緩控釋制劑的藥用高分子材料發(fā)展與應(yīng)用,高分子材料論文藥用高分子材料的歷史研究大概能夠分為兩個(gè)階段：第一階段是從遠(yuǎn)古時(shí)代至20世紀(jì)30年代。早在東漢時(shí)期，我們國(guó)家醫(yī)學(xué)家張仲景的(傷寒論〕、(金匱要略〕中就把動(dòng)物的膠汁和淀粉作為賦形劑應(yīng)用到中藥制劑；第二階段是從20世紀(jì)30年代至20世紀(jì)60年代，產(chǎn)生了大量高分子材料，如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯等材料。1920年德國(guó)人史道丁格提出了高分子的概念，極大地推動(dòng)了藥用高分子材料的發(fā)展，尤其是上世紀(jì)50年代和60年代出現(xiàn)了緩控釋制劑的藥用高分子材料，為藥劑學(xué)的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)；從20世紀(jì)60年代至今，伴隨著藥用高分子材料和藥劑學(xué)嚴(yán)密結(jié)合，藥用高分子材料的特性如浸透性、吸附性、降解性、生物相容性等性質(zhì)，在緩控釋制劑和靶向制劑得到廣泛應(yīng)用[1].藥用高分子材料的研究讓緩控釋制劑進(jìn)入定時(shí)、定速、定位、定量、高效、長(zhǎng)效的準(zhǔn)確化和精致細(xì)密化發(fā)展階段，產(chǎn)生了口服骨架緩控釋制劑、口服浸透泵控釋制劑、口服胃滯留緩控釋制劑、口服膜控型制劑、口服結(jié)腸定位制劑、脈沖式給藥系統(tǒng)、環(huán)境敏感型定位釋藥系統(tǒng)等新型緩控釋給藥系統(tǒng)。藥用高分子材料的成分、性質(zhì)、構(gòu)造和應(yīng)用對(duì)藥物釋放產(chǎn)生了重要的作用，合理和正確運(yùn)用藥用高分子材料，在藥物生產(chǎn)和制備經(jīng)過(guò)中具有重大的意義。2天然藥用高分子材料2.1明膠明膠〔gelatine或gelatin〕又稱白明膠，是動(dòng)物的皮、骨、腱與韌帶中膠原在酸、堿或酶等溫和作用下部分降解和水解而得到的主要蛋白質(zhì)組分或者以上三種不同明膠制品混合物。按用處可分為照相明膠、食用明膠、藥用明膠及工業(yè)明膠四類，它具有多種良好的理化特性，如溶脹、凝膠化、黏度、荷電性、外表活性、膠體保衛(wèi)性、成膜性、凝膠態(tài)和溶膠態(tài)的可逆轉(zhuǎn)變性、兩性聚電解質(zhì)特性，使其成為一種重要的天然藥用高分子材料[1,2].在口服藥物制劑中，明膠經(jīng)常作為片劑的黏合劑；膠囊劑中空膠囊的囊材；還可作為微球納米粒、微球、微囊等藥物載體廣泛使用[3].明膠還能夠做成骨架，朱繼翔等[4]采用固液相分離與冷凍枯燥技術(shù)分別制備明膠與PLGA組織工程支架。兩種支架體外降解實(shí)驗(yàn)表示清楚，明膠支架在8周內(nèi)完全降解，而PLGA支架在8周的降解時(shí)間內(nèi)，質(zhì)量損失在5%下面。2.2白蛋白白蛋白〔albumin〕又稱血清蛋白，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)〔每升人血清中含30~50g〕,約占其總蛋白質(zhì)量的55%,相對(duì)分子質(zhì)量約為665000.人血清白蛋白〔humanserumalbumin,HSA〕,其平均半衰期為19d,分子中含17個(gè)二硫鍵和1個(gè)游離巰基〔-SH〕,不含糖組分。HSA的前體〔preproHSA〕在肝臟中合成[5].具有非常好的溶解性、生物相容性和安全性等特點(diǎn)，能夠作為微球材料、穩(wěn)定劑、藥物載體等用處。魏言春等[6]以化學(xué)發(fā)光試劑FCLA為分子探針，研究分析了HSA和藥物的互相作用及產(chǎn)生的影響。