遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷

GeneticCounseling,PrenatalScreening&Diagnosis并指常染色體顯性遺傳病抗維生素D佝僂病患兒常染色體顯性遺傳病苯丙酮尿癥（PKU）苯丙氨酸羥化酶缺乏，苯丙酮酸累積酮尿，智力低下；驚厥；色素較少常染色體隱性遺傳病白化病常染色體隱性遺傳病進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良X連鎖隱性遺傳病Bart’s水腫胎

重型β地貧患兒常染色體隱性遺傳病無腦兒多基因遺傳病唇腭裂多基因遺傳病21三體綜合征出生缺陷定義：出生前已經(jīng)存在（出生前或生后數(shù)年內(nèi)發(fā)現(xiàn)）的結(jié)構(gòu)或功能的異常。原因：遺傳、環(huán)境及二者共同作用。我國出生缺陷現(xiàn)狀（一）每年先天殘疾兒童總數(shù)高達(dá)100萬唐氏綜合征患兒2～3萬/年先天性心臟病22萬/年NTD（神經(jīng)管缺陷）10萬/年唇腭裂5萬/年“預(yù)防出生缺陷日”：9月12日

我國出生缺陷現(xiàn)狀（二）每年因神經(jīng)管畸形造成的直接經(jīng)濟(jì)損失超過2億元先天愚型的治療費(fèi)超過20億元先天性心臟病的治療費(fèi)高達(dá)120億元出生缺陷——嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題出生缺陷——影響我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們正常生活的社會問題遺傳咨詢產(chǎn)前篩查產(chǎn)前診斷出生缺陷遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷一級干預(yù)：婚前檢查和婚前咨詢孕前檢查和孕前咨詢?nèi)~酸和多種維生素干預(yù)二級干預(yù)：產(chǎn)前篩查產(chǎn)前診斷胎兒宮內(nèi)治療終止妊娠三級干預(yù)：新生兒篩查畸形矯治

第一節(jié)遺傳咨詢

GeneticCounseling一、遺傳咨詢的概念遺傳咨詢或稱遺傳商談，是由咨詢醫(yī)生應(yīng)用遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的基本原理，與咨詢者就其家庭中所發(fā)生的遺傳病進(jìn)行商談的過程內(nèi)容包括所患疾病是否為遺傳病、該遺傳病的發(fā)病原因、遺傳方式、診斷、治療、預(yù)后、再發(fā)風(fēng)險率估計及咨詢醫(yī)生給咨詢者提出的建議和指導(dǎo)等遺傳咨詢是做好優(yōu)生工作，預(yù)防遺傳病發(fā)生的最主要手段之一二、遺傳咨詢的對象夫婦雙方或家系成員患有某些遺傳病或先天畸形者；曾生育過遺傳病或先天畸形的夫婦；不明原因智力低下或先天畸形兒的父母；不明原因的反復(fù)流產(chǎn)或有死胎、死產(chǎn)等病史的夫婦；孕期接觸不良環(huán)境因素或患有某些慢性病的夫婦；常規(guī)檢查或常見遺傳病篩查發(fā)現(xiàn)異常者；多年不育夫婦、原發(fā)性閉經(jīng)的婦女和性器官發(fā)育異常者；35歲以上的高齡孕婦；三、遺傳咨詢的內(nèi)容遺傳學(xué)方面的內(nèi)容：某種疾病是否為遺傳病、遺傳方式、再發(fā)風(fēng)險率；醫(yī)學(xué)的內(nèi)容：診斷、治療、預(yù)防等；遺傳咨詢的核心內(nèi)容：預(yù)測再發(fā)風(fēng)險率，進(jìn)行婚姻和生育指導(dǎo)。遺傳病的定義與分類染色體病；單基因遺傳?。?/p>

多基因遺傳??；體細(xì)胞遺傳?。痪€粒體遺傳病。定義：遺傳物質(zhì)的突變。染色體疾病數(shù)目異常整倍體三倍體、四倍體非整倍體三體：21三體、18三體

47,XXX、47,XXY單體：45,XO結(jié)構(gòu)異常易位、倒位、缺失、插入、環(huán)形染色體等21-三體綜合癥單基因疾病常染色體顯性遺傳(autosomaldmominantinheritance,AD)：軟骨發(fā)育不全、并指常染色體隱性遺傳（autosomalrecessiveinheritance,AR）：苯丙酮尿癥、先天性聾啞，白化病性連鎖顯性(sex-linkeddominantinheritance,XD)：抗VD佝僂病性連鎖隱性

