四、生物醫(yī)學(xué)材料引發(fā)感染、鈣化和腫瘤

(Infection,CancerandCalcificationcausedbyBiomedicalmaterials)

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第1頁生物醫(yī)學(xué)材料植入體內(nèi)對(duì)宿主人

體影響是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜病理

過程。其中感染、鈣化和腫瘤這

些現(xiàn)象臨床意義極其主要。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第2頁

（一）感染

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第3頁感染是植入材料在臨床上最常見主要并發(fā)癥之一，植入患者大約１％～１０％發(fā)生感染。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第4頁在美國，每年因使用高分子材料引發(fā)感染已超出８５萬例。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第5頁對(duì)植入感染機(jī)理還缺乏了解，所以預(yù)防和處理由植入引發(fā)膿毒敗血癥還依然只能靠臨床經(jīng)驗(yàn)。

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第6頁表３-４一些植入術(shù)后感染率臨床統(tǒng)計(jì)

植入高分子替換物手術(shù)名稱感染率（％）

使用含抗菌素骨水泥固定全關(guān)節(jié)置換手術(shù)１～４

心臟瓣膜置換術(shù)１～４

人工血管置換術(shù)１～６

心臟起搏器植入術(shù)１～２

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第7頁材料植入體內(nèi)或與人體組織血液接觸可經(jīng)過以下路徑引發(fā)感染。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第8頁

植入手術(shù)過程中，對(duì)上皮和粘膜屏障損傷，給微生物提供了進(jìn)入血液循環(huán)和深部組織路徑。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第9頁在生產(chǎn)或植入過程中，因?yàn)槲廴玖藷o菌材料，從而使微生物不可防止地進(jìn)入患者體內(nèi)。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第10頁植入物本身含有很強(qiáng)加重組織感染易感性。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第11頁

細(xì)菌或其它微生物進(jìn)入體內(nèi)組織正常反應(yīng)包含有巨噬細(xì)胞自由遷移到感染部位和炎癥細(xì)胞相繼發(fā)生作用。植入材料經(jīng)過限制巨噬細(xì)遷移到感染組織，從而阻斷抗感染生理過程，也有可能是從植入物中釋放可溶性成份或表面—介質(zhì)間相互作用，干擾巨噬細(xì)胞殺菌機(jī)制。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第12頁主要是植入物周圍高密度纖維組織包膜形成后可起機(jī)械性屏障作用，阻止巨噬細(xì)胞遷移到界面，使得細(xì)菌在植入物附近存活下來。經(jīng)過消除宿主防御機(jī)制,植入物部位壞死組織將使感染浸入和擴(kuò)散。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第13頁有可能因?yàn)橹踩胛飳?duì)不一樣微生物吸附和炎癥反應(yīng)有差異，使得引發(fā)感染能力隨植入材料化學(xué)性能不一樣而有很大差異。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第14頁形態(tài)也與感染相關(guān)，單纖維材料似乎比有孔或復(fù)合纖維材料含有更強(qiáng)抗感染能力。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第15頁在植入物引發(fā)感染過程中，補(bǔ)體與材料相互作用是否起作用或起多大作用還不在清楚。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第16頁有可能起抑制作用，也有可能起加重作用。比如，當(dāng)激活作用增強(qiáng)時(shí)，產(chǎn)生更多Ｃ２ａ和Ｃ５a，這些產(chǎn)物能增加多核細(xì)胞在植入物部位濃度，起到抑制局部炎癥反應(yīng)。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第17頁

