第二章藥物設(shè)計(jì)原理和方法第一頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日目的:獲得供臨床應(yīng)用的新藥；用作藥理探針，用于基本藥理和生理現(xiàn)象的研究,以加深對(duì)先導(dǎo)分子在基本生物學(xué)中的認(rèn)識(shí)主要途徑：生物電子等排、環(huán)類似物、烴鏈同系化及環(huán)大小位置異構(gòu)體、立體異構(gòu)與幾何異構(gòu)體、先導(dǎo)物的碎片類似物、改變?cè)娱g距等第二頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日1.環(huán)類似物將剛性結(jié)構(gòu)部分引入柔性分子中，使分子整體或局部成為剛性結(jié)構(gòu)，從而使藥效基團(tuán)固定在有利于與受體結(jié)合的特定空間位置，并使整個(gè)分子處于優(yōu)勢(shì)構(gòu)象狀態(tài)，以增強(qiáng)類似物的藥理活性第三頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日第四頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日先導(dǎo)物的二倍為另一異構(gòu)體的六倍第五頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日相當(dāng)于膽堿伸展構(gòu)象，活性強(qiáng)

第六頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日2.烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體烴鏈同系化：改變油水分配系數(shù)，從而改變了體內(nèi)的吸收、分布及排泄等性質(zhì)。環(huán)的大小改變：影響構(gòu)象優(yōu)勢(shì)、改變基團(tuán)間空間的相互關(guān)系，干擾與受體的最佳結(jié)合。環(huán)位置異構(gòu)體：改變環(huán)電荷分布（芳環(huán)）;影響分子與相應(yīng)受體的結(jié)合。第七頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日N-甲基、乙基、丙基，活性增強(qiáng)N-正丁基，無(wú)活性第八頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

選擇性的5-HT2受體激動(dòng)劑第九頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日3.立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體一個(gè)有機(jī)手性分子的所有立體異構(gòu)體往往都顯示出廣泛、不同的生理活性，而且是不可預(yù)測(cè)的。抑酶活性：S-(-)-體是R-(+)-體的9.3倍，是消旋體的1.3倍。抑菌活性S體強(qiáng)于R體8-128倍。第十頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日己烯雌酚E-型異構(gòu)體的活性比Z-型異構(gòu)體強(qiáng)10倍反式(E-型)順式(Z-型)第十一頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日4.先導(dǎo)分子的碎片類似物確定結(jié)構(gòu)復(fù)雜的先導(dǎo)分子中的活性必需結(jié)構(gòu)部分，得到結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的類似物。即先導(dǎo)分子降解、修飾的某些碎片。第十二頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日例：?jiǎn)岱鹊慕Y(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化第十三頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日5.改變?cè)娱g距多肽鏈螺旋結(jié)構(gòu)中二個(gè)連續(xù)螺圈的距離為5.35?。多肽鏈伸展到最長(zhǎng)時(shí)相鄰二個(gè)肽鍵距離為3.61?。第十四頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日6.模仿藥物每一個(gè)新穎結(jié)構(gòu)藥物問(wèn)世→對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造→具有類似作用的藥物（模仿藥物）省時(shí)省錢、不受專利權(quán)限制開(kāi)發(fā)新藥的重要途徑之一優(yōu)點(diǎn)：低成本、活性或生物利用度超過(guò)已上市藥物第十五頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日據(jù)統(tǒng)計(jì)，在1975-1994年的20年間共上市的1061個(gè)新藥中，“metoo”藥物就占了76%?？梢?jiàn)新藥的模仿性創(chuàng)新一直是新藥研究開(kāi)發(fā)的一條主要途徑。第十六頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日這種開(kāi)發(fā)新藥的短線策略國(guó)外成功的例子很多。如當(dāng)年尋找抑制胃酸分泌、治療消化道潰瘍藥物時(shí)，通過(guò)抑制組胺H2受體展開(kāi)深入研究，花費(fèi)大量人力物力，歷經(jīng)漫長(zhǎng)過(guò)程，研制成功了西咪替丁之后不出數(shù)年，一批“me-too藥”紛紛上市，其研究費(fèi)用遠(yuǎn)低于西咪替丁。第十七頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日從結(jié)構(gòu)比較可以看出，蘭索拉唑是奧美拉唑的結(jié)構(gòu)類似物，屬“me-too藥”。從專利的保護(hù)范圍可以看出，蘭索拉唑與奧美拉唑除了一個(gè)氟取代的烷基外，幾乎完全相同。說(shuō)明它是在充分研究奧美拉唑的保護(hù)范圍基礎(chǔ)上，在不侵犯專利權(quán)的前提下進(jìn)行的專利邊緣創(chuàng)新。第十八頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

