口腔黏膜給藥主講人：口腔黏膜給藥（oralmucosaladministration）是指藥物經(jīng)口腔黏膜吸取后干脆進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的給藥方法。藥物經(jīng)口腔黏膜給藥可發(fā)揮局部或全身治療作用。【1】局部治療：漱口劑、氣霧劑、膜劑、片劑全身作用：舌下片、粘附片、貼膏、口腔崩解片201口腔黏膜的結(jié)構(gòu)與生理03影響口腔黏膜吸收的因素04口腔黏膜給藥劑型目錄：02藥物透過口腔黏膜的途徑301口腔黏膜的結(jié)構(gòu)與生理人口腔黏膜主要分為四層結(jié)構(gòu)：上皮層、基底層、固有層和粘膜下層（如圖1）4口腔黏膜分為角化上皮和非角化上皮。角化上皮構(gòu)成口腔疼惜屏障，而頰黏膜和舌下黏膜上皮均未角化，利于藥物吸取，是口腔黏膜給藥的常用部位。舌下黏膜上皮層厚度低于頰黏膜，且通透性較高，對于合適的藥物有較好透過性，但因唾液的沖洗作用，該處不適用于緩釋劑型的給藥;頰黏膜面積大，受唾液影響小，更適合口腔給藥?！?】5頰黏膜和舌下黏膜的生理特征比較見表1。舌下給藥對小分子量藥物具有較好的吸取率和生物利用率，但是不適合持續(xù)給藥;而頰粘膜滲透性較舌下黏膜稍弱，但更適合持續(xù)給藥。

602藥物透過口腔黏膜的途徑口腔上皮在其表層約1/3處顆粒層細(xì)胞中，由膜被顆粒排出的脂質(zhì)構(gòu)成屏障層，如圖2A所示。該屏障層阻礙實力弱于角質(zhì)層，是藥物透過非角化口腔黏膜的主要障礙。

藥物穿過口腔黏膜主要存在兩條途徑，即跨細(xì)胞膜途徑和細(xì)胞旁路途徑，如圖2B所示?？谇火つど掀榈湫偷膹?fù)層鱗狀上皮，細(xì)胞膜親脂，上皮細(xì)胞內(nèi)部為親水的細(xì)胞質(zhì)，外部分布著由膜被顆粒排出的偏極性脂質(zhì)。這些脂質(zhì)通常為無定形態(tài)，間或也會出現(xiàn)短棒狀的脂質(zhì)板，脂質(zhì)外部包圍著親水性的細(xì)胞間基質(zhì)。脂溶性較強(qiáng)的藥物易于穿過脂質(zhì)，通常為跨細(xì)胞膜途徑，而水溶性藥物偏向于細(xì)胞旁路途徑。生理因素1劑型因素203影響口腔黏膜吸收的因素生理因素吸取速度介于皮膚與小腸黏膜之間。復(fù)層扁平細(xì)胞是藥物跨口腔黏膜吸取的主要屏障舌下＞頰＞牙齦＞腭藥物吸取以擴(kuò)散為主，脂溶性藥物較易吸取對藥物的味覺要求較高：制劑應(yīng)矯味唾液的沖洗作用：使舌下片劑保留時間很短11劑型因素口腔黏膜的滲透實力遵循pH支配學(xué)說受脂溶性、解離度、分子量的影響。舌下給藥制劑藥物滲透實力強(qiáng)，吸取快速，生物利用度高。但易受唾液沖洗作用影響大。主要適用于溶出快速、劑量小、作用強(qiáng)的藥物。如脂溶性藥物，可以為片劑、噴霧劑等頰膜吸取較舌下慢，藥物停留時間短，生物粘附制劑可提高滯留與吸取吸取促進(jìn)劑：脂肪酸、膽鹽、表面活性劑等速釋制劑緩釋制劑04口腔黏膜給藥劑型口腔黏膜給藥速釋制劑：

是指口腔黏膜給藥后能快速起效的藥物制劑，主要包括片劑(口腔崩解片、口含片、舌下片等)、口腔噴霧劑和液體制劑等?！?】14口腔崩解片：口腔崩解片遇唾液時能快速崩解或溶解，F(xiàn)DA規(guī)定其崩解時限為lmin，通常為15s?？谇槐澜馄饕糜诳山?jīng)口腔黏膜吸取的急救藥品或須快速起效的藥品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等。藥物在口腔中崩解后，一部分通過口腔黏膜吸取，另一部分會隨吞咽動作，通過咽部、食管和胃腸道黏膜吸取，發(fā)揮作用。

AstraZeneca公司以交聯(lián)聚維酮、阿司帕坦、甘露醇、微晶纖維素、無水枸櫞酸、碳酸氫鈉和微粉硅膠等為輔料，接受干脆壓片法制備佐米曲普坦口腔崩解片(商品名Zomig-ZMT），對治療偏頭痛效果良好。