發(fā)現(xiàn)HSA能通過(guò)與FCLA分子的結(jié)合，對(duì)FCLA的氧化產(chǎn)類似于酶催化效果，通過(guò)降低氧化反響所需的活化能加速了探針的氧化經(jīng)過(guò)，且HSA和某些藥物的結(jié)合能夠引起藥物抗氧化能力或抗藥物穿插反響能力的改變，進(jìn)而有助于揭示體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)問(wèn)題、藥物分子設(shè)計(jì)、指導(dǎo)合理用藥和開發(fā)新藥。2.3殼聚糖殼聚糖〔Chitosan〕既是甲殼素脫乙?；漠a(chǎn)物，也是一種天然高分子化合物，為地球上最為豐富的天然聚合物之一，含量?jī)H次于纖維素。具有良好的藥劑輔料性質(zhì)，如生物相容性、可降解性、吸附性、成膜性、通透性、成纖性、吸濕性和保濕性，且本身有一定的抗菌、消炎、止血等藥理作用，近年來(lái)在藥物制劑中的應(yīng)用于緩控釋骨架材料、涂膜劑膜材、藥物載體等[7-10].李曉娟等[11]以殼聚糖的脫乙酰度〔degreeofdeacetylation,DD〕、殼聚糖質(zhì)量、-甘油磷酸鈉濃度〔-GP〕和pH,選1時(shí)間為考察指標(biāo)，它具有膠凝時(shí)間短、緩釋性好等優(yōu)點(diǎn)，可知足植入給藥的要求。孫佳麗等[12]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究在殼聚糖-多聚磷酸鹽〔CS-GP〕溫敏溶膠混聚乙烯醇〔PVA〕、甲基纖維素〔MC〕、明膠〔GL〕組成的共混高分子，發(fā)現(xiàn)3種高分子均可加速凝膠轉(zhuǎn)化，研究效果可有效減少體內(nèi)細(xì)胞對(duì)凝膠的侵蝕，保持凝膠構(gòu)造，對(duì)有效控制藥物釋放。3半合成藥用高分子材料3.1乙基纖維素乙基纖維素〔EC〕是纖維素的乙基醚，是應(yīng)用最廣泛的水不溶性纖維素的衍生物之一，在藥劑中有多種用處。具有較好的溶解性、吸濕性、黏性、穩(wěn)定性、安全性和緩控釋性等性質(zhì)，主要用于片劑粘合劑、薄膜包衣的材料、微囊材料、可以用作骨架材料膜制備多種不同類型的骨架緩釋片，還可作為載體材料廣泛地用于制備固體分散體等。王新霞等[13]選用乙基纖維素為載體，參加羥基乙酸，制備了羥基乙酸乙基纖維素微球，它的包封率和載藥量相對(duì)較高，微球外觀和成球性也較好。欽富華等[14]用乙基纖維素進(jìn)行緩釋包衣，制備銀杏葉提取物-蒺藜總皂苷緩釋微丸結(jié)果緩釋包衣微丸在1h釋放量約為20%,無(wú)明顯突釋現(xiàn)象；4h釋放量約為55%,8h可達(dá)80%以上，工藝制備GBE-GSTT緩釋微丸可行，操作簡(jiǎn)便，質(zhì)量穩(wěn)定，在體外釋放實(shí)驗(yàn)中選擇了銀杏總黃酮作為指標(biāo)性成分，測(cè)得緩釋微丸中該成分呈現(xiàn)良好的緩釋性，體外釋放符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型，符合緩釋制劑的基本要求。3.2微晶纖維素微晶纖維素〔MCC〕是純棉纖維經(jīng)水解制的由多孔微粒組成的晶體粉末，也是一種純化的、部分解聚的纖維素。不同的微粒大小和含水量有不同的特性，當(dāng)使用濃度不同時(shí)，表現(xiàn)出不同的功能。它無(wú)臭無(wú)味，具有很好的溶解性、緩控釋性、吸濕性、可壓性、崩解性和安全性等性質(zhì)，常被作為填充劑、緩釋材料、崩解劑等應(yīng)用[1,15].