1994年默克上市了第一個(gè)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑洛沙坦1996年汽巴-嘉基（諾華）即上市了纈沙坦1997年史克-必成上市了愛(ài)普沙坦，山洛菲上市了依布沙坦，武田上市了垻地沙坦，美國(guó)家庭產(chǎn)品公司的tasosatan也完成了Ⅱ期臨床，等待批準(zhǔn)上市。第十九頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日第二十頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日現(xiàn)在西方上市一個(gè)全新結(jié)構(gòu)藥物后3-4年，日本即可上市其“me-too”藥。如葛蘭素1990年上市了5-HT3受體阻斷劑類止吐藥昂丹司瓊?cè)毡炯从?994年上市其“me-too藥”阿扎司瓊1996年又上市了另一個(gè)同類藥ramosetron瑞士山道士公司也于1994年上市了“me-too藥”托派司瓊澳大利亞也于1998年上市了多拉司瓊第二十一頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日第二十二頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日日本在“me-too藥”的研究上已取得了巨大的成功。以二氫吡啶類鈣拮抗劑為例，自從1975年上市第一個(gè)二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平后，日本即積極研究結(jié)構(gòu)類似的藥物，1981年山之內(nèi)公司上市了世界上第二個(gè)二氫吡啶類鈣拮抗劑尼卡地平。德國(guó)拜爾到1985年才上市尼莫地平。此后，從1989年至1996年，日本幾乎每年上市一個(gè)二氫吡啶類鈣拮抗劑，到1997年，全世界共上市二氫吡啶類鈣拮抗劑17個(gè)，其中日本公司開(kāi)發(fā)的占了將近一半。第二十三頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日由于日本重視“me-too藥”研究，所以每年上市的新藥數(shù)增加很快。1984年上市新藥數(shù)居世界第四，1985年僅次于美國(guó)居第二位，從1986-1995年，日本每年上市新藥數(shù)居世界首位。從引進(jìn)到模仿，再?gòu)哪７碌絼?chuàng)新，是日本制藥工業(yè)由弱變強(qiáng)的成功經(jīng)驗(yàn)?！癿e-too藥物”研究中使用的主要技術(shù)手段多為運(yùn)用先導(dǎo)物優(yōu)化的原理方法和技術(shù)。第二十四頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日研究先導(dǎo)物性質(zhì)：結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、作用機(jī)制、藥效、副作用、毒性的類型和大小、體內(nèi)過(guò)程、相關(guān)代謝物明確優(yōu)化目的，確定修飾目標(biāo)

——不足→針對(duì)性優(yōu)化修飾模仿優(yōu)化前提第二十五頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日最小修飾原則：優(yōu)先設(shè)計(jì)先導(dǎo)物僅作微小變化的類似物，經(jīng)簡(jiǎn)單有機(jī)反應(yīng)獲得運(yùn)用與先導(dǎo)物相關(guān)的生化知識(shí)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估（合成路線、合成原料）非手性改造：去掉手性中心又保持活性的設(shè)計(jì)會(huì)減少研究工作量。模仿優(yōu)化原則第二十六頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日兩個(gè)相同的或不同的藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子，稱為孿藥。早在19世紀(jì)中葉，人們就設(shè)計(jì)將兩個(gè)藥物的基本結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子中，以期獲得毒副作用減少，藥理效應(yīng)增加的新藥。生物化學(xué)、分子藥理學(xué)和有機(jī)合成化學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，逐漸將這種方法稱之為拼合原理。二、拼合原理第二十七頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日定義：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容在一個(gè)分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減少各自的毒副作用；或使兩者發(fā)揮各自的活性，協(xié)同地完成治療過(guò)程。利用拼合原理形成的新分子，一般在體外無(wú)生物活性，而進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)相關(guān)酶的酶促分解后才能發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用。因此，拼合原理從某種意義上講屬前藥的范疇。第二十八頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日孿藥的分類同孿藥：由兩個(gè)相同藥效結(jié)構(gòu)單位或藥效基團(tuán)結(jié)合而成。可是對(duì)稱分子亦可是不對(duì)稱分子。異孿藥：由兩個(gè)不同藥效結(jié)構(gòu)單位或藥效基團(tuán)結(jié)合而成的孿藥稱為異孿藥。異孿藥是不對(duì)稱分子。

