后抗生素時代的抗菌治療——優(yōu)化抗生素治療策略第1頁/共55頁背景：歷史和現(xiàn)實(shí)優(yōu)化抗生素治療策略重癥感染的抗菌治療有爭議的問題第2頁/共55頁背景：歷史和現(xiàn)實(shí)第3頁/共55頁1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1935年錢恩和弗羅里對之進(jìn)行分離、提純和強(qiáng)化，1941年青霉素藥物上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時代第4頁/共55頁1944年發(fā)現(xiàn)金葡菌對青霉素耐藥，懷疑在青霉素前時代就存在，但未證明抗生素（包括抗菌藥物磺胺類）上市以來的耐藥：△1920’-60’G+

葡萄球菌耐藥△1960’-70’G-

銅綠假單胞菌耐藥△1970’末-今天G+G-

MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌

VRE（SA）耐萬古霉素腸球菌（金葡菌）

PRSP耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLsAMPC

金屬酶耐碳青酶烯類部分G-桿菌其他MDR-TB-

多重耐藥G-

桿菌

--第5頁/共55頁信號和警示△“抗生素時代”（1941-1975）已經(jīng)結(jié)束！我們將回到“抗生素前時代”！△多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗生素時代”！（Post-antibioticera）△我們將經(jīng)歷一段“脆弱期”，面臨著開創(chuàng)征服細(xì)菌感染的“第二個新時代”第6頁/共55頁現(xiàn)實(shí)“第二個新時代”尚未到來，可能尚需20-30年；感染性疾病面臨新局面：新出現(xiàn)的感染；已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃”；醫(yī)院感染；細(xì)菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加

第7頁/共55頁NNIS（1992.1~2002.6）抗生素耐藥(%)

耐藥菌

全部ICU非ICU住院病人

門診病人MRSA51.341.425.7MRCNS75.764.048.1VRE12.812.04.7環(huán)丙/氟氧沙星耐藥銅綠36.327.023.1左氧沙星耐藥銅綠37.828.923.3亞胺培南耐藥銅綠19.612.77.6頭孢他啶耐藥銅綠13.98.34.6哌拉西林耐藥銅綠17.511.55.9

第8頁/共55頁抗生素耐藥(%)耐藥菌全部ICU非ICU住院病人門診病人III-CS耐腸桿菌屬26.319.89.5碳青霉烯耐藥腸桿菌屬0.81.10.7III-CS耐藥肺克6.15.71.8III-CS耐藥大腸1.21.10.4FQS耐藥大腸5.85.32.4青霉素耐藥肺鏈20.619.218.2CTX/CRO耐藥肺鏈8.28.15.8

第9頁/共55頁歷史和現(xiàn)實(shí)的啟示

抗生素耐藥嚴(yán)重，并呈發(fā)展趨勢；感染性病并未控制，并顯示新的特點(diǎn)；面對感染（細(xì)菌），人們?nèi)孕枰蕾嚳股兀豢朔退幮枰熬C合治理”就抗生素應(yīng)用與防止耐藥而言，目前需要的是:

優(yōu)化抗生素治療第10頁/共55頁優(yōu)化抗生素治療策略

內(nèi)涵和目標(biāo)

美國衛(wèi)生保健流行病學(xué)和傳染病學(xué)會預(yù)防耐藥聯(lián)合委員會《關(guān)于預(yù)防醫(yī)院抗菌藥物耐藥指導(dǎo)原則》（1997）

一、優(yōu)化抗生素應(yīng)用的戰(zhàn)略目標(biāo)

1.經(jīng)驗(yàn)性治療和預(yù)防應(yīng)用要選擇最適宜抗生素，按最佳療程使用

2.通過教育和管理手段改進(jìn)抗生素處方規(guī)范

3.建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)，監(jiān)測耐藥率變化及其影響

4.制訂和實(shí)施單位或衛(wèi)生保健服務(wù)系統(tǒng)的指導(dǎo)原則，對重要抗菌藥物的應(yīng)用提供指導(dǎo)

第11頁/共55頁二.檢測、報(bào)告和預(yù)防耐藥菌傳播的戰(zhàn)略目標(biāo)1、開發(fā)耐藥快速檢測和報(bào)告系統(tǒng)2、開發(fā)能快速識別耐藥傾向的系統(tǒng)3、增加政策和操作程序的執(zhí)行力度，特別是洗手、屏障隔離和環(huán)境控制的措施。4、將耐藥檢測、預(yù)防和控制措施作為醫(yī)院戰(zhàn)略目標(biāo)的一部分，為這些計(jì)劃提供主要的資源。

