食品毒理學(xué)基礎(chǔ)第一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第二章食品毒理學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié)毒物、毒性和毒作用第二節(jié)劑量、劑量-量反應(yīng)關(guān)系和

劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系

第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)第四節(jié)安全限值

2第二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)毒物、毒性和毒作用毒物及其分類毒性及其分級(jí)毒作用及其分類損害作用與非損害作用毒效應(yīng)譜靶器官生物學(xué)標(biāo)志3第三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日一、毒物及其分類在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能，引起暫時(shí)或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)成為毒物（poison）。有毒物質(zhì)主要通過(guò)化學(xué)損傷使生物體遭受損害。毒物與非毒物之間無(wú)明顯的界限。4第四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒物發(fā)生效應(yīng)取決于機(jī)體吸收后分布全身，最后在靶器官中達(dá)到一定劑量與該器官相互作用后，才出現(xiàn)毒性效應(yīng)。常將這一過(guò)程劃分為三個(gè)時(shí)相：接觸相(exposurephase)毒物動(dòng)力相(toxicologyticphase)毒效相(toxiceffectphase)毒物活性物質(zhì)的有效劑量出現(xiàn)效應(yīng)毒物作用的三個(gè)時(shí)相可吸收的毒物毒物存在的劑型和劑量吸收、分布代謝、排出靶器官中與受體相互作用第五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒物及其分類1、按毒物用途和分布范圍分為：

工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等；

食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等；

日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；

農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲(chóng)劑等；

醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；

環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種化學(xué)物質(zhì)；

生物毒素：如動(dòng)物毒素、植物毒素等；

軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭(zhēng)毒素；

放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。毒物還可以按其毒性作用的靶部位、毒性作用性質(zhì)和外源化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)或理化性狀進(jìn)行分類。6第六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日2、按毒物的毒性作用分類：（1）腐蝕毒；（2）實(shí)質(zhì)毒。吸收后引起臟器組織病理?yè)p害的毒物。如砷、汞重金屬毒。（3）酶系毒。抑制特異性酶的毒物。如有機(jī)磷農(nóng)藥、氰化物等。（4）血液毒。引起血液變化的毒物，如一氧化碳、亞硝酸鹽及某些蛇毒等。（5）神經(jīng)毒。引起中樞神經(jīng)障礙的毒物。如醇類、麻醉藥、安定催眠藥以及士的寧、煙酸、古柯堿、苯丙胺等。7第七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日3、按毒物的理化學(xué)性質(zhì)分類：（1）揮發(fā)性毒物?？梢圆捎谜麴s法或微量擴(kuò)散法分離的毒物。如氰化物、醇、酚類等。（2）非揮發(fā)性毒物。采用有機(jī)溶劑提取法分離的毒物。如巴比妥催眠藥、生物堿、嗎啡等。（3）金屬毒。采用破壞有機(jī)物的方法分離的毒物。如砷、汞、鋇、鉻、鋅等。（4）陰離子毒物。采用透析法或離子交換法分離的毒物。如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、亞硝酸鹽等。（5）其他毒物。其他須根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)采用特殊方法分離的毒物。如箭毒堿、一氧化碳、硫化氫等。8第八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日二、毒性一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力，稱為該物質(zhì)的毒性(toxicity)。毒性較高的物質(zhì)，只要相對(duì)較小的劑量，即可對(duì)機(jī)體造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。但是一個(gè)物質(zhì)的“有毒”與“無(wú)毒”，毒性的大小也是相對(duì)的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。9第九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日我國(guó)對(duì)化學(xué)品毒性判定界限的確定，主要有國(guó)標(biāo)GB／T15098--1994、GBl5258--1999和部標(biāo)GA57--1993等標(biāo)準(zhǔn)性文件，三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的判定界限不盡相同。將各種物質(zhì)按其對(duì)大鼠經(jīng)口LD50的大小，把毒物為為極毒、劇毒、中毒、低毒、實(shí)際無(wú)毒和無(wú)毒6級(jí)。2001年世界衛(wèi)生組織、國(guó)際勞工組織、聯(lián)合國(guó)環(huán)境規(guī)劃署等七家聯(lián)合國(guó)機(jī)構(gòu)，聯(lián)合推出并推薦《化學(xué)品分類和標(biāo)簽全球協(xié)調(diào)系統(tǒng)》(GHS)，其中列出毒性化學(xué)品毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。包括急性毒性和皮膚、眼睛刺激性、呼吸道和皮膚致敏性、生殖細(xì)胞的致突變性、致癌性、生殖毒性、一次和反復(fù)接觸導(dǎo)致的靶器官系統(tǒng)毒性10第十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日表1急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)11第十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日機(jī)體的選擇毒性選擇毒性（selectivetoxicity）：指一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類生物無(wú)害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒作用。種群差異不同生物或組織器官對(duì)外源化學(xué)物或其毒性代謝產(chǎn)物的蓄積能力不同；不同生物或組織器官對(duì)外源化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異；不同生物或組織器官對(duì)外源化學(xué)物所造成損害的修復(fù)能力存在差異。12第十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒性影響毒性的因素：