第二十九頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日孿藥的兩個(gè)藥效單位的結(jié)合形式，主要有鏈狀結(jié)合，相互直接結(jié)合和相互重疊結(jié)合，間隔基團(tuán)可以是單鏈、聚合物鏈、芳環(huán)等。

結(jié)合形式第三十頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日兩分子的膽堿酯酶抑制劑他克林經(jīng)7個(gè)亞甲基相連接，得到同孿藥物，其抗膽堿酯酶活性強(qiáng)于他克林1000倍?？烧J(rèn)為兩個(gè)吖啶環(huán)以適宜的距離同時(shí)結(jié)合于膽堿酯酶活性部位的兩個(gè)腔內(nèi)

第三十一頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)對(duì)稱的雙-1,4-二氫吡啶類化合物的活性是硝苯地平的10倍。

第三十二頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日阿斯匹林-對(duì)乙酰氨基酚的拼合目的：降低毒副作用第三十三頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日目的：避免煙酸顏面潮紅、皮膚瘙癢及刺激胃腸等副作用，增強(qiáng)降血脂活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間。煙酸-肌醇的拼合第三十四頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日目的：從不同的環(huán)節(jié)增強(qiáng)殺菌活性頭孢噻肟-氟羅沙星的拼合第三十五頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日肼呔嗪-β-受體阻斷劑的拼合肼呔嗪與β-受體阻斷劑（洛爾類藥物）制得的孿藥普齊地洛具有血管擴(kuò)張和β-受體阻斷的雙重作用。第三十六頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日NO-酮洛芬的拼合非甾體抗炎藥長(zhǎng)期應(yīng)用易引起胃腸道潰瘍、出血，甚至穿孔等副作用；而NO能抑制胃酸分泌，促進(jìn)粘液分泌，調(diào)節(jié)粘膜血流量，直接促進(jìn)潰瘍愈合。根據(jù)上述原理，在酮洛芬的結(jié)構(gòu)上偶聯(lián)一個(gè)能產(chǎn)生NO的部分（引入硝酸酯類NO供體），制成孿藥，所得化合物在體內(nèi)釋放原藥和NO，抗炎活性與原藥相當(dāng)，但胃腸道的副作用明顯小于原藥。

第三十七頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日三、生物電子等排法IrvingLangmuir(1919)Grimm(1925)’sHydrideDisplacementLaw電子等排的定義：簡(jiǎn)單地講，具有相等價(jià)電子的原子或基團(tuán)稱為電子等排體。一價(jià)電子等排體：H-X--CH3

二價(jià)電子等排體：-S--O--CH2-三價(jià)電子等排體：-N=-CH=-P=第三十八頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日生物電子等排體：凡具有相似的理化性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似或相反的生物活性的原子或基團(tuán)。分類：經(jīng)典的生物電子等排體非經(jīng)典的生物電子等排體第三十九頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日BioisosterisminDrugDiscoveryprocessTargetIdentificationandValidationLeadIdentificationLeadOptimizationPreclinicalDevelopmetClinicalDevelopmentBioisosterism第四十頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

