侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)修改第1頁(yè)/共96頁(yè)

真菌作為重要的院內(nèi)病原菌，尤其在ICU內(nèi)急劇的發(fā)展，感染率直線(xiàn)上升，已經(jīng)對(duì)危重病醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了重大的影響。

人們的認(rèn)識(shí)由廣譜抗生素的應(yīng)用導(dǎo)致菌群失調(diào)二重感染的概念，到發(fā)現(xiàn)了在侵入性真菌感染的高危人群中所發(fā)生的嚴(yán)重的深部真菌病。同時(shí)對(duì)抗真菌感染的預(yù)防性治療和經(jīng)驗(yàn)性治療有了新的認(rèn)識(shí)。第2頁(yè)/共96頁(yè)真菌分類(lèi)——導(dǎo)致人類(lèi)發(fā)病1、按侵犯部位分類(lèi)淺部真菌——侵犯皮膚表層角質(zhì)層、毛發(fā)、指甲深部真菌——侵犯皮膚角質(zhì)層以下、粘膜深部組織和內(nèi)臟器官、容易播散引起全身感染。第3頁(yè)/共96頁(yè)

2、按致病性分類(lèi)致病性真菌——組織胞漿菌、球孢子菌、類(lèi)球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌——念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛霉菌、放線(xiàn)菌、奴卡菌屬等。

在深部真菌中，條件致病性真菌占主要地位。（對(duì)正常人群不致病，常存在管腔粘膜、空氣、醫(yī)院器械、食品、物品的表面）第4頁(yè)/共96頁(yè)

3、按病原菌生長(zhǎng)形態(tài)特性分類(lèi)

霉菌(Molds)——菌落形態(tài)產(chǎn)生分枝的絲狀菌絲

如曲菌、毛霉菌

酵母菌(Yeasts)——如隱球菌屬

以新型隱球菌最有臨床意義。

類(lèi)酵母樣菌(Yeast-likefungi)——如念珠菌屬以白念最多見(jiàn)，其次為熱帶念珠菌、克柔念珠菌。雙相樣菌(dimorphic)——如組織胞漿菌、球孢子菌、類(lèi)球孢子菌。

第5頁(yè)/共96頁(yè)4、按真菌侵犯方式分類(lèi)

侵襲性：在血及無(wú)菌部位培養(yǎng)陽(yáng)性或在體液中發(fā)現(xiàn)菌絲。播散性念珠菌：在多個(gè)非臨近器官中發(fā)生念珠菌感染，意味著隨血流播散。是一種難以治療的真菌感染。定植：真菌寄生于人體淺表部位（粘膜、皮膚）第6頁(yè)/共96頁(yè)侵襲性真菌感染的高危人群嚴(yán)重基礎(chǔ)病用強(qiáng)效廣譜抗生素>4d，而體溫仍>380C用糖皮質(zhì)激素>3周體內(nèi)多處留置導(dǎo)管入住ICU>4d或多次入住ICU機(jī)械通氣≥48h器官移植營(yíng)養(yǎng)不良或全胃腸道外營(yíng)養(yǎng)粒細(xì)胞減少、AIDS第7頁(yè)/共96頁(yè)診治中需要認(rèn)識(shí)：流行現(xiàn)狀與趨勢(shì)真菌感染的變遷特點(diǎn)流行特點(diǎn)及危害早期診斷困難治療時(shí)機(jī)的選擇第8頁(yè)/共96頁(yè)流行病學(xué)研究表明：

在所有的念珠菌感染病例中有一半發(fā)生在ICU，通過(guò)DNA分型的方法已經(jīng)證明，這種傳播發(fā)生在病人傳染給病人和醫(yī)務(wù)人員，醫(yī)務(wù)人員再傳染給病人。

ICU醫(yī)護(hù)人員平均39%攜帶念珠菌。第9頁(yè)/共96頁(yè)真菌感染在院內(nèi)致病情況：占院內(nèi)感染的7.5%血液感染的第四位腫瘤病人發(fā)病率為8%嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷病人高達(dá)16%死亡率達(dá)55—70%嚴(yán)重真菌感染有上升勢(shì)頭，危害嚴(yán)重第10頁(yè)/共96頁(yè)深部真菌感染早期診斷難點(diǎn)：

