深部真菌感染治療藥物簡介提綱Page

2真菌及真菌感染深部真菌感染的一般診治流程深部真菌感染的治療藥物123深部真菌感染治療藥物簡介Page

3深部真菌感染治療藥物簡介真菌（fungus）★真核細(xì)胞組成★有細(xì)胞壁，不具有葉綠素★從外界獲取碳源，行腐生或寄生生活★基本結(jié)構(gòu)為菌絲和孢子Page

4深部真菌感染治療藥物簡介真菌感染深部真菌感染淺表部真菌感染真菌感染的類型常見病原菌常見感染部位念珠菌曲霉菌隱球菌毛霉菌等手癬、足癬甲癬體癬1深部真菌感染治療藥物簡介Page

6深部真菌感染治療藥物簡介深部真菌感染的常見病原菌曲霉菌屬毛霉菌念珠菌屬隱球菌屬1深部真菌感染治療藥物簡介

雙相型真菌酵母型真菌絲狀型真菌假絲酵母菌屬新型隱球酵母菌

曲霉菌屬毛霉菌屬

組織胞漿菌屬球霉菌屬球孢子菌屬青霉菌屬1深部真菌感染治療藥物簡介★Invasivefungalinfections,IFI

★Systemicfungalinfections,SFI

真菌侵犯真皮、粘膜和臟器，若入侵血流,造成嚴(yán)重感染.

可以是條件致病真菌攻擊免疫低下患者;

也可以是特殊地理區(qū)域致病真菌引起的感染,

如組織胞漿菌、青霉菌或球孢子菌.

-異于表淺真菌感染,SFI可致命.

Page

9侵襲（深部）真菌感染深部真菌感染治療藥物簡介流行現(xiàn)狀★

近20余年，深部真菌感染呈持續(xù)上升趨勢★1980-1990年，美國醫(yī)院獲得性深部真菌感染率

由2‰上升至3.8‰，念珠菌菌血癥增加5倍★侵襲性念珠菌病的病死率為10-49%★侵襲性曲霉病可高達(dá)62-85%Page

10深部真菌感染治療藥物簡介現(xiàn)行指南的診斷模式基于四種核心因素的綜合診斷宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)分級診斷確診（Proven）臨床診斷（Probable）擬診（Possible）1深部真菌感染治療藥物簡介

宿主因素1.外周血中性粒細(xì)胞減少<0.5×109/L，且持續(xù)>10d⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上⑦有慢性基礎(chǔ)疾病或創(chuàng)傷、大手術(shù)、長期住ICU、長時間機(jī)械通氣、體內(nèi)留置導(dǎo)管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素等⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征2.T>38℃或<36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（>10d）②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療③有侵襲性真菌感染病史④患有獲得性免疫缺陷綜合征侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案，2006）

1深部真菌感染治療藥物簡介臨床特征主要特征IPA：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征約10-15d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征次要特征肺孢子菌?。簝煞纬霈F(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥肺部感染的癥狀和體征不符合主要臨床表現(xiàn)的新的肺部浸潤影持續(xù)發(fā)熱>96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效1深部真菌感染治療藥物簡介侵襲性肺曲霉感染：Air-CrescentSign

1深部真菌感染治療藥物簡介肺孢子菌病伴有低氧血癥的彌漫性肺間質(zhì)浸潤1深部真菌感染治療藥物簡介

密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底肺念珠菌病1深部真菌感染治療藥物簡介合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測連續(xù)2次陽性（ELISA）血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原（G試驗(yàn)）連續(xù)2次陽性血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽性微生物學(xué)支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體1深部真菌感染治療藥物簡介

侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診+*++#+臨床診斷+++-擬診++--*：原發(fā)者可無宿主因素#：肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）1深部真菌感染治療藥物簡介臨床診斷宿主因素臨床特征/影像表現(xiàn)

