipenem西司他丁cilastatin泰能tienem*帕尼培南panipemem倍他米隆bectamipron克倍寧carbenin*美洛培南meropenem不需與腎肽酶抑制劑同用美平，倍能merrem*比阿培南Biapenem不需與腎肽酶抑制劑同用安信厄他培南Ertapenem不需與腎肽酶抑制劑同用Invanz怡萬(wàn)之45第1類廣譜碳青霉烯類,對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(如假單胞菌、不動(dòng)桿菌)活性較弱,尤適用于入院時(shí)已有感染(如厄他培南)第2類廣譜碳青霉烯類,對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效，

尤適用于院內(nèi)感染(如亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、比阿培南、多里培南)碳青霉烯類藥物的分類462、青霉烯類：*法羅培南青霉烯法羅培南酯（FaropenemMedoxomil）屬口服碳青霉烯，對(duì)社區(qū)獲得性呼吸道病原菌（肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌）有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并且臨床試驗(yàn)已證明具有良好的療效和安全性。47

（五）氨基糖苷類抗生素*為醫(yī)保藥物注：包括*大觀霉素48氨基糖苷主要用于革蘭陰性桿菌感染，革蘭陽(yáng)性只對(duì)青霉素敏感的金葡菌有效；對(duì)所有的厭氧菌無(wú)效。二、臨床適應(yīng)癥49阿奇霉素克拉霉素紅霉素（六）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素50非典型病原菌典型病原菌CAP的病原體CAP治療需要覆蓋兩類病原大環(huán)內(nèi)酯的抗菌譜51表1大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分代5253（七）四環(huán)素類抗生素

1、第一代四環(huán)素以四環(huán)素和土霉素為代表，半衰期短，抗菌作用弱；2、第二代四環(huán)素以多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）和米諾環(huán)素，前者不良反應(yīng)較少，抗菌作用強(qiáng)，半衰期t?=18h。543、第三代四環(huán)素替加環(huán)素（Tigecycline）

屬于第三代四環(huán)素或稱甘氨酰環(huán)素類（甘氨酰四環(huán)素），屬于米諾環(huán)素的衍生物（叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素）。對(duì)耐藥菌MRSA、PRSP、VRE及多數(shù)革蘭氏陰性桿菌等，都具有良好的抗菌活性，2005年7月FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染和復(fù)雜性腹腔感染，目前正在進(jìn)行CAP和HAP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。替加環(huán)素有較長(zhǎng)的半衰期（約36h），屬于長(zhǎng)效四環(huán)素族抗生素。55克林霉素具有廣譜抗厭氧菌作用和抗革蘭陽(yáng)性需氧菌的雙重廣譜作用?？肆置顾貑为?dú)應(yīng)用于肺炎球菌、金葡菌等革蘭陽(yáng)性菌感染以及革蘭陽(yáng)性需氧菌與厭氧菌的混合感染。（八）克林霉素的臨床應(yīng)用56（九）硝基咪唑類抗厭氧菌藥物硝基咪唑類抗厭氧菌藥包括甲硝唑*、替硝唑*和奧硝唑*和左奧硝唑*等，它們的抗菌作用相同，分別為8h、12h和14h。臨床應(yīng)用的主要為甲硝唑。5758上市時(shí)間抗MRSA活性MIC90μg/ml第一代*萬(wàn)古霉素*去甲萬(wàn)古霉素*替考拉寧1958年1986年2001年1~21~42~8第二代達(dá)巴萬(wàn)星Dalbavancin奧利萬(wàn)星Oritavancin替拉萬(wàn)星Telavancin2004年2005年待上市0.06~0.251~20.5~1(十)糖肽類抗生素59（十一）酯肽類抗生素酯肽類包括達(dá)托霉素和雷英拉寧，后者已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床研究。達(dá)托霉素Daplomycin是由9個(gè)氨基酸構(gòu)成的環(huán)酯肽，在環(huán)酯的β位上有4個(gè)氨基酸的直鏈短肽，短肽末端帶有一個(gè)9碳脂鏈，達(dá)托霉素是由13個(gè)氨基酸4個(gè)羧基構(gòu)成的酸性半合成環(huán)肽。主要用于治療革蘭陽(yáng)性菌耐藥。2003年被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MRSA和VRE等引起的皮膚感染。60分類第一代第二代第三代第四代喹啉類*諾氟沙星*環(huán)丙沙星*氧氟沙星*左氧氟沙星蘆氟沙星*洛美沙星*氟羅沙星魯利沙星*莫西沙星加替沙星巴洛沙星萘啶類萘啶酸依諾沙星帕珠沙星*吉米沙星嘧啶并吡啶*吡哌酸(十二)喹諾酮類抗菌藥的分類及分代*為國(guó)家醫(yī)保藥物。61一、早期的兩個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)環(huán)丙沙星氧氟沙星抗G-性抗G+性62OCH3C2H5甲氧基乙基莫西沙星左氧氟沙星甲氧基甲氧基喹諾酮橋環(huán)喹諾酮稠合三環(huán)喹諾酮二、甲氧基喹啉酮類63