袁瑜等[16]根據(jù)冠心病發(fā)病時(shí)間具有時(shí)辰節(jié)律性的特點(diǎn)，運(yùn)用當(dāng)代藥劑學(xué)制藥新技術(shù)和新方式方法，把控釋給藥系統(tǒng)與脈沖給藥系統(tǒng)相結(jié)合，把復(fù)方丹參制成兩步釋放給藥系統(tǒng)〔零級(jí)釋放和脈沖釋放〕,即分別制備復(fù)方丹參泡騰性浸透泵片和脈沖片。復(fù)方丹參泡騰性浸透泵片和脈沖片的釋放曲線均具有高度類似性，且該兩步釋放給藥系統(tǒng)的制備工藝具有良好的穩(wěn)定性，可收到預(yù)防和治療冠心病的有一定效果。3.3羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素〔HPMC〕是堿纖維素與環(huán)氧丙烷、氯甲烷共同醚化而成，為白色、類白色或微黃色顆粒，無(wú)毒、無(wú)臭、無(wú)味，對(duì)熱、光、濕均有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。由于HPMC具有溶解性、吸濕性、黏性、凝膠化、穩(wěn)定性、安全性等性質(zhì)，因而廣泛用于緩控釋骨架材料、包衣材料、潤(rùn)濕劑、黏合劑、空心囊囊材、乳化劑、混懸劑、口服制劑的膜材、崩解劑等。許國(guó)琴等[17]研究發(fā)現(xiàn)100mPas下面的粘度主要用于濕法制粒的黏合劑、常規(guī)的薄膜包衣材料，4000mPas以上的粘度主要用于緩控釋制劑的骨架材料。除此之外，HPMC還具有不同種類的衍生物，如：羥丙甲纖維素酞酸酯〔HPMCP〕、羥丙甲纖維素丁二酸酯〔HPMCS〕、羥丙甲纖維素偏苯三甲酸酯〔HPMCT〕、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯〔HPM-CAS〕、醋酸羥丙甲纖維素四氫酞酸酯〔HPM-CATH〕、醋酸羥丙甲纖維素甲基四氫酞酸酯〔HPMCAMT〕、醋酸羥丙甲纖維素順丁烯二甲酸酯〔HPMCAM〕等衍生物[18].4合成藥用高分子材料4.1聚丙烯酸樹脂聚丙烯酸樹脂〔Polyacrylicacidresin〕是由甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸和丙烯酸酯等單體按不同比例共聚而成，并應(yīng)用于藥劑領(lǐng)域的一大類藥用高分子材料。由于聚丙烯酸樹脂的構(gòu)成、比例和聚合度的不同，產(chǎn)品型號(hào)和規(guī)格各異。它們具有不同的溶解性、成模性、浸透性和安全性等性質(zhì)，應(yīng)用于緩控釋骨架材料、包衣材料、透皮給藥系統(tǒng)骨架材料、固體分散體材料、微球和微囊材料、植入劑載體材料、靶向制劑載體材料等用處。陸仕華等[19]采用聚丙烯酸樹脂Ⅱ?yàn)槟也?，用溶?非溶劑法制備PNS腸溶微囊，并對(duì)其包封率、載藥量及其體外釋放性能進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)溶劑-非溶劑法制備PNS腸溶微囊方式方法簡(jiǎn)單，體外釋放符合藥典對(duì)腸溶制劑的要求，三七總皂苷腸溶微囊有效避免藥物在胃液中的毀壞，增加藥物在腸道的吸收，減少用藥頻率，對(duì)心腦血管疾病有臨床應(yīng)用價(jià)值。4.2聚乙烯醇聚乙烯醇〔PVA〕由聚醋酸乙烯醇解而得到的一種水溶性的聚合物。它具有良好的溶解性、黏性、混溶性、成膜性、穩(wěn)定性和安全性等性質(zhì)，應(yīng)用于緩控釋骨架材料、成膜材料、凝膠材料、眼用制劑輔料、巴布劑基質(zhì)、乳化劑、囊材等用處。陳福等[21]采用高效液相色譜法能有效控制該制劑的質(zhì)量，通過(guò)藥膜用于牙周炎或冠周炎的治療與對(duì)照組比擬，該藥膜工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控，對(duì)牙周炎、冠周炎有較好治療作用。