EightParametersShapeElectronicDistributionLipidsolutionWatersolutionpKaChemicalreactivityHydrogenBondingSizeEightParameters第四十一頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日Whichparametersareimportant?Structural.Ifthemoietythatisreplacedbyabioisosterehasastructuralroleinholdingotherfunctionalitiesinaparticulargeometry,thensize,shape,andhydrogenbondingwillbeimportant.ShapeHydrogenbindingSizeEightParameters第四十二頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日Whichparametersareimportant?2.Receptorinteractions.Ifthemoietyreplacedisinvolvedinaspecificwithareceptororenzyme,thenalloftheparametersexceptlipidandwatersolubilitywillbeimportant.ShapeElectronicDistributionpKaChemicalreactivityHydrogenBondingSizeEightParameters第四十三頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日Whichparametersareimportant?3.Pharmacokinetics.Ifthemoietyreplacedisnecessaryforabsorption,transport,andexcretionofthecompound

thenlipophilicity,hydrophilicity,pKa,andhydrogenbondingwillbeimportant.LipidsolutionWatersolutionpKaHydrogenBondingEightParameters第四十四頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日Whichparameterisimportant?4.Metabolism.Ifthemoietyreplacedisinvolvedinblockingoraidingmetabolism,thenthechemicalreactivitywillbeimportant.ChemicalreactivityEightParameters第四十五頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日1.經(jīng)典的生物電子等排體

a.一價(jià)電子等排體第四十六頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日第四十七頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日b.二價(jià)電子等排體特點(diǎn)：疏水性差別大，鍵角相似，空間排布類似第四十八頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日三環(huán)類抗精神病藥物，氯丙嗪、阿米替林、丙咪嗪，形成生物活性的變化。雖然安定藥和抗抑郁藥的作用方式從分子水平考察是不同的，但藥物的立體化學(xué)及構(gòu)象差異與上述藥理作用的遞變似乎有一定關(guān)系。第四十九頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日第五十頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日第五十一頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日c.三價(jià)電子等排體第五十二頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日2.非經(jīng)典的生物電子等排體結(jié)構(gòu)差別較大，但疏水性、電性、空間效應(yīng)等重要參數(shù)類似，能產(chǎn)生相似或相反的生理活性。第五十三頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日作用強(qiáng)三倍，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)第五十四頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日第五十五頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日四、前藥原理1.基本概念

1958年，Albert在描述需要經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生藥理作用的化合物時(shí)，提出了前藥的概念，即將本身沒(méi)有生物活性，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的化合物，稱為前藥。事實(shí)上，前藥是一種古老的藥理現(xiàn)象，早在1788年，德國(guó)化學(xué)家Hoffman把水楊酸經(jīng)乙?；瞥善淝八帯⑺酒チ郑越档蛯?duì)胃腸道的刺激性，后者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水楊酸后發(fā)揮作用。

第五十六頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日隨著生命科學(xué)的發(fā)展和藥物設(shè)計(jì)理論、方法和技術(shù)日趨完善，人們利用Albert提出的前藥概念，有意識(shí)地將本來(lái)具有生物活性但存在某些不足的藥物分子，經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，連接一個(gè)或數(shù)個(gè)修飾性載體基團(tuán)，使之成為前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥。

第五十七頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

目前臨床上應(yīng)用的藥物，其中不少藥物存在著各種各樣的問(wèn)題:--有的口服吸收不完全，因而影響血藥濃度；有的體內(nèi)分布不理想，產(chǎn)生非期望的毒副作用；

--有的因水溶性小，不便制成注射劑，或在注射部位析出而導(dǎo)致疼痛；

--有些藥物還由于首過(guò)效應(yīng)被代謝破壞，或在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程受到有關(guān)酶系的攻擊，發(fā)生降解，使半衰期縮短等等。第五十八頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

在某些場(chǎng)合，運(yùn)用制劑技術(shù)可解決一些問(wèn)題，但有時(shí)亦不一定令人滿意。分析上述情況的原因，無(wú)不與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，結(jié)構(gòu)是決定藥物的理化性質(zhì)和與受體結(jié)合、發(fā)揮療效的關(guān)鍵。為此，人們對(duì)涉及藥效的主要因素，對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)修飾，將其制成前藥（prodrugs），以改善藥動(dòng)學(xué)行為，可不同程度地克服上述所提及的問(wèn)題。第五十九頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日定義：前藥是一類體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。

化學(xué)修飾體內(nèi)代謝

D＋T DT D＋T母體載體前藥 母體載體 （無(wú)活性） （活性）第六十頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日有時(shí)為了某種特殊要求，常在母體與載體之間加一連體，甚至多個(gè)連體，以實(shí)現(xiàn)多級(jí)生物轉(zhuǎn)化達(dá)到作用靶點(diǎn)之目的。第六十一頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日2.前藥設(shè)計(jì)的目的與方法

