傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論演示文稿第一頁，共四十七頁。優(yōu)選傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論第二頁，共四十七頁。PNS在形態(tài)和機(jī)能上與CNS是完整不可分割的整體,其作用是聯(lián)絡(luò)于CNS和機(jī)體其它各系統(tǒng)器官之間。將各種內(nèi)外環(huán)境刺激轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)信號向CNS傳遞的神經(jīng)纖維稱為傳入纖維，由這類纖維所構(gòu)成的神經(jīng)叫傳入神經(jīng)或感覺神經(jīng)（afferent/sensorynerve）。向外周效應(yīng)器官（effector）下傳中樞指令的神經(jīng)纖維稱為傳出纖維，由這類神經(jīng)纖維所構(gòu)成的神經(jīng)稱為傳出神經(jīng)或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)(efferent/motornerve)。第三頁，共四十七頁。第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（somaticmotorNS）

自主神經(jīng)（autonomicNS）

交感神經(jīng)（sympatheticNS）

副交感神經(jīng)（parasympatheticNS）

支配心臟、平滑肌和腺體等支配骨骼肌第四頁，共四十七頁。AChAChACh/DANAACh第五頁，共四十七頁。傳出神經(jīng)/運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（efferent/motornerve）軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)

SomaticmotorN.內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)

visceralmotorN.即自主神經(jīng)

autonomicN.第六頁，共四十七頁。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)

中樞N元纖維直接投射至效應(yīng)器(骨骼肌),以“突觸”結(jié)構(gòu)相互連接。

自主神經(jīng)

中樞N元纖維首先投射至神經(jīng)節(jié),與神經(jīng)節(jié)N元形成“突觸”連接,神經(jīng)節(jié)N元纖維投射至效應(yīng)器(心臟、血管、腺體、平滑肌)，以“突觸”結(jié)構(gòu)連接。

腎上腺中樞N元纖維投射至腎上腺髓質(zhì),形成“突觸”連接腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素入血循環(huán)主要特點(diǎn)第七頁，共四十七頁。虹膜開大肌/睫狀肌心肌/起博點(diǎn)/傳導(dǎo)系統(tǒng)

支氣管/腺體胃腎腸膀胱/生殖器官唾液腺立毛肌、汗腺血管Autonomic—SympatheticNS第八頁，共四十七頁。Epinephrine脂肪動(dòng)員胃腸抑制糖原分解ACTHTSH精神警醒骨骼肌興奮擴(kuò)張氣道心臟興奮腎上腺髓質(zhì)ChromaffinCells第九頁，共四十七頁。交感神經(jīng)參與調(diào)節(jié)許多生理活動(dòng)，但其主要功能在于整體調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下的反應(yīng)，如創(chuàng)傷、恐懼、低血糖、寒冷或運(yùn)動(dòng)時(shí)。交感興奮的效應(yīng)心搏加強(qiáng)、加速，呼吸興奮，血壓升高；動(dòng)員機(jī)體能量儲(chǔ)備，代謝提高;骨骼肌和心臟血流增加,同時(shí)皮膚、黏膜和內(nèi)臟器官的血流減少；汗腺分泌增加;瞳孔和支氣管平滑肌擴(kuò)張。第十頁，共四十七頁。Autonomic—ParasympatheticNSGenitaliaBladderLargeIntestinesKidneyBileDuctsGallbladderSmallIntestinesStomachBronchi/BronchialGlandsSA&AVNodeSphincterMuscleofIrisCiliaryMuscleLacrimalGlandSubmaxillary&SublingualGlandsParotidGland腮腺舌下腺、頜下腺淚腺虹膜括約肌睫狀肌支氣管/支氣管腺胃小腸膽囊第十一頁，共四十七頁。副交感神經(jīng)

為生命活動(dòng)所必需,維持和調(diào)節(jié)機(jī)體基礎(chǔ)的生理活動(dòng),如食物的消化吸收和排泄過程。副交感興奮的效應(yīng)