首先是真菌感染臨床診斷難度大，臨床表現(xiàn)不明顯，沒(méi)有特異性，極易漏診。尸檢發(fā)現(xiàn)，50%播散性念珠菌感染，生前血培養(yǎng)陰性而生前診斷僅5.9%，32%生前未接受抗真菌治療。主要原因：1、醫(yī)師診斷意識(shí)不足。

2、診斷手段缺乏。

3、對(duì)真菌感染臨床表現(xiàn)不熟悉。

4、對(duì)治療缺乏經(jīng)驗(yàn)。第11頁(yè)/共96頁(yè)發(fā)熱：占80%：抗生素治療無(wú)效的發(fā)熱，難治性發(fā)熱，或新的發(fā)燒，嚴(yán)重粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱，病原體不明的發(fā)熱。白細(xì)胞升高：占50%。警惕慢性播散性念珠菌?。ㄔ虿幻鞯母喂p害，新出現(xiàn)腎功能不全，肺浸潤(rùn)）。梗塞性皮膚損害皮疹、肌肉疼痛、眼炎（熱帶念珠菌）一般不立即出現(xiàn)危重病情或感染性休克。提示侵襲性真菌感染的線(xiàn)索:第12頁(yè)/共96頁(yè)概述侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）的發(fā)病率明顯上升造血干細(xì)胞移植（HSCT）實(shí)體器官移植的廣泛開(kāi)展高強(qiáng)度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應(yīng)用各種導(dǎo)管的體內(nèi)介入、留置等IPFI也日益成為導(dǎo)致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一第13頁(yè)/共96頁(yè)概述為了規(guī)范我國(guó)IPFI的診斷與治療，制訂<<侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則>>結(jié)合中國(guó)國(guó)情參照歐美國(guó)家的相關(guān)診斷與治療指南第14頁(yè)/共96頁(yè)定義侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）是不包括真菌寄生和過(guò)敏所致的支氣管肺部真菌感染分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類(lèi)型。引起IPFI常見(jiàn)的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等第15頁(yè)/共96頁(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)第16頁(yè)/共96頁(yè)IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)

臨床診斷IPFI時(shí)要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。第17頁(yè)/共96頁(yè)宿主因素外周血中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L,且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（>10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續(xù)應(yīng)用類(lèi)固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長(zhǎng)期住ICU，長(zhǎng)期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療等。第18頁(yè)/共96頁(yè)臨床特征：主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線(xiàn)和CT影像學(xué)特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影，數(shù)天后病灶周?chē)沙霈F(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無(wú)效。第19頁(yè)/共96頁(yè)微生物學(xué)檢查：合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽(yáng)性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽(yáng)性；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡(jiǎn)稱(chēng)GM）（ELISA）檢測(cè)連續(xù)2次陽(yáng)性；血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）連續(xù)2次陽(yáng)性；血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽(yáng)性。

血液標(biāo)本真菌抗體測(cè)定作為疾病動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)有臨床意義，但不能用于早期診斷。血液標(biāo)本各種真菌PCR測(cè)定方法，包括二步法、巢式和實(shí)時(shí)PCR技術(shù)，雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價(jià)值有待進(jìn)一步研究。第20頁(yè)/共96頁(yè)診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI第21頁(yè)/共96頁(yè)確診IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及下列1項(xiàng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)第22頁(yè)/共96頁(yè)確診IPFI的微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)需結(jié)合臨床，要排除標(biāo)本污染。酵母菌肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌細(xì)胞和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。第23頁(yè)/共96頁(yè)臨床診斷IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)第24頁(yè)/共96頁(yè)擬診IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征第25頁(yè)/共96頁(yè)宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無(wú)宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性（除外肺孢子菌）診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別第26頁(yè)/共96頁(yè)擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI防治策略1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)宿主因素IPFI的診治流程第27頁(yè)/共96頁(yè)