（二）鈣化

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第18頁生物醫(yī)學(xué)材料表面形成鈣化常使材料喪失功效，使植入失敗。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第19頁生物體內(nèi)產(chǎn)生病理鈣化有兩種，一個(gè)為轉(zhuǎn)移性鈣化，另一個(gè)為營養(yǎng)不良性鈣化。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第20頁轉(zhuǎn)移性鈣化是因?yàn)榻M織中鈣含量都是正常，也就是說不會(huì)有轉(zhuǎn)移性鈣化產(chǎn)生，所以在血泵上形成鈣化屬于營養(yǎng)不良性鈣化。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第21頁鈣化現(xiàn)象尤其是在植入者（宿主）較年輕時(shí)易發(fā)生，在兒童中發(fā)生率更高。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第22頁營養(yǎng)不良性鈣化不論在兒童還是在成人皆可產(chǎn)生。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第23頁按鈣化形成原因可將鈣化分成兩種：一個(gè)是內(nèi)源性鈣化，第二種是外源性鈣化。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第24頁所謂內(nèi)源性鈣化是指材料本身原因所引發(fā)鈣化。外源性鈣化則是指材料以外原因如血細(xì)胞等所引發(fā)鈣化。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第25頁材料與血液接觸后，其表面會(huì)有各種細(xì)胞沉積，這些細(xì)胞在這些區(qū)域沉積很長一段時(shí)間后，細(xì)胞就會(huì)死亡，局部pH值就會(huì)改變，從而吸附鈣質(zhì)，首先形成無定形磷酸鈣鹽，隨即轉(zhuǎn)變成結(jié)晶型磷酸鈣，最終形成羥基磷灰石。這就是鈣化產(chǎn)生一個(gè)基本過程。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第26頁在這一過程中存在有許多影響原因，比如機(jī)械運(yùn)動(dòng)。機(jī)械運(yùn)動(dòng)不是原發(fā)性原因而只是個(gè)繼發(fā)性原因，只是加速了材料表面鈣化過程，亦即在有應(yīng)力存在處先發(fā)生鈣化。再如材料表面潛在一些缺點(diǎn)也會(huì)加速鈣化發(fā)生，如折疊也對(duì)鈣化產(chǎn)生影響，凝血也可加速鈣化產(chǎn)生。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第27頁對(duì)于人工血管來說，因纖維編織表面易吸附細(xì)胞更易形成鈣化。假如材料易吸附細(xì)胞且吸附得較厚，則因?yàn)榈讓蛹?xì)胞供氧不足而先壞死，繼而產(chǎn)生鈣化。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第28頁以上所討論這些原因都是加速鈣化原因，而非真正造成鈣化原因。體液方面原因如鈣、磷含量、成骨素、脂質(zhì)和脂蛋白水平也是加速鈣化原因。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第29頁抗血小板聚集藥品可預(yù)防血小板在材料或血泵表面聚集。從這一點(diǎn)看，這類藥品必定在防鈣化方面有一定作用。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第30頁

在人工心瓣上慣用表面活性劑處理，效果很好。這可能是表面活性劑預(yù)防了細(xì)胞在材料表面粘附。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第31頁近年有些人認(rèn)為，在局部使用鈣通道阻滯劑可預(yù)防鈣化。但普通說來這可能對(duì)預(yù)防內(nèi)源性鈣化有用，而對(duì)預(yù)防外源性鈣化不起作用。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第32頁最終有一點(diǎn)值得注意，即使心血管系統(tǒng)和軟組織植入材料礦物化是不需要，但植入物刺激鈣化對(duì)一些牙科、矯形、上頜面和耳鼻喉應(yīng)用是有益。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第33頁

（三）腫瘤

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第34頁生物醫(yī)學(xué)材料致癌性是一個(gè)在應(yīng)用上引人注目標(biāo)問題。盡管多年臨床試驗(yàn)以及一些用之有效人工器官使用過程中極少發(fā)生腫瘤，不過一些動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)[瘤發(fā)生瘺見不鮮。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第35頁最近報(bào)道病例有金屬矯形植入物和合成纖維人工血管周圍發(fā)生肉瘤性損傷。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第36頁還有一些病例報(bào)道，１９年前植入胸膜外壓迫結(jié)核肺腔聚甲基丙烯酸酯球引發(fā)骨外軟組織部位軟骨肉瘤，在肌肉間注入鐵部位發(fā)生腫瘤，以及人工指關(guān)節(jié)中硅擴(kuò)散到腋窩淋巴結(jié)而誘發(fā)惡性淋巴瘤。僅從腫瘤和植入物部位關(guān)系還不能證實(shí)其發(fā)病相關(guān)性。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第37頁植入物引發(fā)癌變通常發(fā)生較晚，７５％以上是在植入１５年后發(fā)生，而且在人體內(nèi)腫瘤絕大多數(shù)含有較長潛伏期。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第38頁分析大量臨床和動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果初步搞清了一些問題：