(sex-linkedrecessiveinheritance,XR)：進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良常顯常隱伴X隱性伴X顯性伴Y遺傳病例特點(diǎn)多指并指軟骨發(fā)育不全通常為代代相傳、男女發(fā)病概率相等白化病、先天性聾啞苯丙酮尿癥通常為隔代遺傳、男女發(fā)病概率相等色盲血友病進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良通常為隔代遺傳和交叉遺傳、男患者多于女患者抗維生素D佝僂病通常為代代遺傳、男患者少于女患者外耳道多毛癥后代只有男性患者，且代代發(fā)病單基因遺傳病的類型正常人患者（親代）攜帶者攜帶者

AA

aaAaAa常染色體隱性遺傳病AaAaAaAa（子代）AAAaAaaa

攜帶者正常人攜帶者患者

(100%)(25%)(50%)(25%)X連鎖隱性遺傳病（生女不生男）女性攜帶者正常男性男性患者正常女性（親代）XaXXYXaYXX

（子代）XaXXaYXXXYXaXXaXXYXY攜帶者(女)患者(男)正常人攜帶者(女)正常人(男)

X連鎖遺傳病多基因疾病唇裂無腦兒先天性心臟病原發(fā)性高血壓青少年型糖尿病等特點(diǎn)從輕到重的連續(xù)過程，病情越重，說明有越多的基因缺陷累加效應(yīng)人類遺傳病的預(yù)期危險率按危險程度一般可分為三類：①若再發(fā)風(fēng)險為10％以上屬高風(fēng)險（常見單基因遺傳病患者和父母之一具有平衡易位染色體的個體）②5％～10％為中度風(fēng)險（常見多基因?。?％以下為低風(fēng)險（主要是由環(huán)境因素引起的先天性缺陷、新基因突變和某些染色體病）

高風(fēng)險者-----不宜生育或需作產(chǎn)前診斷；

低風(fēng)險者-----對其生育可不必勸阻；

中度風(fēng)險者----可根據(jù)某種遺傳病的病情程度予以適當(dāng)指導(dǎo)。

四、遺傳咨詢的步驟明確診斷確定遺傳方式提出醫(yī)學(xué)建議隨訪五、遺傳咨詢的醫(yī)學(xué)建議不能結(jié)婚暫緩結(jié)婚可以結(jié)婚，但禁止生育限制生育領(lǐng)養(yǎng)孩子人工授精（捐精者）植入前診斷六、遺傳咨詢的類別婚前咨詢孕前咨詢產(chǎn)前咨詢一般咨詢

(一)婚前、孕前咨詢涉及的主要問題

男女一方或一方家屬有某種遺傳病，能否結(jié)婚、婚后是否影響子女健康，風(fēng)險如何等。

（二）產(chǎn)前咨詢涉及的主要問題雙方中一方或家屬為遺傳病患者，生育小孩是否會患病，患病機(jī)會有多少；

曾生育過遺傳病患者，再妊娠是否會生育同樣患者，風(fēng)險如何，能否及如何預(yù)防患兒出生

雙方之一有致畸因素接觸史，會不會影響胎兒發(fā)育（三）一般咨詢涉及的主要問題某種疾病或某種畸形是否為遺傳病有遺傳病家族史的，是否會累及本人或子女習(xí)慣性流產(chǎn)者，多年不孕的原因及生育指導(dǎo)有致畸因素接觸史者，是否會影響后代已診斷的遺傳病能否及如何治療、預(yù)后等等七、遺傳咨詢的原則盡可能收集證據(jù)原則非指令性咨詢原則尊重患者原則知情同意原則守密和信任原則第二節(jié)產(chǎn)前篩查PrenatalScreening

定義：是指通過經(jīng)濟(jì)，簡便和較少創(chuàng)傷的檢測方法，在普通孕婦人群中進(jìn)行檢測，從中發(fā)現(xiàn)某些高危個體；

意義：對高危個體采取進(jìn)一步措施——產(chǎn)前診斷，最大限度減少異常胎兒的出生。目前產(chǎn)前篩查的疾病

染色體?。?/p>

21－三體綜合癥（Down’s綜合征）

18－三體綜合癥（Edward綜合征）

13－三體綜合征神經(jīng)管發(fā)育異常（NeuralTubeDefect，NTD）重度地中海貧血

免費(fèi)篩查：唐氏篩查；地貧篩查；結(jié)構(gòu)篩查；免費(fèi)產(chǎn)前診斷：羊水/臍血染色體檢查；胎兒地貧基因檢查；免費(fèi)終止妊娠：三體綜合征；致死性畸形；重度地貧廣州市出生缺陷免費(fèi)干預(yù)項目唐氏綜合征篩查的范圍