臨床處理程序與策略第28頁(yè)/共96頁(yè)IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見(jiàn)于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒(méi)有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過(guò)程相對(duì)緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過(guò)程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時(shí)行擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險(xiǎn)因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見(jiàn)圖1。 第29頁(yè)/共96頁(yè)臨床診斷治療擬診治療靶向預(yù)防一般預(yù)防確診治療IPFI防治策略第30頁(yè)/共96頁(yè)一般預(yù)防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預(yù)防IPFI的重要環(huán)節(jié)無(wú)發(fā)病時(shí)應(yīng)注意保護(hù)環(huán)境一旦有IPFI發(fā)病時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)和改進(jìn)保護(hù)性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預(yù)防。第31頁(yè)/共96頁(yè)靶向預(yù)防當(dāng)艾滋病患者外周血CD4＋<200/μl或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時(shí)應(yīng)用復(fù)方磺胺甲唑（SMZ－TMP）預(yù)防肺孢子菌肺炎。推薦方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。療程持續(xù)至外周血CD4＋>200/μl后3個(gè)月。當(dāng)外周血CD4＋<50/μl時(shí)亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預(yù)防隱球菌病。對(duì)異體或自體HSCT受者推薦口服SMZ-TMP2片，1次/d，預(yù)防性用藥。于移植前2～3周開(kāi)始服藥，至植入后6個(gè)月；若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預(yù)防用藥應(yīng)予繼續(xù)。對(duì)實(shí)體器官移植受者，術(shù)后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，預(yù)防真菌感染，療程視病情而定。第32頁(yè)/共96頁(yè)擬診治療即通常所謂經(jīng)驗(yàn)性治療,

應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和效價(jià)比等因素選擇抗真菌藥物第33頁(yè)/共96頁(yè)臨床診斷治療亦稱(chēng)先發(fā)治療（Pre-emptiveTherapy）在有宿主因素的患者開(kāi)展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測(cè)，包括每周2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測(cè)。如發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，按臨床診斷IPFI，立即開(kāi)始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測(cè)到的真菌種類(lèi)而定。第34頁(yè)/共96頁(yè)確診治療即靶向治療針對(duì)真菌種類(lèi)進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類(lèi)、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。第35頁(yè)/共96頁(yè)

常見(jiàn)IPFI的抗真菌治療支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎第36頁(yè)/共96頁(yè)支氣管-肺念珠菌病白念珠菌感染應(yīng)用氟康唑，參考病情嚴(yán)重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B（或含脂制劑）、卡泊芬凈（中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)其用于念珠菌治療）、伏立康唑。目前非白念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率有上升趨勢(shì)，實(shí)驗(yàn)室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應(yīng)鑒定出菌種。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見(jiàn)表2。療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。第37頁(yè)/共96頁(yè)各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈第38頁(yè)/共96頁(yè)侵襲性肺曲霉病傳統(tǒng)治療為兩性霉素B（或含脂制劑）。但目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時(shí)可聯(lián)合2種不同類(lèi)型的抗真菌藥物治療。第39頁(yè)/共96頁(yè)肺隱球菌病播散型肺隱球菌病或病變雖然局限，但宿主存在免疫損害時(shí)，推薦兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療

