合理化應用肌松藥（解讀2013年肌肉松弛藥合理應用專家共識一中華醫(yī)學會麻醉學分會）一牡丹江市腫瘤醫(yī)院魏鐵鋼一、肌松藥使用劑量問題常用的非去極化肌松藥ED95（指肌松藥抑制單刺激肌顫搐達95%的藥物劑量），是衡量藥物藥效的一個指標，ED95值越小，說明藥效越高。置入喉罩的劑量為1?2倍ED95，氣管插管的劑量為2?3倍ED95.常用肌松藥的EDqc95,(mg/kg)成人阿曲庫銨0.25喉罩60kgX0.25X1=15mg~60kgX0.25X2=30mg15~30氣管插管60kgX0.25X2=30mg~60kgX0.25X3=45mg30~45順阿曲庫銨0.05喉罩60kgX0.05X1=3mg~60kgX0.05X2=6mg3~6氣管插管60kgX0.05X2=6mg~60kgX0.05X3=9mg6~9維庫漠銨0.05影響ed95的因素1.年齡因素：老年患者比青壯年低性別因素：女性比男性低肝腎功能障礙：ED95增加，應增加首次劑量，延長給藥間隔時間。血漿蛋白：與血漿蛋白結(jié)合率低的肌松劑ED低，低蛋白血癥患者95肌松作用增強。理解：肝、腎功能障礙時，體內(nèi)水鈉潴留，導致分布容積增大，較高的Y球蛋白結(jié)合了大量的肌松藥，血漿膽堿酯酶活性降低所致突觸間隙乙酰膽堿清除速率下降，表現(xiàn)為肌松藥起效時間延長，比如正常2分鐘，那么此時需要3~4分鐘，初始劑量應增加以縮短起效時間。血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度，即血液中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分數(shù)。?結(jié)合型藥物：藥物與血漿蛋白結(jié)合。特點：（1）暫時失去藥理活性。（2）體積增大，不易通過血管壁，暫時“儲存”于血液中。意義：結(jié)合型藥物起著類似藥庫的作用。藥物進入相應組織后也與組織蛋白發(fā)生結(jié)合，也起到藥庫作用，影響藥物作用和作用維持時間長短，一般蛋白結(jié)合率高的藥物體內(nèi)消除慢，作用維持時間長。二、 追加肌松藥的原則（以最少的劑量達到肌松的要求）常規(guī)追加劑量為插管劑量1/2~1/3， 2009年推薦劑量是1/5~1/3根據(jù)：藥物特性：半衰期、消除方式等患者病理生理特點：1.比如肝腎功能障礙的患者，主要經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化和腎臟排出的維庫漠銨，應延長給藥間隔時間。同時追加劑量需減少。經(jīng)Hofmann消除（pH和溫度依賴性降解）的阿曲庫銨和順阿曲庫銨作用終止很少依賴肝、腎功能，在肝、腎功能障礙時最好選用阿曲庫銨或順阿曲庫銨。但是在肝、腎功能衰竭、存在嚴重的內(nèi)環(huán)境紊亂時會影響Hofmann消除，主要影響因素為PH值及溫度，追加劑量需減少。藥物間相互作用：后面講手術(shù)不同階段對肌松的要求：比如清掃腋窩淋巴結(jié)時需追加肌松。三、 肌松藥與其他藥物間相互作用協(xié)同肌松藥效應的藥物（此時肌松效果增強，應減少肌松藥用量）鋰制劑、氨基糖蛋類抗生素、萬可霉素、速尿、奎尼丁、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥、吸入性全麻藥、硝酸甘油、普魯卡因酰胺、P受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、等。增強肌松藥效應的病理生理情況（此時肌松效果增強，應減少肌松藥用量）酸中毒、低鈣、低鉀、高鎂、高齡及重癥肌無力等拮抗肌松藥效應的藥物（此時肌松效果減弱，應增加肌松藥用量）卡馬西平、苯妥英鈉、皮質(zhì)激素、麻黃堿、去甲腎上腺素、雷尼替丁、氨茶堿等。苯妥英鈉為抗癲癇藥、抗心律失常藥。治療劑量不引起鎮(zhèn)靜催眠作用。動物實驗證明，本品對超強電休克、驚厥的強直相有選擇性對抗作用，而對陣攣相無效或反而加劇，故其對癲癇大發(fā)作有良效，而對失神性發(fā)作無效。其抗癲癇作用機制尚未闡明，一般認為，增加細胞鈉離子外流，減少鈉離子內(nèi)流，而使神經(jīng)細胞膜穩(wěn)定，提高興奮閾，減少病灶高頻放電的擴散從而起到抗癲癇作用。苯妥英鈉對各種組織的可興奮膜，包括神經(jīng)元和心肌細胞膜，有穩(wěn)定作用，降低其興奮性。