吳志明等【4】接受固體分散技術(shù)制備的硝苯地平舌下片與一般片劑相比,體外10min的累積釋放度是后者的10倍；體內(nèi)試驗結(jié)果表明，受試者服用舌下片后的Cmax是一般片劑的10倍，生物利用度是后者的8倍。

口腔噴霧劑

口腔噴霧劑是一種通過確定壓力將含藥液體噴射到口腔黏膜上的制劑，具有分布廣、吸取快、藥物降解少的特點。

Cernea等【5】比較了胰島素單劑量人口腔噴霧給藥與皮下注射給藥的藥動學(xué)及藥效學(xué)。結(jié)果表明，與皮下注射給藥相比，口腔噴霧給藥有更高Cmax及更短的tmax，有效作用時間達(dá)2h。

口腔黏膜給藥緩釋制劑主要是指口腔生物黏附制劑，能長時間黏附在口腔黏膜表面，延長藥物在口腔黏膜或病灶處的滯留時間，以增加療效?？谇火つそo藥緩釋制劑：生物黏附片

生物黏附片劑是近年來探討最廣泛的生物黏附給藥制劑，在制備工藝、輔料應(yīng)用及制劑體積等方面與一般片劑有較大差別。生物黏附片在經(jīng)唾液潤濕后可黏附在黏膜上，隨后以合適的釋藥速度向黏膜或唾液中緩慢釋放藥物。（例）文獻(xiàn)報道【6】以乙酸地塞米松為模型藥，接受卡波姆、糊精、丙烯酸樹脂等為輔料，制得用于治療口腔潰瘍的雙層口腔生物黏附片。凝膠劑：生物黏附凝膠多接受交聯(lián)聚丙烯酸等聚合物為黏附性輔料。該劑型最大的缺陷是不能保持原有形態(tài)，給藥后較易分散到機(jī)體各處，不能使指定劑量藥物在藥用部位釋放，因此多限用于治療窗較寬的藥物。膜劑

口腔黏附用膜劑薄而軟，能將藥物干脆釋放到黏膜表面，快速吸取。與生物黏附凝膠劑相比，膜劑最大的優(yōu)點是成形性好，給藥后可干脆黏附于給藥部位，不會分散，可保持原狀持續(xù)釋藥，因而劑量精確。我國對膜劑的探討開展較早，侯惠民等【7】在20世紀(jì)80年頭接受乙基纖維素、乙酸纖維素(celluloseacetate)為背襯層，再涂上明膠、聚維酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)或海藻酸鈉與甘油、藥物(硝苯地平、硫氮卓酮或可樂定)的混合物，干燥后切成直徑10mm、厚度為0.05～0.5mm的圓片狀膜。家兔體內(nèi)藥動學(xué)探討表明，硝苯地平、硫氮卓酮膜劑能維持穩(wěn)定而較許久的血藥濃度，生物利用度比口服溶液劑組高。艸艸液體制劑口腔生物黏附液體制劑與口腔速釋給藥液體制劑的黏度及所用輔料有較大差異。增大液體制劑的黏度既可疼惜黏膜表面，又可延長藥物在口腔黏膜上的滯留時間。常用材料為羧甲纖維素鈉(CMC—Na)等。當(dāng)唾液缺少時，液體制劑本身可作為一種潤滑劑幫助藥物吸取。

①給藥便利，易于給藥，易于除去，患者順應(yīng)性好。②口腔黏膜下有大量毛細(xì)血管匯總至頸內(nèi)靜脈，不經(jīng)過肝臟而直達(dá)心臟，因此能避開胃腸液對藥物的降解作用及肝臟的首過效應(yīng)、酶代謝及酶降解?？谇火つそo藥基本屬于胃腸外途徑，與其它黏膜給藥途徑相比有如下特點：

④口腔抗機(jī)械刺激性強(qiáng)，黏膜不易損傷，更新修復(fù)快。③可局部用藥，也可發(fā)揮全身作用；局部作用劑型多為溶液型或者混懸型漱口劑,氣霧劑,膜劑,口腔片劑等,可用于治療口腔潰瘍、細(xì)菌或真菌感染,以及其他口腔科或牙科疾病。全身作用常接受舌下片、粘附片、貼膏等劑型。⑤較多的口腔粘膜粘附制劑，可使藥物與口腔粘膜較長時間地接觸，延長藥物在口腔的滯留時間，使組織的通透性變更而有利于藥物的吸取。[1]劉建平.生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011[2]劉國霞，方桂清，郭洪.口腔黏膜促投機(jī)探討進(jìn)展[J].中國藥業(yè)，2014，23（10）:90-91[3]李丁，王健，侯惠民.口腔黏膜給藥系統(tǒng)探討進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(4):303-306[4]吳志明，王雅珍，侯惠民，等.高效硝苯啶舌下片的探討[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1992,23(7):304-307[5]CerneaS，KidronM，WohlgelernterJ,eta1.Comparisonofpharmacokineticandpharmacodyuamicpropertiesofsingledoseoralinsulinsprayandsubcutaneousinsulininjectioninhealthysubjectsusingtheeuglycemicclamptechnique[J].Cl