療程8周至6個(gè)月，輕癥患者可用兩性霉素B或氟康唑400mg,1次/d，持續(xù)810周。不伴腦膜炎的非艾滋病患者可選擇伊曲康唑口服液400mg/d，療程視病情適當(dāng)延長(zhǎng)。第40頁(yè)/共96頁(yè)肺毛霉病目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶。控制和治療基礎(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細(xì)胞減少對(duì)肺毛霉病的治療十分重要。對(duì)于肺部局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。第41頁(yè)/共96頁(yè)肺孢子菌肺炎急性重癥患者（呼吸空氣時(shí)PaO2≤70mmHg）：SMZ-TMP（按SMZ75mg·kg－1·d－1+TMP15mg·kg－1·d－1）靜脈滴注，分2次給藥，每次滴注6～8h，療程21d。SMZ-TMP給藥前15～30min開(kāi)始使用糖皮質(zhì)激素，可口服潑尼松40mg2次/d，連用5d，隨后40mg/d連用5d，然后20mg/d連用11d，或等效劑量靜脈激素制劑。另選方案為：潑尼松＋克林霉素(600mg，每8h靜滴1次)＋伯氨喹（含基質(zhì)）30mg/d×21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反應(yīng))；或噴他脒4mg?kg－1?d－1靜脈滴注×21d。第42頁(yè)/共96頁(yè)肺孢子菌肺炎非急性輕中癥患者（呼吸空氣時(shí)PaO2>70mmHg）：SMZ-TMP2片，每8h口服1次，連用21d；或氨苯砜100mg每天一次頓服+TMP15mg/kg分3次口服，連用21d。另選方案為：克林霉素300～450mg、每6h口服1次＋伯氨喹（含基質(zhì)）15mg/d口服，連用21d。第43頁(yè)/共96頁(yè)侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物第44頁(yè)/共96頁(yè)抗真菌藥分類(lèi)簡(jiǎn)介1、多烯類(lèi)：兩性霉素B和含脂類(lèi)制劑、制霉菌素2、吡咯類(lèi)：咪唑類(lèi)：克霉唑、咪康唑、酮康唑。三唑類(lèi)：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑。3、嘧啶類(lèi)：5-氟胞嘧啶。4、丙烯胺類(lèi)：特比萘芬（trbinafine）5、嗎啉類(lèi)：阿莫羅芬（amorofine）。6、中草藥：大蒜、土陳皮、黃連、魚(yú)腥草等。第45頁(yè)/共96頁(yè)兩性霉素B第46頁(yè)/共96頁(yè)適應(yīng)證可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的感染。第47頁(yè)/共96頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)幾乎不被腸道吸收，需要靜脈給藥。血漿蛋白結(jié)合率高，可通過(guò)胎盤(pán)屏障，腦脊液的濃度低，血漿半衰期為24h，腎臟清除很慢。第48頁(yè)/共96頁(yè)兩性霉素B(amphotericinB,AmB)*大環(huán)內(nèi)酯多烯類(lèi),與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合，膜滲透性改變_真菌死亡。*從首選到保留藥物。*廣譜高效,腎臟清除很慢，適用各種深部真菌感染*目前對(duì)某些真菌療效差(曲霉菌，毛霉菌)。*對(duì)葡萄牙念珠菌無(wú)效，皮膚癬菌所致的淺部真菌病無(wú)效。第49頁(yè)/共96頁(yè)用法:成人首次：1mg---5mg/d,

后加大至0.65mg/Kg/d2--3天增加1次，最高劑量不超過(guò)1mg/Kg。總劑量1.5---3.0g*24小時(shí)連續(xù)注入的給藥方法,毒性可與兩性霉素B脂質(zhì)體一樣.第50頁(yè)/共96頁(yè)不良反應(yīng)：即刻反應(yīng)有寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等（加小劑量地塞米松）腎功能損害占1/3肝功能損害占1/4低K占4%，注意補(bǔ)K血栓性靜脈炎（遠(yuǎn)端靜脈給藥，從小劑量開(kāi)始）心律失常，低血壓（血壓下降應(yīng)停止用藥）第51頁(yè)/共96頁(yè)脂質(zhì)體兩性霉素B（liposomalamphotoricinB)80年代開(kāi)發(fā)，改變毒性，提高療效其價(jià)格是普通制劑的10-14倍抗真菌作用與兩性霉素B相同適應(yīng)癥：深部真菌感染1）伴顯著腎功能減退2）不能耐受兩性霉素B常規(guī)制劑者