這與其治療濃度（10口mol/L以下）時即阻滯Na+通道，減少Na+內(nèi)流有關(guān)。苯妥英鈉的這一作用具有明顯的使用依賴性。因此，對高頻異常放電的神經(jīng)元的Na+通道阻滯作用明顯，抑制其高頻反復放電，而對正常的低頻放電并無明顯影響。苯妥英鈉還抑制神經(jīng)元的快滅活型（T型）Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流。此作用也呈使用信賴性。較大濃度時，苯妥英鈉能抑制K+外流，延長動作電位時程和不應期。雷尼替丁，又名呋喃硝胺，為強效組胺H2受體拮抗劑。作用比西咪替丁強5?8倍，且作用時間更持久。能有效地抑制組胺、五肽胃泌素和氨甲酰膽堿刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸過多、燒心的治療。肌松藥殘留阻滯作用的評估（1）肌松監(jiān)測儀觀測刺激尺神經(jīng)拇內(nèi)收肌的顫搐反應，如果TOF<0.9提示存在肌松藥殘留阻滯作用；四個成串刺激（Train-of-FourStimulation,TOF）又稱連續(xù)四次刺激，用于評價阻滯程度，是臨床應用最廣的刺激模式。其間隔0.5秒連續(xù)發(fā)出四個超強刺激（即2Hz），通常每10-12秒重復一次。四個成串刺激分別引起四個肌顫搐，記為T1、T2、T3、T4。觀察其收縮強度以及T1與T4間是否依次出現(xiàn)衰減，根據(jù)衰減情況可以確定肌松劑的阻滯特性、評定肌松作用。第四個刺激產(chǎn)生的反應振幅除以第一個刺激產(chǎn)生的反應振幅得到TOF比率（T4/T1），可反應衰減的大小。神經(jīng)肌肉興奮傳遞功能正常時T4/T1接近1.0；非去極化阻滯不完全時出現(xiàn)衰減，T4/T1<1.0，隨著阻滯程度的增強，比值逐漸變小直至為0。阻滯進一步加深，由T4到T1依次消失。而非去極化肌松劑作用消退時，T1到T4按順序出現(xiàn)。去極化阻滯不引起衰減，T4/T1為0.9-1.0。但若持續(xù)使用去極化肌松劑，其阻滯性質(zhì)由I相轉(zhuǎn)變?yōu)镮I相時，該值逐漸變小。如T4/T1<0.70，提示可能發(fā)生II相阻滯；（T4/T1）<0.50時，提示已發(fā)生II相阻滯。TOF恢復到0.9時的臨床征象氣道保護肌群功能已恢復（主要指咬肌，吞咽?。堄嗉∷伤帉χ鲃用}體化學感受器敏感性影響已消除用力肺活量、1秒用力呼氣量、呼氣峰值流速、中期呼吸氣流率、最大吸氣負壓均已恢復到基礎(chǔ)值水平自主呼吸時PetCo2和Spo2能保持正常水平嗆咳和吞咽反射恢復握力達到基礎(chǔ)值83.3%、頭能持續(xù)抬起5S咬合強度恢復，能有力咬住壓舌板注明：人體不同肌群對肌松藥的敏感性不同。人膈肌除了對肌松藥的抵抗性外，膈肌的血流量較肢體骨骼肌的血流量較大，膈肌起效明顯較拇內(nèi)收肌快。其后膈肌肌張力恢復較拇內(nèi)收肌快。但給于亞松弛量的肌松藥，膈肌作用時間較拇內(nèi)收肌短，這與膈肌對肌松藥抵抗有關(guān)。維庫漠銨0.1mg/kg肌顫搐恢復到25%的時間，膈肌是27分鐘而拇內(nèi)收肌是41分鐘；喉肌同膈肌，起效快時間短；咬肌的起效時間迅速，而咬肌及可能還有其他上氣道肌群的恢復可能比類似膈肌的其他呼吸肌群恢復要遲。當神經(jīng)肌肉阻滯恢復時。即使此時拇內(nèi)收肌肌張力已接近完全恢復，上氣道肌仍可能未完全恢復，Sundman等已經(jīng)證明在殘余肌松時吞咽過程延遲開始咽肌活動的協(xié)調(diào)性受損，拇內(nèi)收肌的TOFR低于0.9伴有咽功能損害和氣道保護受損，導致吞咽功能紊亂，引起誤吸的發(fā)生率增加5倍。需要注意：臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有些時候肌松監(jiān)測靈敏度不夠，需要結(jié)合臨床體征作出判斷。非去極化肌松藥肌松效應的拮抗（新斯的明、阿托品）新斯的明給藥時機自主呼吸已恢復但尚微弱TOF監(jiān)測時T1恢復到基礎(chǔ)值20%以上或T1和T2出現(xiàn)用藥劑量新斯的明靜脈注射0.04~0.07mg/kg比如60kg約為2.4mg注意最大劑量W5mg起效時間7min達峰值時間7~10min阿托品一般為新斯的明的半量，需按患者心率調(diào)整劑量起效時間2min達峰值時間＜5min禁忌癥新斯的明：心律失常、心肌缺血、瓣膜狹窄、心動過緩、房室傳導阻滯、孕婦、支氣管哮喘、機械性腸梗阻、尿路感染、尿路梗阻。