心搏減慢、血壓降低、消化道平滑肌興奮,消化腺分泌增加，皮膚和內(nèi)臟的血管舒張、瞳孔縮小和膀胱收縮等。分別影響不同的組織器官以適應(yīng)機(jī)體的“休養(yǎng)生息”。第十二頁，共四十七頁。相互協(xié)調(diào),相互拮抗

多數(shù)器官接受交感、副交感神經(jīng)雙重支配,如迷走神經(jīng)減慢心率而心交感神經(jīng)加快心率,但一般情況下只有一種神經(jīng)系統(tǒng)功能占優(yōu)勢。少數(shù)器官如大部分血管、腎上腺髓質(zhì)、腎、立毛肌、汗腺等只接受交感神經(jīng)支配。交感和副交感神經(jīng)的關(guān)系第十三頁，共四十七頁。交感和副交感神經(jīng)的關(guān)系第十四頁，共四十七頁。傳出神經(jīng)的信號傳遞

生物電傳遞神經(jīng)沖動(dòng)：訊息以動(dòng)作電位的形式進(jìn)行傳遞,

主要見于神經(jīng)元內(nèi)部第十五頁，共四十七頁?；瘜W(xué)傳遞學(xué)說的發(fā)展1869年外源性毒蕈堿可以模擬電刺激迷走神經(jīng)的效應(yīng)，阿托品可以對抗電刺激和毒蕈堿的作用。1904年TRElliott腎上腺素是交感神經(jīng)的化學(xué)傳遞物。1905年（Longley）尼古丁和箭毒在N-M起作用。1907年Dixon嘗試刺激狗迷走神經(jīng)釋放物可抑制另一狗心臟,但失敗。1921年德國的Loewi利用并聯(lián)灌流蛙心證明刺激迷走神經(jīng)釋放出抑制另一心臟的物質(zhì)（半夜做夢醒后忘，第二夜重復(fù)夢，凌晨3點(diǎn)實(shí)驗(yàn)成功）。1930年Dale發(fā)現(xiàn)Ach在N-M和神經(jīng)節(jié)是傳遞物質(zhì)。1946年VonEuler證明交感神經(jīng)末梢釋放的是NA而不是Adr.第十六頁，共四十七頁。1921德國科學(xué)家Loewi的離體雙蛙心灌流實(shí)驗(yàn)第十七頁，共四十七頁。化學(xué)傳遞突觸

(synapse)

突觸傳遞是神經(jīng)元之間傳遞信息的主要方式。第十八頁，共四十七頁。突觸（synapse）

是實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)細(xì)胞間信息傳遞的機(jī)能性接觸部位，是特化的結(jié)構(gòu)和區(qū)域。在神經(jīng)信息的處理中處于關(guān)鍵地位。第十九頁，共四十七頁。

突觸的結(jié)構(gòu)

前膜神經(jīng)末梢膨大處貼近次級神經(jīng)元的細(xì)胞膜,膜內(nèi)側(cè)有許多裝滿遞質(zhì)的囊泡。后膜次級神經(jīng)元或效應(yīng)器細(xì)胞貼近上級神經(jīng)末梢的細(xì)胞膜，膜上有許多受體。間隙

神經(jīng)末梢與次一級神經(jīng)元或效應(yīng)細(xì)胞之間的小間隙第二十頁，共四十七頁。由神經(jīng)末梢合成的特殊化學(xué)物質(zhì)，預(yù)先儲(chǔ)存于突觸前膜內(nèi)的囊泡內(nèi)神經(jīng)沖動(dòng)引起遞質(zhì)釋放到突觸間隙中與后膜/前膜上特異性的受體結(jié)合,引發(fā)沖動(dòng)或效應(yīng)突觸間隙中的遞質(zhì)被迅速清除,活性迅速消失突觸傳遞——

遞質(zhì)