O

N

C

3

H

F

O

H

C

N

O

O

N

*利奈唑胺惡唑烷酮γ-內(nèi)酰胺5-次甲基乙酰胺3’-氟苯-4’-嗎啉（十三）噁唑烷酮類抗生素64利奈唑胺的作用機(jī)制利奈唑胺65

是繼磺胺和喹諾酮之后，第三個(gè)結(jié)構(gòu)全新的合成抗菌藥。獨(dú)特的作用機(jī)理，良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G＋菌。主要用于抗MRSA、VRE、耐青霉素肺炎球菌。被認(rèn)為是解決G＋菌多藥耐藥的新方向和新希望。66一、抗真菌藥的作用機(jī)理分類（十四）抗深部真菌藥6768三、唑類抗深部真菌藥1、唑類抗深部真菌藥分類和分代化學(xué)分類分代代表性品種咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第三代*氟康唑*伏立康唑*伊曲康唑柏沙康唑FluconazoleVoriconazoleItraconazolePosaconazole692、三唑類抗深部真菌感染藥的分類化學(xué)分類第一代第二代氟康唑類氟康唑伏立康唑雷伏康唑伊曲康唑類伊曲康唑泊沙康唑70四、棘白霉素類抗真菌藥

棘白霉素類（Echinocandins）是半合成的抗真菌抗生素，以細(xì)胞壁中β-1,3葡聚糖合成酶作為靶酶。它們是一類具有相同環(huán)六肽母核和脂溶性側(cè)鏈組成環(huán)六肽化合物，所以亦稱脂環(huán)肽。目前臨床上應(yīng)用的棘白霉素主要有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈三種，其詞干為—fungin譯音為芬凈。它們對(duì)曲霉屬、念珠菌屬以及卡氏肺孢菌有良好抗菌作用，由于其作用靶位是細(xì)胞壁，所以與現(xiàn)有其他類抗真菌藥無(wú)交叉耐藥。71米卡芬凈1、化學(xué)結(jié)構(gòu)72白念 熱帶念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉鐮刀霉2、抗菌作用1）抗深部真菌藥的抗菌譜比較

FungalAmB

FluItraVori

PCZ

RCZ

Casp.Mycamine

AF73棘白霉素的抗深部真菌譜真菌霉菌酵母菌念珠菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)槽曲霉土曲霉肺孢子菌地方流行性真菌

隱球菌毛孢子菌74效量時(shí)ADR量時(shí)PK、PD、ADR相結(jié)合保證安全/有效Ⅲ給藥方案的選擇

（一）選擇安全有效的給藥方案75（二）抗菌藥的PK/PD分類

一、濃度依賴性——有較長(zhǎng)的PAEPK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)代表性類別代表性品種濃度依賴性（Cmax/MIC或AUC24/MIC)氨基糖苷類喹諾酮類硝基咪唑類奈替米星環(huán)丙沙星甲硝唑76二、時(shí)間依賴性PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)代表性類別代表性品種無(wú)較長(zhǎng)PAE（T>MIC）β－內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類林可酰胺類磺胺/甲氧芐啶惡唑烷酮青霉素、頭孢菌素等紅霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑酮有較長(zhǎng)PAE（AUC24/MIC）酮內(nèi)酯類類鏈陽(yáng)菌素類糖肽類四環(huán)素類阿奇霉素泰利霉素奎奴普丁/達(dá)福普丁萬(wàn)古霉素多西環(huán)素－77(三)濃度依賴性抗菌藥