劑量；接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）；

接觸期限、接觸速率和接觸頻率；

13第十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日接觸期限毒理學(xué)研究中，常按給動(dòng)物染毒的時(shí)間長(zhǎng)短分為急性、亞急性和慢性毒性試驗(yàn)。 急性毒性試驗(yàn)24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月或短于1個(gè)月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月至3個(gè)月的重復(fù)染毒 慢性毒性試驗(yàn)在3個(gè)月以上的重復(fù)染毒毒性14第十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日接觸頻率生物半減期（t1/2)：外源性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后被機(jī)體降解一半所需要的時(shí)間。毒性毒作用的濃度范圍123ACCBAB↑↑↑↑↑單次染毒重復(fù)染毒圖2-1在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關(guān)系A(chǔ)

t1/2=1y;B

t1/2=1d;C

t1/2=5h;染毒間隔1d15第十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒作用及其分類化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxiceffect）又稱為毒效應(yīng)。是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。16第十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒作用及其分類毒作用的分類：

速發(fā)或遲發(fā)性作用局部與全身作用可逆與不可逆作用過(guò)敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)17第十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒作用及其分類速發(fā)或遲發(fā)性作用：

速發(fā)性毒作用(immediateeffect)

是指

某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。

遲發(fā)性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。18第十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒作用及其分類局部與全身作用：

局部毒性作用(localeffect)是指某些

外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。

全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。

19第十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒作用及其分類可逆與不可逆作用：

可逆作用(reversibleeffect)是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。20第二十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒作用及其分類過(guò)敏性反應(yīng)：

過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergicreaction)，是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。高敏感性不同于過(guò)敏性反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)：

特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)

通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。21第二十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日損害作用與非損害作用外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)可引起一定的生物學(xué)效應(yīng),包括損害作用和非損害作用.損害作用是外來(lái)化合物毒性的具體體現(xiàn).毒理學(xué)主要研究對(duì)象是外來(lái)化合物的損害作用.非損害作用中，機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，停止接觸后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對(duì)其它外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。22第二十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日23第二十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日損害作用與非損害作用毒理學(xué)主要研究對(duì)象是外來(lái)化合物的損害作用機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到影響，壽命可能縮短。機(jī)體功能容量降低。機(jī)體對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低。機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。24第二十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日損害作用與非損害作用非損害作用(non-adverseeffect)的特點(diǎn)：不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能容量的降低；不引起機(jī)體對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對(duì)其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。25第二十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。而在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化，所以非損害作用與損害作用具有一定的相對(duì)意義。有時(shí)難以判斷外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。隨著生命科學(xué)的進(jìn)展，將不斷出現(xiàn)新的概念和方法，有可能過(guò)去認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)作用，會(huì)重新判斷為損害作用。因此，應(yīng)充分地認(rèn)識(shí)到對(duì)損害作用與非損害作用判斷的相對(duì)性和發(fā)展性。26第二十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日

毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)： 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，引起的多種生物學(xué)變化。效應(yīng)的范圍從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)、直至死亡。取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為：①機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變 ④臨床中毒 ⑤甚至死亡毒效應(yīng)譜27第二十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日機(jī)體負(fù)荷和適應(yīng)機(jī)體負(fù)荷是指在體內(nèi)化學(xué)物和／或其代謝物的量及分布。適應(yīng)(adaptation)是機(jī)體對(duì)一種通常能引起有害作用的化學(xué)物顯示不易感性或易感性降低。抗性(resistance)用于一個(gè)群體對(duì)于應(yīng)激原化學(xué)物反應(yīng)的遺傳機(jī)構(gòu)改變，以至與未暴露的群體相比有更多的個(gè)體對(duì)該化學(xué)物不易感性。耐受(tolerance)對(duì)個(gè)體是指獲得對(duì)某種化學(xué)物毒作用的抗性，通常是早先暴露的結(jié)果。耐受也可用于在暴露前即有高頻率的抗性基因的群體。28第二十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日靶器官(targetorgan)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。靶器官29第二十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因：

①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對(duì)特異性損傷的易感性；⑤對(duì)損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。

靶器官30第三十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日

生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)

指針對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)即其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo)，可分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。生物學(xué)標(biāo)志31第三十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)是對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測(cè)人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。生物學(xué)標(biāo)志32第三十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。

生物學(xué)標(biāo)志33第三十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日

易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。生物學(xué)標(biāo)志34第三十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系35第三十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)研究生物學(xué)標(biāo)志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標(biāo)志可能成為評(píng)價(jià)外源化學(xué)物對(duì)人體健康狀況影響的有力工具。接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。生物學(xué)標(biāo)志36第三十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)劑量、劑量－效應(yīng)關(guān)系和劑量－反應(yīng)關(guān)系劑量效應(yīng)與反應(yīng)劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量－反應(yīng)關(guān)系毒物興奮效應(yīng)(hormesis)37第三十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日劑量(dose)定義：給予機(jī)體或與機(jī)體接觸的毒物的數(shù)量。劑量是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體造成損害作用的最主要因素。一般以給予機(jī)體的外源化學(xué)物數(shù)量或機(jī)體接觸的數(shù)量作為劑量的概念。劑量的單位：mg/kg，mg/m3，mg/L38第三十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日劑量接觸劑量(exposuredose)又稱外劑量(externaldose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。吸收劑量(absorbeddose)又稱內(nèi)劑量(internaldose)，是指外源化學(xué)物穿過(guò)一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量(delivereddose)又稱靶劑量(targetdose)或生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。39第三十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日

在毒理學(xué)研究中根據(jù)所測(cè)定的有害生物的生物學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)，將終點(diǎn)分為效應(yīng)和反應(yīng)兩類效應(yīng)(effect)指接觸一定劑量外來(lái)化學(xué)物后所引起的一個(gè)生物、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計(jì)量單位來(lái)表示，可看作是量反應(yīng)（gradedresponse）

，例如苯使白細(xì)胞減少。反應(yīng)（response）指質(zhì)反應(yīng)，用于表示暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例，一般以百分率或比值表示，如死亡率，腫瘤發(fā)生率。

效應(yīng)與反應(yīng)40第四十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量－效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship）

表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的效應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量－反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中指反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。

41第四十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量越大，所致的效應(yīng)強(qiáng)度也應(yīng)越大，或出現(xiàn)的反應(yīng)發(fā)生率也應(yīng)越高。劑量－量效應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量－反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念。在毒理學(xué)研究中，劑量－反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。

合理應(yīng)用劑量-反應(yīng)關(guān)系，應(yīng)注意（1）所研究的反應(yīng)應(yīng)是由化學(xué)物接觸引起的；（2）反應(yīng)的強(qiáng)度與劑量有關(guān)；（3）要有定量測(cè)定毒性的方法和準(zhǔn)確表示毒性大小的手段。42第四十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日劑量-反應(yīng)曲線