在下列情況下禁用或慎用新斯的明①支氣管哮喘。②心律失常、心動過緩，尤其是房室傳導阻滯。③機械性腸梗阻或尿路感染和尿路梗阻。④孕婦。⑤心肌缺血、瓣膜狹窄患者。⑥凡對漠化物敏感者，慎用本類漠化物藥物。阿托品：嬰幼兒、老年人、腦損害患兒、青光眼、潰瘍性結(jié)腸炎、反流性食管炎、前列腺肥大、心律失常、心力衰竭、冠心病、二尖瓣狹窄。下列情況下禁用或慎用阿托品①嬰幼兒對阿托品的毒性反應敏感，特別是痙攣性麻痹與腦損傷的小兒，反應更強。環(huán)境溫度較高時，因閉汗有體溫急驟升高的危險，應用時要嚴密觀察。②老年人容易發(fā)生抗M膽堿樣副作用，如排尿困難、便秘、口干(特別是男性)，也易誘發(fā)未經(jīng)診斷的青光眼，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，應即停藥。阿托品對老年人尤易致汗液分泌減少，影響散熱，故夏天慎用。③腦損害，尤其是兒童。④心臟疾病，特別是心律失常，充血性心力衰竭、冠心病、二尖瓣狹窄等。⑤反流性食管炎、食管與胃的運動減弱、下食管擴約肌松弛，可使胃排空延遲，從而促成胃內(nèi)容物潴留，并增加胃一食管的反流。⑥青光眼患者禁用。⑦潰瘍性結(jié)腸炎。⑦前列腺肥大引起的尿路感染(膀胱張力減低)及尿路阻塞性疾病，可導致完全性尿潴留。六.松藥臨床應用的注意事項嚴格掌握適應證和禁忌證。應用肌松藥前必須準備人工通氣設(shè)備。術(shù)畢也必須進行呼吸支持直至肌松藥作用完全消退，呼吸功能恢復正常。充分了解肌松藥的藥理作用、影響因素和藥物相互作用。正確計算肌松藥的劑量(主要是根據(jù)ED95)，并注意個體差異和用藥時機。對肌松藥敏感及特殊病人必須在肌張力監(jiān)測下用藥。術(shù)畢常規(guī)進行肌松藥拮抗。防止發(fā)生術(shù)后肌松藥殘余阻滯作用。預防和及時處理肌松藥發(fā)生的不良反應。（8）危重和心臟患者及肝腎功能不全病人應注意正確選擇和合理使用肌松藥，預防和減少不良反應的發(fā)生。七.肌松藥再箭毒化現(xiàn)象（手術(shù)量大，應引起重視）本質(zhì)：屬于肌松藥殘余阻滯的一種臨床表現(xiàn)（容易忽視）具體表現(xiàn)：麻醉期間曾使用過的肌松藥的藥效已基本消除自主呼吸的通氣量已接近使用肌松藥前水平維持此種狀態(tài)一段時間后再次出現(xiàn)肌肉松弛現(xiàn)象自主呼吸通氣量明顯下降PaO2IPaCO2f嚴重者甚至威脅生命安全發(fā)生肌松藥再箭毒化的基本原因：肌松藥在體內(nèi)尚未充分代謝，在一定條件下再次呈現(xiàn)肌松藥的效應發(fā)生肌松藥再箭毒化的誘因（一）：有兩個在肌松藥作用自然消退過程中使用與肌松藥有協(xié)同作用的藥物。藥物：前面已經(jīng)提到過酸堿和電解質(zhì)失衡（酸中毒、低鈣、低鉀、高鎂）等生理條件異常也會誘發(fā)肌松藥再箭毒化。發(fā)生肌松藥再箭毒化的誘因（二）：主要是發(fā)生在用抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)非去極化肌松藥作用過程中：拮抗藥的作用時間較短，（如依酚氯銨作用持續(xù)時間僅6?12min）,拮抗后容易發(fā)生中、長時效肌松藥再箭毒化。腎功能衰竭患者使用主要經(jīng)腎臟排泄的肌松藥時（哌庫漠銨、泮庫漠銨、維庫漠銨），肌松藥消除半衰期明顯延長，用新斯的明拮抗后仍易發(fā)生肌松藥殘余阻滯作用給藥時機過早，給予中、長時效非去極化肌松藥后，當TOF的T1尚未出現(xiàn)時用新斯的明拮抗肌松藥作用，不僅使肌張力充分恢復時間明顯延長，還容易發(fā)生肌松藥再箭毒化。老年人肝腎功能隨年齡增長逐漸下降，藥物清除為器官依賴性的肌松藥，血藥濃度下降十分緩慢，作用時間延長，用抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)肌松藥作用的效果通常不理想，且易發(fā)生再箭毒化。肌松藥再箭毒化的防治老年人和腎功能障礙的患者避免使用經(jīng)腎臟排泄的藥物在肌松藥作用消退期間避免使用與肌松藥有協(xié)同作用的藥物調(diào)整患者的體溫、酸堿和電解質(zhì)成常態(tài)選擇比肌松藥藥效長的抗膽堿酯酶藥，可減少肌張力恢復后再發(fā)生箭毒化