(transmitter

)第二十一頁，共四十七頁。神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

依賴Ca2+的釋放Ca2+的熒光標(biāo)記法測到動(dòng)作電位到達(dá)神經(jīng)末梢，活性帶附近的Ca2+通道開放，時(shí)間大約300s。Ca2+進(jìn)入后，在離鈣通道口50nm范圍內(nèi)，短時(shí)間（200s）造成高Ca2+，在鈣通道口10nm處Ca2+升高到100-200mol，觸發(fā)囊泡的胞裂外排。第二十二頁，共四十七頁。突觸傳遞——受體

(receptor)

是位于細(xì)胞膜(突觸后膜/前膜)上的特殊蛋白質(zhì)能識別并結(jié)合特異性的配體(遞質(zhì)或藥物)通過一系列分子機(jī)制將配體攜帶的信息傳入次級神經(jīng)元或效應(yīng)器從而產(chǎn)生沖動(dòng)或效應(yīng)與Ach結(jié)合的稱乙酰膽堿受體,與NA或腎上腺素(AD)結(jié)合的稱腎上腺素受體第二十三頁，共四十七頁。受體種類乙酰膽堿受體M受體

(毒蕈堿型)：

M1

、M2

、M3、M4、M5N受體(煙堿型)：N1

、N2

、腎上腺素受體

受體(型)：1

、2

受體(型)：1、2、3

第二十四頁，共四十七頁。

神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢,預(yù)先合成并儲(chǔ)存于前膜內(nèi)的遞質(zhì)經(jīng)過胞裂外排量子釋放等機(jī)制被釋放到突觸間隙,并與后膜上的受體結(jié)合。引發(fā)次級神經(jīng)元產(chǎn)生沖動(dòng)或效應(yīng)器產(chǎn)生效應(yīng)。隨后遞質(zhì)被代謝或重吸收,活性消失。突觸傳遞一般過程第二十五頁，共四十七頁。所謂效應(yīng)是指靶器官或細(xì)胞功能的改變功能提高稱為興奮，功能降低稱為抑制能使靶細(xì)胞功能提高的遞質(zhì)，稱為興奮性遞質(zhì)能使靶細(xì)胞功能降低的遞質(zhì)，稱為抑制性遞質(zhì)小結(jié)第二十六頁，共四十七頁。突觸是傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的主要部位藥物通過影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝或直接作用于受體而產(chǎn)生生物效應(yīng)。突觸的藥理學(xué)意義Whatistheoutcomeifsynaptictransmissionispromoted?Andwhatifthesynaptictransmissionissuppressed?Canyoucomeupwithsomemethodstopromoteorsuppresssynaptictransmission?第二十七頁，共四十七頁。*

膽堿能神經(jīng)的突觸傳遞

*腎上腺素能神經(jīng)的突觸傳遞

Itistoyourbenefittofullyunderstandthesetwoprocesses,whichwillmakeitaloteasierforyoutostudyefferentnervoussystempharmacology.第二十八頁，共四十七頁。乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）

膽堿

(choline)+

乙酰輔酶

(acetylcoenzymeA)膽堿乙?；敢阴Ｄ憠A(cholineacetylase)(Ach)【合成】第二節(jié)膽堿能神經(jīng)的突觸傳遞第二十九頁，共四十七頁。【貯存

】

在神經(jīng)末梢內(nèi)靠近突觸前膜處，聚集著很多直徑為20-50nm的囊泡，大量已經(jīng)合成的ACh就貯存在囊泡內(nèi)。ACh多與三磷酸腺苷（ATP）、蛋白多糖（proteoglycan）相結(jié)合而貯存，部分以游離的形式存在。第三十頁，共四十七頁。【釋放

】神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)到神經(jīng)末梢末梢細(xì)胞膜上的Ca2+通道開放，膜外Ca2+內(nèi)流Ca2+使靠近突觸前膜的一些囊泡膜與突觸前膜融合并形成裂孔囊泡中所含的ACh及其它內(nèi)容物通過裂孔排入突觸間隙，稱為胞裂外排（exocytosis）