<35歲的所有孕婦（除外直接產(chǎn)前診斷的對象）因為：

≥35歲的孕婦：只占孕婦總數(shù)的5%，所生的唐氏患兒只占唐氏患兒的20%；

<35歲的孕婦：占孕婦總數(shù)的95%，所生的唐氏患兒約占唐氏患兒的80%。唐氏綜合癥的風(fēng)險率

與孕婦年齡的關(guān)系在21、18、13三體中，與孕婦年齡及孕周相應(yīng)的估計風(fēng)險值

（摘自英國胎兒基金會FMF）

染色體病的高危因素

高齡孕婦（≥35歲單胎，≥31歲雙胎妊娠）夫婦之一有染色體平衡易位

----5~30%

倒置

----5~10%

非整倍體----30%生育過染色體異常兒：

常染色體三體----1:100（年齡風(fēng)險基礎(chǔ)上提高0.75%）

X染色體三體----1:100（47,XXX或47,XXY）

不變（45,XO或47,XYY）

三倍體----1~1.5%妊娠早期反復(fù)流產(chǎn)；產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)畸形產(chǎn)前篩查的分類血清學(xué)篩查妊娠中期

AFP+β-hCG

AFP+β-hCG+E3

AFP+β-hCG+E3+inhibitA妊娠早期

PAPP-A

β-hCG

超聲篩查胎兒頸項透明層（NT）、NB中孕期結(jié)構(gòu)篩查孕中期篩查

時間：14~20+6周

方案：

AFP+Free-βhCG+E3

可檢出60％－70％的胎兒染色體異常孕早期篩查

時間：11~13+6周

方法：PAPP-A+Free-β-hCG+NT+(鼻骨)可以檢出90%的胎兒染色體異常孕早期篩查的優(yōu)勢早發(fā)現(xiàn)早診斷早處理早期終止妊娠創(chuàng)傷小結(jié)合超聲軟指標(biāo)假陽性率低檢出率高孕早期篩查的劣勢篩查成本較高篩查技術(shù)要求較高要求具備孕早期后續(xù)診斷的能力孕早期取絨毛技術(shù)引起的流產(chǎn)率相對較高

孕早期超聲篩查指標(biāo)孕11-14周：NT（NuchalTranslucency）

頸部透明區(qū)厚度

NT>3.0mm有臨床意義

NB

鼻骨

胎兒頸項透明層（NT）早孕期NT檢查胎兒NT增厚之病理生理學(xué)：心臟功能失調(diào)頭部及頸部靜脈充血細(xì)胞外間質(zhì)成分轉(zhuǎn)變淋巴管排泄失能貧血低蛋白血癥先天性感染

NT與染色體異常NT＞3mm染色體異常風(fēng)險6%NT≥4mm染色體異常風(fēng)險31%NT≥7.5mm染色體異常風(fēng)險50%

鼻骨缺失與染色體異常21三體綜合征60%-70%鼻骨缺失18三體綜合征50%鼻骨缺失13三體綜合征30%鼻骨缺失

結(jié)果判斷：篩查截斷值風(fēng)險率（Risk）：以1:N(1/N)的可能幾率表示篩查截斷值（CUTOFF）：用以區(qū)分高風(fēng)險和低風(fēng)險人群的一個風(fēng)險率數(shù)值21－三體綜合征截斷值為1:27018－三體綜合征截斷值為1:350NTD截斷值為AFPMOM>2.5篩查試驗不是確診試驗

篩查結(jié)果高風(fēng)險的處理

NTD高風(fēng)險結(jié)果處理充分告知高風(fēng)險含義產(chǎn)前診斷B超檢查、復(fù)查羊水AFP和乙酰膽堿酯酶檢測（B超可疑）確診NTD病例，出具產(chǎn)前診斷證明高風(fēng)險結(jié)果處理21三體、18、13三體綜合征

21三體、18三體高風(fēng)險結(jié)果的處理充分告知高風(fēng)險含義胎兒染色體核型檢查（絨毛、羊水或臍帶血）確診病例，出具產(chǎn)前診斷證明終止妊娠第三節(jié)、產(chǎn)前診斷Prenataldiagnosis

產(chǎn)前診斷的定義產(chǎn)前診斷〔Prenataldiagnosis〕，又稱宮內(nèi)診斷〔intrauterinediagnosis〕或出生前診斷；指出生前應(yīng)用各種醫(yī)學(xué)科技手段診斷胎兒是否有遺傳缺陷及先天異常的一門學(xué)科；是在細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、生物化學(xué)、影像學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)實踐緊密結(jié)合基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一門新學(xué)科。