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第39頁１.動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明引發(fā)惡性腫瘤原因與埋入材料外形相關(guān)。

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第40頁粉末狀或海綿狀材料幾乎不會(huì)發(fā)生惡性腫瘤，纖維狀材料也極少發(fā)生，只有片狀材料才輕易發(fā)生。且片狀材料，還與埋植方法相關(guān)，連續(xù)放置片要比打孔放置片，惡性腫瘤發(fā)生率要高得多，而且和孔大小及數(shù)量相關(guān)。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第41頁當(dāng)植入材料表面變粗糙或變軟時(shí)，腫瘤潛伏期延長，但發(fā)病率并不降低。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第42頁所以初步認(rèn)為植入物表面連續(xù)性是誘發(fā)腫瘤先決條件，而且材料表面也影響誘變率。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第43頁

２試驗(yàn)觀察明確了腫瘤發(fā)生率和組織反應(yīng)后形成纖維組織包膜厚度及成熟度有直接關(guān)系。而與激活細(xì)胞炎癥反應(yīng)程度呈反比關(guān)系。

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第44頁３被致癌物質(zhì)污染或在生物老化過程中釋放致癌物質(zhì)高分子材料，埋植在動(dòng)物內(nèi)會(huì)引發(fā)惡性腫瘤。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第45頁

４現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明植入物引發(fā)腫瘤基本發(fā)展過程為：（１）在植入物急性反應(yīng)過程中

發(fā)生細(xì)胞增生和組織浸潤。（２）在植入物周圍形成一個(gè)界限分明纖維組織包膜。（３）

組織反應(yīng)靜止期，即與植入物接觸巨噬細(xì)胞處于潛伏狀態(tài)和吞噬功效失活期，腫瘤前體細(xì)

胞與植入物表面直接接觸。（４）腫瘤前體細(xì)胞最終成熟為癌變細(xì)胞。（５）肉瘤性增生。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第46頁

這個(gè)過程表明，腫瘤潛在性最初取得和決定腫瘤特征并不取決于敏感細(xì)胞和植入物之間直接物理或化學(xué)作用，而與植入物包膜中營養(yǎng)血管降低，同材料靠近部分組織細(xì)胞新陳代謝受阻，與體液直接代謝營養(yǎng)和氧都不夠充分，以及連續(xù)經(jīng)受異物刺激，引發(fā)細(xì)胞異常

性分化，造成突變相關(guān)。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第47頁

不要采取連續(xù)相鄰片狀材料埋植法，防止材料外包膜增厚，不使材料與生物體組織因有間隙而發(fā)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)，材料存在要使周圍組織生態(tài)盡可能不受影響，材料不溶解出有刺激性，乃至有毒物質(zhì)來。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第48頁

五、生物醫(yī)學(xué)材料對(duì)人體補(bǔ)體系統(tǒng)激活

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第49頁生物醫(yī)學(xué)材料造成產(chǎn)生一系列全身免疫反應(yīng)，包含體液反應(yīng)和細(xì)胞反應(yīng)。其中，體液反應(yīng)包含凝血系統(tǒng)激活、補(bǔ)體系統(tǒng)激活、激肽系統(tǒng)激活、溶纖系統(tǒng)激活等。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第50頁

（一）人體補(bǔ)體系統(tǒng)介紹

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第51頁人體補(bǔ)體系統(tǒng)是由２０各種血漿蛋白組成。假如以Ｃ來表示補(bǔ)體，則可用Ｃ１（Ｃ１ｑ，Ｃ１ｒ，Ｃ１ｓ，３個(gè)亞單位）、c４、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９來表示９個(gè)主要補(bǔ)體組分。補(bǔ)體組分在血液中通常是以非活化分子形式存在。當(dāng)血液與適當(dāng)外來刺激物相接觸后，這些非活性分子就會(huì)被酶裂解成為含有生物活性蛋白及多肽。