真菌學(xué)鏡檢或培養(yǎng)陽性或G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)陽性BenDePauw,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008;46:1813–21擬診+確診：組織學(xué)檢查1深部真菌感染治療藥物簡介超級細(xì)菌NDM-1來了！1深部真菌感染治療藥物簡介抗真菌藥物的研發(fā)速度1950196019802000AmBisomefluconazoleAmphocilAbelcetitraconazoleketoconazolemiconazole5-flucytosineterbinafineAmphotericinBNystatinGriseofulvin

isavuconazolecaspofunginanidulafungin

micafunginvoriconazoleposaconazole1深部真菌感染治療藥物簡介選抗真菌藥物的作用位點(diǎn)核苷類似物氟胞嘧啶類-(1,3)-D-葡聚糖麥角甾醇多烯氮唑類真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層真菌細(xì)胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑棘白菌素細(xì)胞核1深部真菌感染治療藥物簡介抗真菌藥物分類—按作用機(jī)理分類作用機(jī)理分類代表類別代表品種殺菌性抗真菌藥物作用于細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合劑多烯類兩性霉素B作用于細(xì)胞壁β-1,3葡聚糖合成酶抑制劑棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈阿尼芬凈抑菌性抗真菌藥物作用于細(xì)胞膜P450-14α-去甲基酶抑制劑唑類氟康唑伏立康唑伊曲康唑作用于細(xì)胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶類5-氟胞嘧啶1深部真菌感染治療藥物簡介兩性霉素B1深部真菌感染治療藥物簡介兩性霉素B兩性霉素B還可作為孕婦抗真菌治療的首選藥物1深部真菌感染治療藥物簡介兩性霉素B抗菌譜廣：念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、酵母菌、皮炎芽生菌、球

孢子菌屬等有效；部分土曲霉天然耐藥；皮膚和毛發(fā)癬菌通常耐藥。

作用強(qiáng)，耐藥相對較低，是侵襲性真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物1深部真菌感染治療藥物簡介藥代動力學(xué)特點(diǎn)幾乎不被腸道吸收，肌內(nèi)注射吸收不規(guī)則，靜脈給藥較為理想。藥物分布：藥物組織濃度最高者為腎，其余依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨。在胸水、腹水和滑膜液中藥物濃度為同期血藥濃度的1/2蛋白結(jié)合率91-95%，雙相消除（血漿半衰期24h，組織半衰期長達(dá)15天）不易被透析清除。1深部真菌感染治療藥物簡介用法與用量

1－5mg根據(jù)全身反應(yīng)0.5－0.7（0.02－0.1mg/kg）mg/kg

每日或隔日增加5mg

最高單次劑量不超過1mg/kg。1深部真菌感染治療藥物簡介29兩性霉素B-不良反應(yīng)腎臟低鉀血癥惡性高熱、寒戰(zhàn)頭痛等胃腸道肝臟血液系統(tǒng)心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)過敏性休克、皮疹等變態(tài)反應(yīng)偶有發(fā)生注射部位可發(fā)生血栓性靜脈炎，外用可有局部刺激深部真菌感染治療藥物簡介30兩性霉素B－用藥須知■當(dāng)血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義時，要考慮停藥或減少劑量?！霎?dāng)一個療程的總劑量大于5g時可引起永久性的腎功能損害。深部真菌感染治療藥物簡介兩性霉素B—用藥須知■5%GS溶解，避光輸注，輸注時間6-8h■避免與其他腎毒性藥物合用■與洋地黃類藥物合用時警惕洋地黃毒性反應(yīng)■靜脈滴注前或靜脈滴注時可給予小劑量（2至5mg）腎上腺皮質(zhì)激素以減輕反應(yīng)?！鲮o脈滴注時可在輸液內(nèi)加入肝素或間隔1至2日給藥一次，以減少局部血栓性靜脈炎的發(fā)生；同時應(yīng)避免藥液外漏導(dǎo)致局部刺激。

1深部真菌感染治療藥物簡介肝腎功能不全患者的藥物調(diào)整肝功能不全患者慎用，嚴(yán)重肝病患者禁用腎功能不全時的劑量調(diào)整：肌酐清除率（mL/min）給藥間隔＞502410-5024＜1024-361深部真菌感染治療藥物簡介實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測指標(biāo)1、腎功能劑量遞增時隔日測定，療程中至少每周2次2、周圍血常規(guī)每周1次3、肝功能檢查4、血鉀每周至少2次1深部真菌感染治療藥物簡介兩性霉素B劑型改進(jìn)兩性霉素B脂質(zhì)體—L-AmB兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物—ABLC兩性霉素B膠體分散體--ABCD1深部真菌感染治療藥物簡介AmphotericinB不同制劑差異AmB-dFungizone?