產(chǎn)前診斷的適應(yīng)對象年齡>=35歲；產(chǎn)前篩查高風(fēng)險者；羊水過多或過少；胎兒發(fā)育異?；蛘哂锌梢苫?；夫婦一方患有先天性疾病或遺傳性疾病，或有遺傳病家族史；曾經(jīng)分娩過先天性嚴(yán)重缺陷兒。

產(chǎn)前診斷的疾病染色體?。簲?shù)目異常或結(jié)構(gòu)異常單基因病多基因病各種環(huán)境、營養(yǎng)等因素所致的出生缺陷產(chǎn)前診斷的方法觀察胎兒的結(jié)構(gòu)染色體核型分析基因檢測：地中海貧血；SMA；DMD；血友病,耳聾檢測基因產(chǎn)物

產(chǎn)前診斷技術(shù)選擇非介入性手段?

超聲影像診斷

?

胎兒超聲心動圖?

磁共振成像?

X線診斷?

宮內(nèi)感染診斷介入性手段?

絨毛活檢術(shù)?

羊膜腔穿刺術(shù)?

臍帶血穿刺術(shù)?

胎兒鏡檢查?

胚胎鏡檢查

絨毛活檢

chorionicvillisampling絨毛活檢時間：孕11～13+6周方式：經(jīng)腹流產(chǎn)率：1%孕10W前——肢端損傷

母體細(xì)胞污染（蛻膜細(xì)胞）

羊膜腔穿刺術(shù)

amniocentesis羊膜腔穿刺術(shù)時間：孕16～22周（核型分析）；孕16周后（基因檢測）；應(yīng)用：a.羊水細(xì)胞培養(yǎng)染色體核型分析、基因診斷

b.胎兒血型＋羊水膽紅素測定診斷Rh血型不合

c.觀察羊水細(xì)胞X/Y小體作胎兒性別鑒定

d.測羊水AFP、膽堿脂酶診斷開放性神經(jīng)管畸形

e.羊水17－OH孕酮診斷胎兒腎上腺性征異常綜合征

f.羊水中病原體IgM、IgG檢查，診斷宮內(nèi)感染優(yōu)點(diǎn)：準(zhǔn)確、安全缺點(diǎn)：感染，流產(chǎn)，胎盤血腫和胎兒損傷(<0.5%)

臍帶血穿刺術(shù)

cordocentesis臍帶血穿刺術(shù)時間：孕22周后開始應(yīng)用：a.診斷染色體異常、基因異常

b.診斷血紅蛋白異常癥等血液系統(tǒng)疾病

c.胎兒宮內(nèi)感染、非免疫性胎兒水腫等病因?qū)W分析及治療優(yōu)點(diǎn)：純胎血攜帶胎兒多種信息缺點(diǎn)：臍帶穿刺部位出血，一過性胎兒心動過緩，胎兒死亡

超聲影像診斷11～14W：NT、胎兒鼻骨18～24W：產(chǎn)前診斷B超、胎兒心臟超聲28～32W：B超復(fù)查12～17W：胎兒心臟病早期診斷磁共振檢查（MRI）檢查時間：妊娠18～20周后無X線損傷能從任何方向顯示解剖病變診斷效果優(yōu)于計算機(jī)體層攝影(CT)解決B超不能解決的問題

產(chǎn)前診斷技術(shù)發(fā)展胚外體腔穿刺術(shù)（孕6～10周）植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）孕婦外周血胎兒細(xì)胞富集孕婦外周血胎兒游離DNA片斷檢測（FDNA）經(jīng)宮頸管脫落細(xì)胞中檢測胎兒細(xì)胞

染色體微列陣技術(shù)（array-CGH）preimplantationgeneticdiagnosis時間：受精后3天在IVF中獲得在6～10細(xì)胞時期獲得1～2個細(xì)胞分析方法：FISHorPCR植入前診斷

無創(chuàng)胎兒非整倍體檢測(NIPT)

依托高通量測序平臺對母親外周血游離胎兒DNA進(jìn)行深度測序，從而發(fā)現(xiàn)胎兒21號、18號、13號染色體是否存在非整倍體異常。

新技術(shù)染色體微列陣技術(shù)（array-CGH）是將大量探針分子與標(biāo)記的樣本分子進(jìn)行雜交，通過檢測每個探針分子的雜交信號強(qiáng)度進(jìn)而獲取樣本信息?？梢栽谌蚪M范圍內(nèi)，檢測出非平衡性的微缺失/微重復(fù)分辨率比傳統(tǒng)核型分析高出近千倍新技術(shù)