前藥設(shè)計(jì)的主要目的是為了改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，提高生物利用度；提高藥物對(duì)靶部位作用選擇性；去除或降低毒副作用；改善藥物的不良?xì)馕兜取５诹?yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日前藥設(shè)計(jì)的中心問(wèn)題是選擇恰當(dāng)?shù)妮d體和原藥中鍵合載體分子的最適宜官能團(tuán)，使在生物體內(nèi)經(jīng)酶或非酶水解能釋放出原藥分子，并根據(jù)機(jī)體組織中酶、受體、pH等條件的差異，使原藥的釋放有特異性。大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶水解而釋放母體藥物。第六十三頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日在前藥設(shè)計(jì)時(shí)一般應(yīng)考慮以下因素：1、原藥分子與載體的鍵合一般是共價(jià)鍵，原藥與載體的鍵合部位在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶反應(yīng)可被裂解。由于大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶（如各種酯酶或酰胺酶）水解而釋放原藥分子。因此，應(yīng)注意前藥在體內(nèi)的活化機(jī)理。2、前藥本身應(yīng)無(wú)活性或活性低于母藥，其制備應(yīng)簡(jiǎn)單易行。第六十四頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日3、載體分子應(yīng)無(wú)毒性或無(wú)生理活性，且廉價(jià)易得。4、前藥應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)能定量地轉(zhuǎn)化成原藥，而且有足夠快的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，以保證作用部位生成的原藥有足夠的有效濃度，并且應(yīng)盡量降低前藥的直接代謝失活。第六十五頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日方法:

利用母體藥物和相應(yīng)載體中的-COOH、-OH、-NH2功能基相互成酯或酰胺等

常見(jiàn)的形式：

R-COOR’，R-OOCR’，R-CONHR’，R-NHOCR’

注意：

載體部分對(duì)母體藥物的影響。最好選擇與母體藥物有協(xié)同作用的載體。

第六十六頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日3.前藥原理在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

1）改善藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性

其方法主要有：①通過(guò)引入親脂性基團(tuán)，提高藥物的脂溶性，使藥物易于透過(guò)脂質(zhì)膜，促進(jìn)藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋和長(zhǎng)效化．②通過(guò)引入保護(hù)性載體，掩蔽結(jié)構(gòu)中易變化的功能基團(tuán)，以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，尤其是體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，提高藥物的有效血濃．③通過(guò)引入親水性載體基團(tuán)，提高水溶性，改變給藥途徑和改善生物利用度。第六十七頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日a.促進(jìn)藥物的吸收

藥物的吸收主要與脂水分配系數(shù)有關(guān)，對(duì)于極性大、脂溶性差的藥物，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾增加其脂溶性，促進(jìn)在胃腸道的吸收是前藥策略的常用手段。

許多青霉素類藥物當(dāng)口服給藥時(shí)吸收不完全，它們的疏水性脂可用于改善吸收，青霉素類簡(jiǎn)單的脂肪酸酯在體內(nèi)是無(wú)活性的，活化了的酯需要從無(wú)活性的前藥酯釋放活性青霉素。第六十八頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日氨芐西林（20-60%）巴氨西林（2-5倍）匹氨西林肽氨西林第六十九頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日R＝COOH 諾氟沙星R＝CHO 醛基前藥副作用低,耐受性大大提高

第七十頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

貝那普利拉分子極性太大影響口服吸收

貝那普利在體內(nèi)代謝水解游離出原藥，可增加與ACE的結(jié)合能力而發(fā)揮強(qiáng)效作用。

第七十一頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日值得注意的是，在設(shè)計(jì)增加脂溶性，促進(jìn)吸收的前藥時(shí)，同時(shí)要保證前藥有足夠的水溶性，否則口服生物利用度會(huì)受到很大影響。另一方面，必須注意載體潛在的毒性。最近，酯類前藥中常用的新戊酸被證明與某些毒性有關(guān)；由亞甲基相連的雙酯前藥水解時(shí)可釋放有毒性的甲醛，某些載體可增加原藥分子的手性數(shù)而導(dǎo)致活性的改變。