一、氨基糖苷給藥方案的選擇藥效學(xué)取決于PD和PK相結(jié)合的濃度指標(biāo)Cmax/MIC>8~12

781MICCCmax/MIC>8~12T79氨基糖苷的給藥方案

一天一次給藥耳、腎毒性≤多次給藥PKPDADRCmax/MIC一次給藥消除加快dC/dt=－kC飽和性積累，多次給藥體內(nèi)積累多（1）PD是濃度依賴性（2）ADR是時(shí)間依賴性具有可行性80二、氟喹諾酮的給藥方案選擇以喹諾酮為代表的濃度依賴性抗菌藥，亦可用Cmax/MIC作體內(nèi)抗菌作用的指標(biāo)，但更適合用于用AUC/MIC作為體內(nèi)抗菌療效的指標(biāo)，抗革蘭陰性菌一般要求AUC/MIC>125～250，其體內(nèi)藥效高且耐藥率低。81最佳抗菌效果最小耐藥Cmax/MIC?8~10AUIC

?125~250AUC24=曲線下面積AUIC=抑菌曲線下面積AUIC=————AUC24hMIC90在MIC以上的時(shí)間Cmax（峰）血清抗菌藥濃度Time(h)AUC82喹諾酮的給藥方案一天一次給藥中樞或消化道不良反應(yīng)≥多次給藥PKPDADRCmax/MIC（1）PD是濃度依賴性（2）ADR（中樞）是濃度依賴性根據(jù)病人對(duì)ADR的耐受性Cmax/MIC83

一天一次給藥中樞或消化道不良反應(yīng)≥多次給藥PKPDADRCmax/MIC（1）PD是濃度依賴性（2）ADR（中樞）是濃度依賴性根據(jù)病人對(duì)ADR的耐受性Cmax/MIC三、硝基咪唑類抗感染藥的給藥方案選擇84用于細(xì)菌性(厭氧菌)或滴蟲(chóng)性陰道炎,很多指南中都采用甲硝唑或替硝唑2g單次頓服。但由于有消化道或中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)不耐受的病人可采取分次給藥。85（四）時(shí)間依賴性抗菌藥

一、短半衰期抗菌藥

1、β-內(nèi)酰胺類（無(wú)較長(zhǎng)PAE，特別是半衰期短的藥物）效時(shí)量T1/2長(zhǎng)有利，β內(nèi)酰胺一般半衰期較短，小于等于2小時(shí)。（頭孢曲松8小時(shí)）4~5MBC殺菌率飽和T>MIC=0.5τ86抗菌藥濃度大于MIC的時(shí)間MIC90時(shí)間T>MIC是血藥濃度維持在MIC以上的時(shí)間872、短半衰期的碳青霉烯的給藥方案

一天一次給藥中樞毒性>多次給藥PKPDADRT>MIC（1）PD是時(shí)間依賴性（2）ADR（中樞）是濃度依賴性具有良好的可行性Cmax/MICt1/2=1h，一日多次只有厄他為4h，可每日一次88二、長(zhǎng)半衰期藥物消除和積累的規(guī)律

——每天給藥一次，T1/n為每日消除的比例T1/2(h)T1/n(h)DmaxDmin每日消除量每日積累量24T1/22D0D0D0D041T1/33D02D0D02D058T1/44D03D0D03D075T1/55D04D0D04D0Dmax或Dmin分別代表穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)積累的最高或最低藥量。89阿奇霉素半衰期和給藥方案按組織濃度半衰期進(jìn)行計(jì)算阿奇霉素的組織濃度半衰期為48-72小時(shí)(2d-3d)，如按T1/2＝72h來(lái)計(jì)算，組織濃度t1/5=24h90500mg連服三天的給藥方案第一天體內(nèi)藥量最高為500mg第二天體內(nèi)藥量最高為

397+500mg=900mg第三天體內(nèi)藥量最高為

750+500mg=1250mg

91第四天體內(nèi)藥量最高為1250－250mg=1000mg第五天體內(nèi)藥量最高為1000－200mg=800mg第六天體內(nèi)藥量最高為800－160mg=640mg第七天體內(nèi)藥量最高為640－128mg=512mg第八天體內(nèi)藥量最高為512－102mg＝410mg第九天體內(nèi)藥量最高為410－82mg＝328mg第十天體內(nèi)藥量最高為328－65mg=263mg停藥92三、不同病情選擇不同的給藥方案