第三十一頁，共四十七頁。釋放到突觸間隙中的ACh與突觸后膜上的ACh受體結(jié)合，通過一系列分子機(jī)制引發(fā)次級神經(jīng)元產(chǎn)生沖動(dòng)或效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)釋放到突觸間隙中的ACh也可與突觸前膜上的受體結(jié)合，反饋性地調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放第三十二頁，共四十七頁。【消失

】ACh釋放后，在數(shù)毫秒之內(nèi)即被突觸前后膜上的乙酰膽堿酯酶(acetyl-cholinesterase，AChE)也稱膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)所水解，ACh的作用迅速消失。水解產(chǎn)物為膽堿和乙酸，被吸收入血循環(huán)或被再攝取入突觸前膜以重新利用WhatifAChE’sactivityisinhibited?第三十三頁，共四十七頁。膽堿能神經(jīng)的突觸傳遞膽堿Na+AcCoACa2+Ca2+膽堿乙酸AChEACh第三十四頁，共四十七頁。去甲腎上腺素（noradrenalinNA）【合成

】酪氨酸多巴多巴胺(DA)

多巴胺進(jìn)入囊泡NA酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺-羥化酶第三節(jié)腎上腺素能神經(jīng)的突觸傳遞第三十五頁，共四十七頁?！举A存

】交感神經(jīng)末梢分成許多細(xì)微的神經(jīng)纖維，分布于平滑肌細(xì)胞之間這些細(xì)微神經(jīng)纖維都有稀疏串珠狀的膨脹部分,稱為膨體膨體中含有線粒體和囊泡等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，囊泡內(nèi)含有高濃度的NANA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于囊泡中第三十六頁，共四十七頁?！踞尫拧?/p>

神經(jīng)沖動(dòng)傳遞到去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢；囊泡中的NA、ATP、嗜鉻顆粒蛋白和多巴胺-羥化酶等一起被胞裂外排致突觸間隙；突觸間隙中的NA與突觸后膜上的NA受體結(jié)合,通過一系列分子機(jī)制引發(fā)效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)；可與突觸前膜上的受體結(jié)合，反饋性地調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放。第三十七頁，共四十七頁?！鞠А酷尫诺酵挥|間隙中的NA迅速被前膜攝取入神經(jīng)末梢內(nèi)，并再攝取入囊泡中貯存；此神經(jīng)末梢的再攝取過程稱為攝取1(uptake1)它是釋放至突觸間隙的NA作用終止的主要方式,攝取量為釋放量的75%-90%。

攝取1(uptake

1)Whatifuptake1isinhibited?第三十八頁，共四十七頁。非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等也能攝取NA和Ad，稱為攝取2(uptake2)；攝取2對Ad的選擇性大于NA；NA或Ad被攝取2攝取之后，被細(xì)胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-o-methyltransferase，COMT)和單胺氧化酶(monoamineoxidase，MAO)滅活；尚有少量NA從突觸間隙擴(kuò)散到血液中，主要被肝、腎等組織的COMT和MAO滅活。攝取

2(uptake2)第三十九頁，共四十七頁。Na+NACa2+Ca2+COMT去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸傳遞MAO無活性代謝物尿酪氨酸酪氨酸Na+多巴多巴胺MAO無活性代謝物NA無活性代謝物尿攝取

1第四十頁，共四十七頁。受體的分布

多數(shù)器官、組織上均有膽堿受體和腎上腺素受體的雙重分布第四節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的功能及作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物第四十一頁，共四十七頁。乙酰膽堿受體N

MM1胃壁C、神經(jīng)節(jié)、CNSM2心肌、腦、自主神經(jīng)節(jié)、平滑肌M3腺體、血管內(nèi)皮C、平滑肌、腦、自主神經(jīng)節(jié)M5

？M4

CNSN1神經(jīng)節(jié)

N2

神經(jīng)肌肉接頭（骨骼肌細(xì)胞膜）多為副交感神經(jīng)所支配的效應(yīng)器運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的效應(yīng)器第四十二頁，共四十七頁。腎上腺素受體1心肌、腎小球旁細(xì)胞2支氣管平滑肌、骨骼肌血管

3

脂肪細(xì)胞

1

血管平滑