產(chǎn)前診斷的基本原則機(jī)構(gòu)準(zhǔn)入人員準(zhǔn)入技術(shù)準(zhǔn)入知情同意原則遵循倫理原則唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷工作流程圖地中海貧血篩查和產(chǎn)前診斷工作流程圖流程圖咨詢案例分析遺傳咨詢

常見問題舉例1一位26歲的婦女已妊娠8周，因其弟弟是先天愚型（21三體綜合癥或唐氏綜合癥）患者而來進(jìn)行遺傳咨詢，詢問其所孕胎兒是否有此病的發(fā)病風(fēng)險。弟弟的核型分析標(biāo)準(zhǔn)型新生突變再發(fā)風(fēng)險1/1000易位型查孕婦核型正常易位型再發(fā)風(fēng)險1/6(17%)產(chǎn)前診斷咨詢?常見問題舉例2一位32歲生過一個可疑為先天愚型患兒的孕婦，現(xiàn)又懷孕三個多月，擔(dān)心再生患兒而來就診。遺傳咨詢患兒的核型分析標(biāo)準(zhǔn)型新生突變再發(fā)風(fēng)險1/100易位型父母核型分析正常易位型再發(fā)風(fēng)險1/6(17%)產(chǎn)前診斷例2咨詢常見問題舉例3

一位38歲的婦女妊娠后，因擔(dān)心生出染色體患兒而來進(jìn)行遺傳咨詢。遺傳咨詢出生單純性21三體型患兒的風(fēng)險約為1/175出生其他種染色體、異常兒的總風(fēng)險為1/85必須及時進(jìn)行產(chǎn)前診斷例3咨詢常見問題舉例4一對青年夫婦因有兩次流產(chǎn)史，并生過一個多發(fā)畸形兒而來進(jìn)行遺傳咨詢遺傳咨詢例4咨詢畸形兒/流產(chǎn)兒的染色體染色體平衡易位攜帶者1/18正常兒1/18攜帶者羅伯遜易位攜帶者16/18流產(chǎn)/畸形兒1/6正常兒1/6攜帶者4/6流產(chǎn)/畸形兒常見問題舉例5一位女青年的弟弟患Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD），她擔(dān)心自己婚后新生子女中是否也會患同樣的疾病而來進(jìn)行遺傳咨詢。遺傳咨詢例5咨詢？（1）檢測先證者弟弟DMD基因（Xp21.2）的情況:缺失、重復(fù)或突變；（2）檢測母親是否為攜帶者；（3）檢測孕婦DMD基因的情況：如為攜帶者----做產(chǎn)前診斷無未出異常----可不用做產(chǎn)前診斷Xp21.2常見問題舉例6

一對青年夫婦生出一個先天性聾啞的女兒，擔(dān)心下胎是否還會出現(xiàn)這種情況。遺傳咨詢先天性聾啞發(fā)病率高(1/1500)遺傳異質(zhì)性環(huán)境因素：母孕期感染（如風(fēng)疹病毒感染）碘缺乏病、藥物性耳聾病因分類遺傳方式比例舉例相關(guān)檢測基因常染色體隱性遺傳（AR）60～70%耳蝸和球囊內(nèi)的scheibe型內(nèi)耳未發(fā)育耳發(fā)育不良中耳異常外耳道閉鎖GJB2SLC26A4（PDS）常染色體顯性遺傳（AD）鏈霉素中毒引起的耳聾X連鎖遺傳感音性耳聾線粒體遺傳

12SrRNA遺傳異質(zhì)性父母聽力正常可能為AR下一胎發(fā)病風(fēng)險25%如有基因檢測方法，可做產(chǎn)前診斷如無檢測方法，因再發(fā)風(fēng)險高，不宜再生育例6咨詢？常見問題舉例7一對青年夫婦出生一個先天性心臟?。–ongenitalheartdisease）的孩子，一歲內(nèi)死亡，故來咨詢再生孩子的發(fā)病風(fēng)險如何？遺傳咨詢先天性心臟病病因多基因遺傳染色體?。?8三體、13三體、21三體）或染色體不平衡易位單基因遺傳AR：心手趾綜合征，再發(fā)風(fēng)險25%AD：馬凡綜合征，再發(fā)風(fēng)險50%環(huán)境因素：孕早期風(fēng)