1）輕、中度感染（1）三天方案（2）五天方案2）重度感染(如:CAP的序貫療法)93

由敏感菌所致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP)，包括嗜肺軍團(tuán)菌；初治需要靜脈給藥的患者1、每天1次，希舒美靜脈制劑500mg靜脈滴注，連用2天以上2、繼以口服希舒美片劑500mg每天1次，5至8天，總療程為7-10天每天1次，500mg靜脈滴注，連用2天以上，繼以口服500mg，每天1次，總療程為7～10天阿奇霉素CAP給藥劑量和方案94四、不同病原選擇不同的方案

1、衣原體引起的尿道炎/宮頸炎;杜克雷嗜血桿菌引起軟下疳，1克單劑量口服2、盆腔炎（見(jiàn)后圖）95針劑500mg/天

1或2天片劑250mg/天整個(gè)療程共計(jì)7天Day1234567以上為成人使用劑量，注射用阿奇霉素在16歲以下兒童和少年中應(yīng)用的療效與安全性尚未證實(shí)阿奇霉素治療盆腔炎性疾病時(shí)給藥劑量和方案若懷疑合并厭氧菌感者，需加用抗厭氧菌藥物96（五）給藥時(shí)機(jī)的選擇預(yù)防手術(shù)感染指南

給藥時(shí)機(jī)與半衰期1、必須在術(shù)前1小時(shí)給予抗菌藥（第一次給藥）2、如果手術(shù)持續(xù)到給藥后的2個(gè)半衰期，則必須再次給藥，有效預(yù)防用藥時(shí)間，是致病菌侵入傷口4h內(nèi)。總之，當(dāng)手術(shù)野暴露時(shí)有足夠的血濃度和組織濃度。97（六）給藥方式的選擇給藥方式的選擇即給藥速度的選擇，有很多藥物高濃度或高速度靜脈滴注可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以要對(duì)濃度和速度進(jìn)行限制。這種限制可稱作“安全滴注給藥的時(shí)間窗”。98藥名濃度（mg/ml）滴注時(shí)間（min)加替沙星2>60莫昔沙星3>60亞胺培南5500mg>20~30>500mg>40~60林可霉素10>60萬(wàn)古霉素5>6099（七）非線性動(dòng)力學(xué)的給藥方案1、米氏動(dòng)力學(xué)（非線性動(dòng)力學(xué)）

米氏消除Vm為最大速度，Km為米氏常數(shù)，是消除速度達(dá)最大速度一半時(shí)的藥物濃度，量（lnC）－時(shí)（t）曲線不呈直線。

100一級(jí)

Km

》C0級(jí)

C》Km

理論最大速度Km:米氏常數(shù)，是Vm下降一半的濃度101Km和Vm均為常數(shù)，t1/2依賴于藥物濃度（劑量）。

T1/2AUC劑量劑量伏立康唑和伊曲康唑102伏立康唑非線性藥代動(dòng)力學(xué)由于代謝可飽和性(米曼氏動(dòng)力學(xué))劑量增加但是暴露體內(nèi)藥量不呈線變化平均而言，口服劑量由200mgq12h上升到300mgq12h增加1.5倍，體內(nèi)暴露藥量可增加到2.5倍。個(gè)體間PK差異明顯(100倍):原因

CYP2C19基因型，藥物交互作用，年齡，體重(<40kg),穩(wěn)定狀態(tài)平均血漿濃度(μg/ml)每天兩次劑量(mg)103Ⅳ、抗菌藥的聯(lián)合方案選擇

聯(lián)合指征：抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用要有明確的指征，如單一藥物不能控制的危重感染的經(jīng)驗(yàn)和病原治療、混合感染以及需要長(zhǎng)療程而細(xì)菌已產(chǎn)生耐藥的感染，如深部真菌感染、結(jié)核病等。104抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用有兩個(gè)目的：①為了應(yīng)對(duì)耐藥菌和/或增加療效；②為了擴(kuò)大抗菌譜覆蓋所有可能的病原。但兩者密切關(guān)聯(lián)，難以絕對(duì)區(qū)分。105(一)、應(yīng)對(duì)耐藥菌和/