對(duì)稱S形曲線基本類型：S形曲線 非對(duì)稱S形曲線直線拋物線43第四十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日44第四十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒物興奮效應(yīng)(hormesis)Arndt-Schulz定律:弱刺激加速生命力,中等強(qiáng)度刺激促進(jìn)生命力,強(qiáng)刺激抑制生命活力,但很強(qiáng)刺激卻能致死?；瘜W(xué)毒物對(duì)生物體在高劑量時(shí)表現(xiàn)負(fù)面影響(如生長(zhǎng)、發(fā)育受抑)，但在低劑量時(shí)卻表現(xiàn)為有益作用(如刺激生長(zhǎng)發(fā)育，促進(jìn)解毒)的現(xiàn)象。精確地說(shuō)，Hormesis被認(rèn)為是一種以雙相劑量-反應(yīng)曲線為特征的適應(yīng)性反應(yīng),這種劑量反應(yīng)曲線關(guān)于刺激反應(yīng)的幅度、刺激域的范圍具有相似的定量特征,它是生物過(guò)程直接誘發(fā)或是對(duì)生物過(guò)程的代償,最終能引起內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的紊亂。45第四十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)致死劑量閾劑量和最大無(wú)作用劑量毒作用帶46第四十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)（毒性參數(shù)）毒性的描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度

比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量

毒性參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)）

毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）

47第四十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日致死劑量或濃度

致死劑量或濃度指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來(lái)表示。絕對(duì)致死量或濃度(LD100或LC100)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)48第四十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日致死劑量絕對(duì)致死量或濃度(absolutelethaldose,LD100或LC100)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。由于一個(gè)群體中，不同個(gè)體之間對(duì)外源化學(xué)物的耐受性存在差異，個(gè)別個(gè)體耐受性過(guò)高，并因此造成100％死亡的劑量顯著增加。所以表示一種外源化學(xué)物的毒性高低或?qū)Σ煌庠椿瘜W(xué)物的毒性進(jìn)行比較時(shí)，一般不用絕對(duì)致死量(LDl00)，而采用半數(shù)致死量(LD50)。LD50較少受個(gè)體耐受程度差異的影響，較為準(zhǔn)確。半數(shù)致死劑量或濃度(medianlethaldose,LD50或LC50)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。用LD50表示時(shí)，須注明試驗(yàn)動(dòng)物種類和接觸途徑及性別差異，甚至應(yīng)注明95%的可信區(qū)間。49第四十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日致死劑量最小致死劑量或濃度(minmallethaldose,MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受（非致死）劑量或濃度(maximaltolerancedose,MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。50第五十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日閾劑量和最大無(wú)作用劑量閾劑量（thresholddose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）。急性閾劑量（acutethresholddose,Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量（chronicthresholddose,Limch）則為長(zhǎng)期反復(fù)多次接觸所得。準(zhǔn)確測(cè)定閾劑量是很困難的，該概念只有理論上的意義。51第五十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日閾劑量和最大無(wú)作用劑量觀察到的有害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對(duì)照)機(jī)體是可以區(qū)別的，應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義。52第五十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日閾劑量和最大無(wú)作用劑量最大無(wú)作用劑量（maximalno-effectdose,ED0）指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。