3）經(jīng)兩性霉素B常規(guī)制劑治療無(wú)效者第52頁(yè)/共96頁(yè)兩性霉素B含脂制劑目前有3種制劑：兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC）兩性霉素B膽固醇復(fù)合體（ABCC）[亦稱(chēng)兩性霉素B膠質(zhì)分散體(ABCD)]兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB），因其分布更集中于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低。第53頁(yè)/共96頁(yè)適應(yīng)證IFI的經(jīng)驗(yàn)及確診治療。無(wú)法耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽的患者。腎功能?chē)?yán)重?fù)p害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。第54頁(yè)/共96頁(yè)脂質(zhì)體兩性霉素B常規(guī)劑量：

4.55mg/kg.day，13天左右，甚至可達(dá)6周總劑量：3000mg-7400mg

主要應(yīng)用治療肺毛霉菌和曲菌感染。第55頁(yè)/共96頁(yè)伊曲康唑第56頁(yè)/共96頁(yè)伊曲康唑三唑類(lèi)抗真菌劑，抗真菌譜包括曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌，對(duì)鐮刀霉活性較低，對(duì)接合菌感染無(wú)效。第57頁(yè)/共96頁(yè)適應(yīng)證曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的確診、臨床診斷及擬診IFI的治療（靜脈注射劑和口服液序貫使用）。曲霉和念珠菌感染的預(yù)防治療（口服液）。第58頁(yè)/共96頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)采用β-環(huán)糊精技術(shù)的口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高。蛋白結(jié)合率為99％。血漿半衰期為2030h。在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高23倍,腦脊液中含量很低。經(jīng)肝P450酶系廣泛的代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄，其中羥基伊曲康唑具有與伊曲康唑同等的抗真菌活性。第59頁(yè)/共96頁(yè)用法與用量IFI確診、臨床診斷和擬診患者的治療：第12天：200mg，靜滴，每天2次；第314天：200mg，靜滴，每天1次，輸注時(shí)間不得少于1h；之后序貫使用口服液，200mg，每天2次，直至癥狀改善及影像學(xué)上病灶基本吸收。IFI的預(yù)防治療：口服液每天5mg/kg，療程一般為24周。第60頁(yè)/共96頁(yè)注意事項(xiàng)長(zhǎng)期治療時(shí)應(yīng)注意對(duì)肝功能的監(jiān)護(hù)，應(yīng)避免與其他肝毒性藥物合用。可能存在藥物之間相互作用，詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。第61頁(yè)/共96頁(yè)氟胞嘧啶第62頁(yè)/共96頁(yè)氟胞嘧啶氟孢嘧啶類(lèi)化合物，屬抑菌劑。對(duì)隱球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用，其他真菌則多耐藥。第63頁(yè)/共96頁(yè)適應(yīng)證敏感念珠菌和隱球菌所致的嚴(yán)重感染。單獨(dú)應(yīng)用易導(dǎo)致耐藥，多與兩性霉素B聯(lián)合使用。第64頁(yè)/共96頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)口服生物利用度78％90％，達(dá)峰時(shí)間2h。血清蛋白結(jié)合率低。藥物廣泛分布于各器官組織，腦脊液濃度可達(dá)血液濃度的50％100％。清除半衰期2.44.8h，90％以上以原形自尿中排出。第65頁(yè)/共96頁(yè)用法與用量每天100150mg/kg,口服分4次，靜滴分24次給藥。成人一般每次2.5g,滴速410ml/min。腎功能不全者需減量。第66頁(yè)/共96頁(yè)注意事項(xiàng)監(jiān)測(cè)血液和肝臟不良反應(yīng)。嚴(yán)重腎功能不全及對(duì)本品過(guò)敏者禁用，孕婦慎用，哺乳婦女不宜使用。阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。本品不宜與骨髓抑制藥物同時(shí)使用。第67頁(yè)/共96頁(yè)氟康唑第68頁(yè)/共96頁(yè)氟康唑（fluconaxole,大扶康）作用機(jī)制：三唑類(lèi)。