以聚乙烯醇為乳化劑，乙酸乙酯和二氯甲烷混合液為油相，采用乳化溶劑揮發(fā)法制備20〔S〕-原人參二醇聚乳酸-羥基乙酸微球，并進(jìn)行體外釋放特性研究，具有明顯的緩釋效果。4.3聚乳酸-羥基乙酸共聚物聚乳酸-羥基乙酸共聚物〔PLGA〕由兩種單體-乳酸和羥基乙酸隨機(jī)聚合而成，是一種可降解的高分子有機(jī)化合物，具有良好的生物相容性、降解性、無(wú)毒、工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控、良好的成囊和成膜的性能，被廣泛應(yīng)用于制藥、醫(yī)用工程材料和當(dāng)代化工業(yè)領(lǐng)域。魏俊花等[22]使用微量錐形雙螺桿混合機(jī)，采用HPLC測(cè)定川芎嗪植入劑植入兔眼后玻璃體的濃度，載藥量為10%~30%時(shí)，可制備得到川芎嗪植入劑，含量均勻度均符合規(guī)定，緩釋效果良好，體外釋放符合零級(jí)釋放模型。林麗等[23]采用O/W型乳化-溶劑揮發(fā)法制備伊潘立酮PLGA微球，運(yùn)用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化處方組成和制備工藝，并對(duì)微球的外觀形態(tài)、粒徑、包封率、載藥量和體外釋放等理化性質(zhì)進(jìn)行了考察。此方式方法法制備的伊潘立酮PLGA微球的包封率和載藥量高，到達(dá)較好的緩釋效果。BSA-PLGA緩釋微球的成功制備及優(yōu)化工藝探尋求索，為BMP2-PLGA微球的制備提供根據(jù)。5結(jié)論隨著科技的快速發(fā)展，我們國(guó)家藥用高分子材料發(fā)展和應(yīng)用得到了很大的提高，在藥物制劑中廣泛應(yīng)用，尤其在緩控釋制劑、靶向制劑、脈沖制劑等劑型，作用更為突出。藥操行業(yè)發(fā)展的同時(shí)，帶動(dòng)了藥用高分子材料的革新。進(jìn)入21世紀(jì)之后，藥用高分子材料的發(fā)展進(jìn)入了黃金發(fā)展階段，其品種和規(guī)模每年都以20%的速度向前發(fā)展，很多科研院所和制藥企業(yè)對(duì)新型的藥用高分材料研發(fā)力度也相應(yīng)加強(qiáng)，無(wú)論是數(shù)量還是質(zhì)量，相對(duì)21世紀(jì)之前的狀況，都有較大提高。藥用高分子材料的發(fā)展，固然獲得了一定的成績(jī)，但是還存在一些缺乏，諸如我們國(guó)家藥用高分子材料的生產(chǎn)廠家專業(yè)性較低，規(guī)模小，品種少，相當(dāng)一部分藥用高分子材料還要靠進(jìn)口；藥用高分子材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，致使一些不法分子投機(jī)取巧，生產(chǎn)一些低質(zhì)、劣質(zhì)、不合格的藥用高分子材料，影響藥品生產(chǎn)企業(yè)的正常使用；藥用高分材料應(yīng)用水平相對(duì)偏低，仍然停留在藥用輔料的初始階段；開發(fā)和研究的力度不夠，致使一些傳統(tǒng)的藥用高分子材料長(zhǎng)期使用，影響藥效和生物利用度。藥用高分子材料存在問(wèn)題和缺乏，今后將成為我們國(guó)家藥用高分子材料研發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。以下為參考文獻(xiàn)[1]劉文.藥用高分子材料學(xué)[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2018:6.[2]姚日生.藥用高分子材料[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2018:143-146.[3]歐麗紅，崔升淼.明膠在口服藥物制劑中的應(yīng)用[J]