理論上，最大無(wú)作用劑量與最小有作用劑量應(yīng)該相差極微。最大無(wú)作用劑量是根據(jù)亞慢性毒性試驗(yàn)或慢性毒性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定，是評(píng)定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體造成損害作用的主要依據(jù)。53第五十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)際安全劑量一般認(rèn)為，外源化學(xué)物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的劑量-反應(yīng)關(guān)系是有閾值的(非零閾值)，而遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物的劑量-反應(yīng)關(guān)系是否存在閾值尚沒(méi)有定論，通常認(rèn)為是無(wú)閾值(零閾值)。根據(jù)定義，一個(gè)有閾值的外源化學(xué)物在劑量低于實(shí)驗(yàn)確定的閾值時(shí)，沒(méi)有危險(xiǎn)度。對(duì)無(wú)閾值的外源化學(xué)物在零以上的任何劑量，都有某種程度的危險(xiǎn)度。這樣，對(duì)于致癌物和致突變物就不能利用安全限值的概念，只能引入實(shí)際安全劑量(virtualsafetydose，VSD)的概念?；瘜W(xué)致癌物的VSD，是指低于此劑量能以99％可信限的水平使超額癌癥發(fā)生率低于10-6，即100萬(wàn)人中癌癥超額發(fā)生低于1人。致癌物的VSD可以用多種數(shù)學(xué)模型或用不確定系數(shù)來(lái)估算。54第五十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日閾劑量和最大無(wú)作用劑量未觀察到的損害作用劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的有害改變的最高劑量或濃度。在應(yīng)用LOAEL和NOAEL時(shí)應(yīng)說(shuō)明測(cè)定的是什么效應(yīng)，實(shí)驗(yàn)群體、染毒途徑和研究期限等條件。55第五十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒作用帶毒作用帶（toxiceffectzone）是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離。它是一種根據(jù)毒性和毒性作用特點(diǎn)綜合評(píng)價(jià)外來(lái)化合物危險(xiǎn)性的常用指標(biāo)。分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。

56第五十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒作用帶急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/LimacZac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。

57第五十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日毒作用帶慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：

Zch=Limac/LimchZch值大，說(shuō)明Limac

與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過(guò)程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。

58第五十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)安全限值

安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

是指為保護(hù)人群健康，對(duì)生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說(shuō)，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對(duì)個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。是國(guó)家頒布的衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分。59第五十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)安全限值安全限值動(dòng)物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本的方法：利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；利用藥物動(dòng)力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評(píng)價(jià)并考慮到受體敏感性的差別)，利用數(shù)學(xué)模型。60第六十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)安全限值每日容許攝人量(acceptabledailyintake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對(duì)人體健康造成任何可測(cè)量出的健康危害。最高容許濃度(maximalallowableconcentration，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。61第六十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日閾限量

(thresholdlimitvalue,TLV)為美國(guó)政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會(huì)推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。參考劑量

(referencedose，RfD)是指一種日平均劑量和估計(jì)值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。62第六十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)安全限值不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UF,safetyfactor,SF)

不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個(gè)體間差異10倍毒效學(xué)100.4（2.5）毒動(dòng)學(xué)100.6（4.0）毒效學(xué)100.5（3.2）毒動(dòng)學(xué)100.5（3.2）圖2-5100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（Renwick,1993）63第六十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日

低高

──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL閾LOAELNOAEL閾LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSD└────┘└────┘LD0LD01

慢性急性

NextTopic：毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸64第六十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日Quiz下列毒效應(yīng)中哪些屬于量效應(yīng)______A.人體接觸鉛后尿中δ-氨基乙酰丙酸（δ-ALA）的含量

B.人體接觸鉛后頭發(fā)鉛含量

C.一氧化碳導(dǎo)致動(dòng)物死亡

D.苯二氮卓導(dǎo)致持續(xù)性肌肉松弛

E.紅豆杉醇使正常細(xì)胞壞死65第六十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日如檢測(cè)人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平，這些生物學(xué)標(biāo)志稱為

A、接觸性生物學(xué)標(biāo)志物

B、效應(yīng)性生物學(xué)標(biāo)志物

C、易感性生物學(xué)標(biāo)志物

D、一般性生物學(xué)標(biāo)志物

66第六十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日慢性毒作用帶為：

A、半數(shù)致死劑量與慢性閾劑量的比值

B、急性閾劑量與慢性閾劑量的比值

C、最小致死劑量與急性閾劑量的比值

D、最小致死劑量與慢性閾劑量的比值

E、半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值67第六十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日閾劑量是指化學(xué)毒物引起受試對(duì)象中的（）出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量。

A、多數(shù)個(gè)體

B、一半個(gè)體

C、少數(shù)個(gè)體

D、全部個(gè)體

E、第一個(gè)個(gè)體68第六十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日急性毒作用帶為：