L-AmBAmBisome?ABLCAbelcet?ABCDAmphotec?Mol%AmB34%10%35%50%LipidConfig.MicellesSUVsRibbon-likeDisklikeDiameter(μm)<0.40.081.6-11.00.12-0.14Dosage0.5-1mg/kg3-5mg/kg5mg/kg3-4mg/kgCmax(vs.AmB-d)-IncreasedDecreasedDecreasedAUC(vs.AmB-d)-IncreasedDecreasedDecreasedVd(vs.AmB-d)-DecreasedSimilarIncreasedCl(vs.AmB-d)-DecreasedIncreasedSimilarNephrotox.+++

+

+

+InfusionTox.HighMildModerateModerate1深部真菌感染治療藥物簡介優(yōu)點(diǎn)（1）減低了兩性霉素B的靜脈滴注時的局部刺激和毒副作用，可增加每天用量達(dá)普通兩性霉素B的10倍。（2）提高單核吞噬器官如肝、脾、肺組織的藥物濃度。1深部真菌感染治療藥物簡介37

用法用量：

1mg/kg/d3-5mg/kg/d

注意事項(xiàng)：

（1）清除半衰期為100—150h（2）L-AmB急性輸液反應(yīng)常見（20-40%）（患者表現(xiàn)為用藥后胸痛、呼吸困難、低氧血癥；腹痛、肢體痛、面部潮紅、發(fā)作蕁麻疹等）深部真菌感染治療藥物簡介兩性霉素B及脂質(zhì)體通用名商品名劑型規(guī)格醫(yī)保類型價格兩性霉素B注射劑25mg乙57.00/支兩性霉素B脂質(zhì)體鋒克松注射劑10mg自費(fèi)198.00/支1深部真菌感染治療藥物簡介三唑類藥物1深部真菌感染治療藥物簡介三唑類藥物抗菌活性比較菌種氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑白色念珠菌SSSS熱帶念珠菌SSSS近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoR克柔念珠菌RS-DDtoRSS葡萄牙念珠菌SSSS煙曲霉RSSS黃曲霉RSSS土曲霉RSSS隱球菌SSSS毛霉RRRS1深部真菌感染治療藥物簡介氟康唑1深部真菌感染治療藥物簡介我院現(xiàn)有氟康唑不完全統(tǒng)計(jì)商品名劑型規(guī)格價格醫(yī)保類型大扶康注射劑100mg：50mL211.13/瓶乙注射劑0.2g：5mL25.65/支乙大扶康膠囊150mg*158.30/盒乙扶達(dá)膠囊50mg*627.90/盒乙1深部真菌感染治療藥物簡介氟康唑的藥動學(xué)特征1深部真菌感染治療藥物簡介三唑類藥物藥代動力學(xué)比較藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利用度90%膠囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白結(jié)合率11-12%99.8%58%血腦屏障54-85%不可透過透過良好半衰期（h）27-3720-306-9代謝少量于肝臟絕大部分絕大部分排泄腎臟（原型80%）糞便（54%）腎臟（35%）多途徑排泄腎臟（＜2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分級C級C級C級1深部真菌感染治療藥物簡介氟康唑—不良反應(yīng)■血液偶見一過性血小板、中性粒細(xì)胞減少■精神神經(jīng)系統(tǒng)可見頭痛、頭昏■胃腸道可見惡心、嘔吐、腹痛或腹瀉等■肝臟偶見一過性肝酶升高■腎臟部分患者可能出現(xiàn)腎功能異常■過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹■眼偶見眼部一過性刺激■心臟Q-T間期延長1深部真菌感染治療藥物簡介氟康唑—用法用量負(fù)荷劑量：800mg/d（12mg/Kg/d）維持劑量：400mg/d（6mg/Kg/d）預(yù)防性用藥：200-400mg/d1深部真菌感染治療藥物簡介氟康唑—注意事項(xiàng)長期使用注意監(jiān)測肝功能警惕罕見肝毒性和剝脫性皮炎的發(fā)生1深部真菌感染治療藥物簡介腎功能不全時的劑量調(diào)整