或增加療效的聯(lián)合為了應(yīng)對(duì)耐藥菌和/或增加抗菌活性以獲得協(xié)同或相加作用，最好的聯(lián)合方案是聯(lián)合不同作用機(jī)制的抗菌藥物，即聯(lián)合作用于不同靶位的抗菌藥，即選擇不同作用機(jī)理的抗菌藥進(jìn)行聯(lián)合。

106治療銅綠假單胞菌所致嚴(yán)重感染可采用抗銅綠假單胞菌的β－內(nèi)酰胺類或喹諾酮類聯(lián)合氨基糖苷類。

1071.喹諾酮聯(lián)合氨基糖苷①CAP入住ICUＡ組靜脈注射呼吸喹諾酮聯(lián)合氨基糖苷。②CAP入住ICUB組靜脈注射環(huán)丙沙星或左氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷。③CAP入住ICUB組中，β-內(nèi)酰胺聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯的基礎(chǔ)上再聯(lián)用氨基糖苷，采用各種抗銅綠β-內(nèi)酰胺聯(lián)合抗銅綠假單胞菌的氨基糖苷。(三聯(lián))108抗銅綠假單胞菌的β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類，前者屬于破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成的殺菌性抗生素，后者為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的殺菌性抗生素，兩者聯(lián)合分別作用于不同靶位，能更好的應(yīng)對(duì)耐藥菌和產(chǎn)生協(xié)同作用。2.抗銅綠假單胞β-內(nèi)酰胺聯(lián)合氨基糖苷109(二)、擴(kuò)譜/增效/應(yīng)對(duì)耐藥的聯(lián)合為了擴(kuò)大抗菌譜，覆蓋所有可能的病原菌，（包括其耐藥菌）是治療成功的關(guān)鍵。有時(shí)，在擴(kuò)大抗菌譜的同時(shí)兼有增效作用和/或應(yīng)對(duì)耐藥性。

1101、抗厭氧菌與需氧菌的混合感染

①腹膜炎桑福德治療指南在腹膜炎的治療中指出：必須覆蓋革蘭陰性菌和厭氧菌，對(duì)厭氧桿菌有效的有克林霉素和甲硝唑，對(duì)需氧革蘭陰性桿菌有效的有抗假單胞菌的氨基糖苷、注射用廣譜頭孢菌素、氨曲南、抗假單胞菌的環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。對(duì)需氧/厭氧兩類菌都有效的碳青霉烯類。頭霉素對(duì)兩類菌都有效，但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。111但要注意病原菌的耐性在增加：如頭孢西丁、頭孢替坦和克林霉素的耐藥率分別為4-25%、17-87%和16-44%。青霉素或頭孢類過(guò)敏可用氨曲南2.0gQ6h聯(lián)用甲硝唑500mgivQ6h或環(huán)丙沙星400ivQ12h。很多文獻(xiàn)指出：由于克林霉素的耐藥率較高，且有抗菌藥相關(guān)性腸炎發(fā)生率較高，最好選用頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑。112②盆腔炎中國(guó)指南04年版經(jīng)驗(yàn)治療（1）宜選藥物：頭孢噻肟聯(lián)合多西環(huán)素（典型/非典型）或慶大霉素聯(lián)合克林霉素。（2）可選藥物：阿莫西林/克拉維酸聯(lián)合多西環(huán)素，或氟喹諾酮聯(lián)合甲硝唑。113克林霉素與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于抗革蘭陽(yáng)性菌可產(chǎn)生協(xié)同作用；克林霉素與抗革蘭陰性菌抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生抗陽(yáng)性菌／抗陰性菌的互補(bǔ)作用；克林霉素與對(duì)厭氧菌無(wú)效的抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生抗需氧菌／厭氧菌的互補(bǔ)作用。但這種互補(bǔ)并不全面。1142.典型病原與非典型病原混合感染這種混合感染或病原未知的經(jīng)驗(yàn)治療可采用β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯；或氟喹諾酮聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯以覆蓋典型和非典型病原。①性傳播盆腔炎阿奇霉素1g單劑量口服，加（淋病患者）頭孢曲松250mg單劑量肌肉注射或靜脈給藥。115

②CAP的經(jīng)驗(yàn)治療指南

1、CAP門(mén)診病人，老年或有基礎(chǔ)疾患（門(mén)診第二組病人）①口服二代頭孢聯(lián)合大