第七十二頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日b.增加水溶性水溶性差的藥物不僅影響其經(jīng)皮給藥或口服生物利用度，而且不便制成注射劑。

第七十三頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日第七十四頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日甲硝唑磷酸酯鉀鹽無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷甘氨酸酯地塞美松地塞美松磷酸鈉第七十五頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

伐他昔布口服生物利用度低，靜脈注射給藥會(huì)引起劇痛和注射部位炎癥。

帕瑞昔布

顯著增加水溶性（約15mg/mL）和生物利用度，口服給藥后經(jīng)肝臟首過(guò)效應(yīng)消除丙?；尫懦鲈?。

第七十六頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

紫杉醇

高效微管穩(wěn)定劑，用于癌癥的治療。盡管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性（<0.004mg/mL）妨礙了它的臨床應(yīng)用。人們?cè)O(shè)計(jì)了水溶性前藥（1.2mg/mL）

，以提高其水溶性。第七十七頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日c.提高穩(wěn)定性，延長(zhǎng)作用時(shí)間

對(duì)于易被機(jī)體迅速代謝消除的藥物，可運(yùn)用前藥設(shè)計(jì)的方法，遮蔽或掩蓋代謝易變的藥效團(tuán)，改變其生物轉(zhuǎn)化方式，并減慢代謝降解速率，延長(zhǎng)作用時(shí)間。

第七十八頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

多巴胺

兼具有α-、β-受體激動(dòng)作用，是一良好的抗休克藥，但只能靜脈滴注給藥。

多卡巴胺口服生物利用度高，作用時(shí)間延長(zhǎng)。

第七十九頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

普萘洛爾首過(guò)效應(yīng)口服給藥生物利用度差，分子中的羥基易與葡萄糖醛酸結(jié)合而排泄。

血藥濃度較原藥可提高8倍。

第八十頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

海他西林可防止由于側(cè)鏈氨基可與β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基發(fā)生分子內(nèi)的相互作用而導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)的開(kāi)裂這一分解反應(yīng)的發(fā)生，而且能提高對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。

第八十一頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日R肌注后作用時(shí)間H6～8h－COC6H1314d－COC9H1928d第八十二頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日第八十三頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

納曲酮

口服給藥首過(guò)效應(yīng)嚴(yán)重，生物利用度差。

生物利用度為原藥的45倍。第八十四頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日d.用酶系差異的前藥設(shè)計(jì)

第八十五頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

利用腫瘤細(xì)胞水解酶與正常細(xì)胞水解酶的立體選擇性差異第八十六頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日羧肽酶G2（細(xì)菌）能使還原的和未還原的葉酸水解斷裂成喋酸或二氫喋酸和L-谷氨酸，而人體內(nèi)不具有這種酶。利用這一差異，可將苯甲酸氮芥通過(guò)酰胺鍵與L-谷氨酸連接，使成為2-186。在治療腫瘤時(shí)，先給予單克隆抗體-CPG2結(jié)合物，再給予（2-186），在靶部位后者被特異性的羧肽酶裂解，釋出的（2-185）起抗癌作用，從而降低了原藥的毒副作用。第八十七頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日e.克服首過(guò)效應(yīng)的前藥

第八十八頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日f(shuō).用于定位到達(dá)靶器官的前藥