肌酐清除率（mL/min）推薦劑量的百分比＞50100%≤50（未透析）50%定期透析患者每次透析后應(yīng)用100%推薦劑量1深部真菌感染治療藥物簡介我院現(xiàn)有伊曲康唑不完全統(tǒng)計(jì)商品名劑型規(guī)格價格醫(yī)保類型斯皮仁諾注射劑250mg：25mL1097.00/瓶乙斯皮仁諾膠囊100mg*14147.00/盒乙美扶膠囊100mg*1473.60/盒乙1深部真菌感染治療藥物簡介伊曲康唑的藥動學(xué)特征1深部真菌感染治療藥物簡介三唑類藥物藥代動力學(xué)比較藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利用度90%膠囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白結(jié)合率11-12%99.8%58%血腦屏障54-85%不可透過透過良好半衰期（h）27-3720-306-9代謝少量于肝臟絕大部分絕大部分排泄腎臟（原型80%）糞便（54%）腎臟（35%）多途徑排泄腎臟（＜2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分級C級C級C級1深部真菌感染治療藥物簡介伊曲康唑—不良反應(yīng)■血液偶見一過性血小板、中性粒細(xì)胞減少■精神神經(jīng)系統(tǒng)可見頭痛、頭昏、感覺異?！鑫改c道可見惡心、嘔吐、腹痛或腹瀉等■肝臟肝炎、肝衰竭■泌尿體統(tǒng)部分患者可能出現(xiàn)尿頻、尿失禁■過敏反應(yīng)皮疹、剝脫性皮炎等■心臟充血性心力衰竭■內(nèi)分泌大劑量（600mg/d）可引起可逆性腎上腺功能不全及嚴(yán)重低血鉀2001年FDA報告中指出A使用伊曲康唑治療肝移植患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭，包括死亡B伊曲康唑可導(dǎo)致患者發(fā)生充血性心力衰竭（CHF）1深部真菌感染治療藥物簡介53伊曲康唑-用法用量IPFI的確診、擬診和經(jīng)驗(yàn)治療:第1—2天:200mg,Bid;第3—14天:200mg,Qd;輸注時間不得少于1h;序貫使用口服液:200mg,Bid,

IPFI的預(yù)防治療:每天5mg/kg,療程一般為2—4周。深部真菌感染治療藥物簡介伊曲康唑給藥說明1、避免與抑酸藥聯(lián)用2、用藥后出現(xiàn)有關(guān)肝炎的癥狀和體征（如食欲減退、惡心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深）、CHF的癥狀和體征，應(yīng)立即停藥3、與多種藥物存在相互作用1深部真菌感染治療藥物簡介肝腎功能不全患者的用藥肝功能不全

有肝臟基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)當(dāng)盡量避免使用伊曲康唑。腎功能不全

肌酐清除率＜30mL/min的患者避免靜脈給藥。1深部真菌感染治療藥物簡介伏立康唑1深部真菌感染治療藥物簡介我院現(xiàn)有伏立康唑不完全統(tǒng)計(jì)商品名劑型規(guī)格價格醫(yī)保類型威凡注射劑200mg1246.00/瓶自費(fèi)注射劑100mg296.00/支自費(fèi)威凡片劑200mg*104058.00/盒自費(fèi)萊利康片劑50mg*2128.00/盒自費(fèi)1深部真菌感染治療藥物簡介伏立康唑的藥動學(xué)特征1深部真菌感染治療藥物簡介三唑類藥物藥代動力學(xué)比較藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利用度90%膠囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白結(jié)合率11-12%99.8%58%血腦屏障54-85%不可透過透過良好半衰期（h）27-3720-306-9代謝少量于肝臟絕大部分絕大部分排泄腎臟（原型80%）糞便（54%）腎臟（35%）多途徑排泄腎臟（＜2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分級C級C級C級1深部真菌感染治療藥物簡介伏立康唑－不良反應(yīng)視覺異常（15％－45％）轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉的發(fā)生率大于10％。頭痛的發(fā)生率大于10％，偶可發(fā)生幻覺。外周皮疹、水腫發(fā)生率大于10％。偶可發(fā)生過敏反應(yīng)及表現(xiàn)為發(fā)熱和低血壓的類過敏反應(yīng)。長期治療的患者可出現(xiàn)光敏反應(yīng)1深部真菌感染治療藥物簡介61伏立康唑-用法用量負(fù)荷劑量:靜脈給予6mg/kg,Q12h,連用2次。維持劑量:靜脈給予4mg/kg,Q12h。治療不耐受者:將維持劑量降至3mg/kg,Q12h。