抑制真菌細(xì)胞主要成分——麥角固醇的合成抑制真菌過(guò)氧化酶，可穿透血腦屏障抗菌譜廣：酵母菌病，雙相莫菌，對(duì)白色念珠菌和隱球菌最好。對(duì)克柔念珠菌和光滑念珠菌效果差，對(duì)曲霉菌無(wú)效。第69頁(yè)/共96頁(yè)大扶康藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)蛋白結(jié)合率為12%，在血漿中有很高的游離藥物濃度，在主要器官、組織、體液中具有極強(qiáng)的滲透能力。半衰期長(zhǎng)達(dá)30小時(shí)，日用藥一次。生物利用度高達(dá)90%?？诜詹皇苁澄锛癙H值影響。藥物80%以原形由尿液排出。肝臟代謝少（11.4%）。第70頁(yè)/共96頁(yè)使用劑量：血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者：400mg/day美國(guó)使用劑量是：400mg/day輝瑞公司建議劑量不高于400mg/day。治療劑量：小于400mg/d效果不好。國(guó)外報(bào)導(dǎo)最大劑量2400mg/d?？诜?、靜脈序貫用藥、安全方便。第71頁(yè)/共96頁(yè)不良反應(yīng)：大扶康應(yīng)用期間要監(jiān)測(cè)肝功能臨床上考慮肝功能改變，伴有的臨床癥狀和體癥與大扶康使用有關(guān)，就應(yīng)停用，一般情況下在停用藥物后可以恢復(fù)。有肝、腎功能不全者，慎用此藥。藥物相互作用：利福平、華法令、茶堿等，禁止同西沙必利、特非那酊合用。第72頁(yè)/共96頁(yè)伏立康唑第73頁(yè)/共96頁(yè)伏立康唑?yàn)樾乱淮蝾?lèi)抗真菌藥，抗菌譜寬，抗菌活性增強(qiáng)。適應(yīng)癥：1、侵襲性曲霉病

2、對(duì)氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染，

3、不能耐受其他藥物或其他藥物治療無(wú)效的足放線(xiàn)病菌屬和鐮孢菌感染。伏立康唑不能取代氟康唑和其他抗真菌藥用于治療絕大多數(shù)念珠菌屬感染，該藥雖使用安全但不良反應(yīng)和藥物相互作用多?？诜苿┥锢枚雀?，可用于胃腸道功能正常和不能靜脈用藥的腎功不全患者。第74頁(yè)/共96頁(yè)伏立康唑

三唑類(lèi)抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，對(duì)接合菌(毛霉、根霉)無(wú)活性。第75頁(yè)/共96頁(yè)適應(yīng)證

免疫抑制患者的嚴(yán)重真菌感染，如侵襲性曲霉病、氟康唑耐藥念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉感染等。第76頁(yè)/共96頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)呈非線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)，蛋白結(jié)合率為58％，組織分布容積為4.6L/kg。代謝受基因多態(tài)性調(diào)控，因而在亞洲人群中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異較大；經(jīng)靜脈給予3mg/kg，清除半衰期為69h。第77頁(yè)/共96頁(yè)用法與用量負(fù)荷劑量：靜脈給予6mg/kg，每12h1次，連用2次。輸注速率不得超過(guò)每小時(shí)3mg/kg，在1～2h內(nèi)輸完。維持劑量：靜脈給予4mg/kg，每12h1次。治療不耐受者將維持劑量降至3mg/kg，每12h1次。第78頁(yè)/共96頁(yè)注意事項(xiàng)中至重度腎功能不全患者不得經(jīng)靜脈給藥?；颊咴谟盟幒蟀l(fā)生短暫視覺(jué)障礙的比例可達(dá)30％?？赡艽嬖谒幬镩g相互作用，詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。第79頁(yè)/共96頁(yè)卡泊芬凈第80頁(yè)/共96頁(yè)卡泊芬凈

棘白菌素類(lèi)抗真菌劑，抗真菌譜包括多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬，對(duì)肺孢子菌有抗菌活性，但目前臨床資料尚少。對(duì)新生隱球菌和鐮刀霉屬、毛霉等無(wú)活性。第81頁(yè)/共96頁(yè)適應(yīng)證：

侵襲性曲霉病第82頁(yè)/共96頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)血藥濃度與劑量