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第52頁

補(bǔ)體系統(tǒng)激活有兩條路徑，分別稱為經(jīng)典激活路徑及旁路激活路徑。經(jīng)Ｃ１激活開始，按上述次序活化路徑稱經(jīng)典激活路徑。這一經(jīng)典激活路徑始于免疫復(fù)合物與Ｃ１結(jié)合。隨即，經(jīng)經(jīng)典路徑成份Ｃ１，Ｃ４和Ｃ２進(jìn)行裝配組合和被酶裂解。旁路路徑激活則是繞過Ｃ１、Ｃ４、Ｃ２而從Ｃ３開始故稱為旁路。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第53頁

（二）生物醫(yī)學(xué)材料對(duì)補(bǔ)體激活

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第54頁

人們已經(jīng)發(fā)覺，在進(jìn)行體外循環(huán)如心肺旁路、血液透析以及膜式血漿分離時(shí)，都會(huì)引發(fā)補(bǔ)體激活，釋放出炎癥介質(zhì)如Ｃ３ａ、Ｃ５ａ。血液與透析膜或其它高分子材料接觸時(shí)會(huì)引發(fā)補(bǔ)體系統(tǒng)旁路激活。

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第55頁

這一激活過程關(guān)鍵一步是Ｃ３與材料表面發(fā)生共價(jià)鍵合。因?yàn)椋茫撤肿由蠋в泻馑狨セ鶊F(tuán)活性位，磺酸酯基團(tuán)可與材料表面親核基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)。所以，材料表面帶在羥基或胺基基團(tuán)可促使Ｃ３在材料表面沉積而激活補(bǔ)體。

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第56頁

補(bǔ)體被激活，Ｃ３分子被酶分解成低分子量Ｃ３ａ多肽片斷和Ｃ３ｂ本體片斷。Ｃ３ｂ與活性表面結(jié)合而Ｃ３ａ則進(jìn)入體液中。隨即，Ｃ５被活化，Ｃ５活化后產(chǎn)生Ｃ５ａ糖多肽進(jìn)入體液中，而Ｃ５b則結(jié)合在材料表面c３ｂ上。

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第57頁

有研究者發(fā)覺，高分子材料也可引發(fā)補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典路徑激活。編織滌綸人工血管植入人體后可經(jīng)過經(jīng)典路徑和旁路路徑引發(fā)補(bǔ)體激活。滌綸可引發(fā)人體產(chǎn)生顯著水平Ｃ４ａ，而Ｃ４a只有在經(jīng)典路徑補(bǔ)體激活時(shí)才產(chǎn)生。

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第58頁

表面帶有胺基、羧基、氰基或酚基聚合物，其表面可吸附免疫球蛋白，經(jīng)過表面吸附免疫球蛋白而引發(fā)經(jīng)典路徑補(bǔ)體激活。

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第59頁

許多酸性聚合物如聚肌苷酸、硫酸葡聚糖及硫酸纖維素等可直接經(jīng)過經(jīng)典路徑激活補(bǔ)體而不需免疫球蛋白參加。

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第60頁

（三）補(bǔ)體激活對(duì)人體影響

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第61頁

補(bǔ)體激活會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生何種影響呢？第一個(gè)就是過敏反應(yīng)。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第62頁

在透析時(shí)還觀察到血氧下降，這因?yàn)榇罅渴戎行园准?xì)胞聚集于肺毛細(xì)血管中，影響到肺泡換氣功效，因而出現(xiàn)缺氧現(xiàn)象。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第63頁短暫低血壓，這可能是由白細(xì)胞在肺中聚集而增加了肺循環(huán)壓力，使得肺血流降低，

所以回到左心房血液降低，體循環(huán)血壓就降低，經(jīng)過一段時(shí)間后，白細(xì)胞回復(fù)正常，肺血流增加，血壓即升高。生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第64頁

慢性并發(fā)癥，如易感染，高惡性腫瘤發(fā)生率，軟組織鈣化，尤其是肺細(xì)胞纖維化、鈣化及動(dòng)脈硬化。與重復(fù)使用透析膜而對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)機(jī)能產(chǎn)生影響相關(guān)。

生物醫(yī)學(xué)材料和生物體間的相互作用第65頁

植入物表面吸附大量白細(xì)胞也是因?yàn)檠a(bǔ)體激活緣故，當(dāng)補(bǔ)體系統(tǒng)被材料激活后，