深部真菌感染治療藥物簡介62伏立康唑—用藥須知口服藥物應(yīng)至少在餐前1小時或餐后2小時服用

伏立康唑可引起視覺障礙，用藥期間應(yīng)避免駕駛

與機(jī)器操作

用藥期間應(yīng)避免強(qiáng)烈的、直接的陽光照射深部真菌感染治療藥物簡介肝腎功能不全患者的用藥肝功能不全患者

輕到中度肝硬化（Child-PughA或B）負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半。腎功能不全患者

肌酐清除率＜50mL/min不宜使用靜脈制劑。1深部真菌感染治療藥物簡介三唑類藥物代謝酶1深部真菌感染治療藥物簡介磺胺異惡唑、利托那韋、紅霉素、奧美拉唑等肝藥酶抑制劑血藥濃度上升三唑類藥物相互作用Page

65利福平、利福布丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥等肝藥酶誘導(dǎo)劑血藥濃度下降深部真菌感染治療藥物簡介其他需要注意的藥物1深部真菌感染治療藥物簡介棘白菌素類1深部真菌感染治療藥物簡介我院現(xiàn)有棘白菌素類藥物商品名通用民劑型規(guī)格價格醫(yī)保類型科賽斯卡泊芬凈注射劑70mg2409.00/瓶自費(fèi)科賽斯卡泊芬凈注射劑50mg1879.00/支自費(fèi)米開民米卡芬凈注射劑50mg635.00/支自費(fèi)1深部真菌感染治療藥物簡介藥動學(xué)比較卡泊芬凈米卡芬凈阿尼芬凈口服吸收較差僅有靜脈劑型較差僅有靜脈劑型較差僅有靜脈劑型蛋白結(jié)合率97%99%以上99%以上半衰期9-11h14-15h24h代謝肝中緩慢代謝（水解和N-乙?；└闻K代謝（不經(jīng)CYP450酶系）血漿中進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化排泄腎臟：41%糞便：35%腎臟：＜15%糞便:71%腎臟：＜1%糞便：30%FDA妊娠分級C級C級C級1深部真菌感染治療藥物簡介棘白菌素類抗菌譜對念珠菌、曲霉菌表現(xiàn)出良好抗菌活性，對新型隱球菌無效，對接合菌無效1深部真菌感染治療藥物簡介卡泊芬凈—用法用量常規(guī)劑量：

首劑：70mg/d

維持：50mg/d肝功能不全時的用藥調(diào)整：

輕度：無需調(diào)整

中度：調(diào)整維持劑量為35mg/d

重度：尚無臨床用藥經(jīng)驗(yàn)?zāi)I功能不全時的用藥調(diào)整：無需調(diào)整1深部真菌感染治療藥物簡介米卡芬凈—用法用量常規(guī)用量

念珠菌感染：50-100mg/d

曲霉菌感染：100-150mg/d肝功能不全時的用藥調(diào)整

輕-中度肝功能不全患者：無需調(diào)整

重度肝功能不全患者：缺乏研究資料腎功能不全時的用藥調(diào)整：無需調(diào)整1深部真菌感染治療藥物簡介阿尼芬凈—用法用量常規(guī)用量

首劑：200mg/d

維持：100mg/d肝腎功能不全時無需進(jìn)行藥物劑量調(diào)整1深部真菌感染治療藥物簡介1深部真菌感染治療藥物簡介1深部真菌感染治療藥物簡介棘白菌素類藥物—不良反應(yīng)相對安全，不良反應(yīng)