一個(gè)理想的藥物進(jìn)人機(jī)體后，應(yīng)能按治療要求轉(zhuǎn)運(yùn)到預(yù)定的部位產(chǎn)生療效。目前臨床使用的藥物大多缺乏這種靶向性：1）有的在到達(dá)靶部位之前，由于受到各種酶的攻擊，過(guò)早地被代謝、排泄掉；2）有的因?yàn)橹苄蕴?，不能透過(guò)血腦屏障，影響腦部疾病的治療；3）有的雖能自由轉(zhuǎn)運(yùn)，遍布全身，但其不僅在期望的靶組織、靶器官起作用，而且亦在非靶部位發(fā)生作用，結(jié)果產(chǎn)生不同程度的毒副作用。第八十九頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日采用前藥方法，一般可改變藥物的藥動(dòng)學(xué)行為，但有局限性，因?yàn)橹挥心鼙惶囟ò薪M織中的特異酶轉(zhuǎn)成原來(lái)母藥的前藥，才能獲得預(yù)期的療效。第九十頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日低氧是實(shí)體瘤發(fā)展過(guò)程中必須要經(jīng)歷的環(huán)境條件之一，也是實(shí)體瘤對(duì)放療、化療產(chǎn)生耐受性的重要原因之一。低氧腫瘤細(xì)胞多存在于易引發(fā)生物還原性反應(yīng)的環(huán)境中，對(duì)生物還原性藥物特別敏感。利用實(shí)體瘤低氧的生理特征，設(shè)計(jì)抗腫瘤前藥可提高其選擇性。第九十一頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日N-氧化合物是近年來(lái)發(fā)展比較快的一類生物還原藥物，替拉扎明已經(jīng)處于Ⅲ期臨床。在低氧腫瘤細(xì)胞中，替拉扎明在還原酶作用下，經(jīng)一或二電子還原而變成一氧化物或無(wú)氧化物，并釋放出羥基自由基，該羥基自由基插入到DNA雙螺旋鏈中，使DNA鏈斷裂而發(fā)揮抗腫瘤作用。正常細(xì)胞無(wú)此過(guò)程，故提高了作用選擇性。第九十二頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日藥物難于進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在于機(jī)體具有先天保護(hù)中樞免受侵害的機(jī)制。血腦屏障與外周毛細(xì)血管的區(qū)別是前者含有高活性的水解酶，容易降解來(lái)自血液中的藥物。而且，親脂性藥物雖然可以穿越血腦屏障，但又是血腦屏障中P-糖蛋白的底物，促使進(jìn)入到血腦屏障的藥物又回到血液中，許多脂溶性物質(zhì)被P-糖蛋白的排除速率比穿越血腦屏障的速率快。第九十三頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日為了增加藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，并使轉(zhuǎn)入藥物被封閉在中樞，Bodor等應(yīng)用N-甲基-二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化還原轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)作為載體，制成能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥。

第九十四頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日二氫吡啶吡啶鎓鹽為載體的氧化-還原轉(zhuǎn)釋系統(tǒng)第九十五頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺前藥作用途徑

第九十六頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日5－氨基水楊酸偶氮水楊酸柳氮磺吡啶第九十七頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日為解痙藥，是γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物，為作用于脊髓的骨骼肌松弛劑、鎮(zhèn)靜劑。第九十八頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日五、軟藥設(shè)計(jì)藥效與毒性的關(guān)系，通常用治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）來(lái)表示。設(shè)法降低藥物的毒性，與提高它的藥理活性同樣重要。第九十九頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化示意圖：

第一百頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日試圖設(shè)計(jì)一類不受任何酶攻擊的有效藥物，并稱之為“硬藥”，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。然而，并未取得應(yīng)有的效果。第一百零一頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日

軟藥(softdrugs)

根據(jù)藥物的代謝機(jī)理，使所設(shè)計(jì)的藥物在完成治療作用后，可按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可控的代謝速率，只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化就失去活性，斷下的碎片無(wú)毒或幾乎無(wú)毒性，并不再在體內(nèi)產(chǎn)生有害的后續(xù)反應(yīng)，而被迅速排出體外，從而使藥物所期望的活性和毒性分開(kāi)。第一百零二頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日1.軟類似物的設(shè)計(jì)軟類似物：結(jié)構(gòu)上與己知的有效藥物相似，但存在有特定的代謝敏感點(diǎn)。一旦呈現(xiàn)作用后，能迅速經(jīng)一步代謝成無(wú)活性的化合物，避免了不良反應(yīng)。第一百零三頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日軟類似物設(shè)計(jì)的基本原則整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相類似易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、親和力及活性的影響很小，或幾無(wú)影響。易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。通過(guò)易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測(cè)的代謝速率代謝產(chǎn)物無(wú)毒，低毒或沒(méi)有明顯的生物活性。代謝過(guò)程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體。第一百零四頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日抗微生物藥物t1/28-10min第一百零五頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日第一百零六頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日軟季銨型抗膽堿藥物第一百零七頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日第一百零八頁(yè)，共一百二十頁(yè)，2022年，8月28日縮瞳，降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣第一百零九頁(yè)，共