5、制訂特殊耐藥菌攜帶者的鑒定、住院、轉(zhuǎn)院、出院和再入院的管理計(jì)劃。

第12頁/共55頁控制耐藥的兩大目標(biāo)預(yù)防耐藥菌的發(fā)生減少已經(jīng)存在的耐藥第13頁/共55頁抗生素控制（監(jiān)管）兩大環(huán)節(jié)限制不合理用藥優(yōu)化抗生素治療第14頁/共55頁優(yōu)化抗生素應(yīng)用，降低和預(yù)防耐藥合理使用所有抗生素確定需要禁用、控制使用或限制使用的抗生素種類及品種抗生素輪換或循環(huán)使用（策略性換藥或抗生素干預(yù)策略）聯(lián)合用藥預(yù)防耐藥性產(chǎn)生

（ClinInfectDis1997;25:584)第15頁/共55頁降低ICU耐藥菌的抗生素耐藥措施策略和措施證據(jù)級別優(yōu)化抗生素治療

指南應(yīng)用的自動化系統(tǒng)II聯(lián)合用藥II,III感染病專家會診II定期輪換應(yīng)用和策略性換藥II特定部位感染的經(jīng)驗(yàn)性換藥III限制預(yù)防用藥，除非有明確指癥I,II避免常規(guī)應(yīng)用的抗生素清潔腸道和呼吸道I,II

(kollefMH.AnnInternMed2001;134:298)第16頁/共55頁優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo)

提高療效減少和預(yù)防耐藥節(jié)藥醫(yī)療費(fèi)

第17頁/共55頁已經(jīng)提出或正在推廣的策略

Tarragona策略（“降階梯”治療策略）抗生素干預(yù)策略（循環(huán)或輪換用藥）轉(zhuǎn)換治療策略：

同類藥物——降級治療策略不同藥物——序貫治療短程治療（尚待研究）減量治療（尚待研究）第18頁/共55頁優(yōu)化抗生素治療策略

De-escalation第19頁/共55頁一、Tarragona策略亦稱

“猛擊”原則或“降階梯”治療（de-escalation）策略

NP最初經(jīng)驗(yàn)治療與病死率研究者診斷治療足夠組治療不足組PLuna.et.al.VAP37.5%(16)91.2%(34)<0.01AlvarezVAP/NP16.2%(284)24.7%(146)0.04

Lerma.taL

Rello.et.alVAP41.4%(58)63.0%(27)0.06Kollef.et.alVAP26.7%(79)60.8%(51)<0.01Kollef.et.alCAP/NP23.5%(486)52.1%(169)<0.01

第20頁/共55頁歐洲的研究（西班牙，Alvarez.Lerma等）

（IntensiveCareMed.1996）

ICU內(nèi)530例565次NP（91.9%接受MV）根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果評價抗生素治療足夠與否。標(biāo)本包括經(jīng)氣管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培養(yǎng)可供評價430例次，其中214例次更改抗生素治療，更改指征；未覆蓋分離菌（62.1%）、臨床療效提示治療失?。?6.0%）、治療中出現(xiàn)細(xì)菌耐藥（6.5%）、其他11.7%。病死率：足夠組16.2%Vs

不足組24.7%(p=0.04)

第21頁/共55頁南美的研究(阿根廷,Luna)(Cuest.1997)

內(nèi)外科ICU132例VAP;全部病例行BAL，49.2%細(xì)菌陽性。細(xì)菌培養(yǎng)陽性和陰性患者的病死率無差別，盡管陽性組大多數(shù)病人隨后根據(jù)BAL培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療，給予了足夠抗菌藥物；病死率(71.4%Vs69.6%,p=0.899);治療不足的原因大多與耐廣譜頭孢菌素GNB（ESBLetc.）MRSA的存在有關(guān)；BAL陽性者其病原體與先期接受抗生素治療與否無關(guān)（Ｐ>0.05）;病死率：足夠組37.5%Vs不足組91.2%(P<0.01)

第22頁/共55頁美國的研究（Kollef等）（Chest.1998）

130例內(nèi)科ICU內(nèi)VAP，mini-BAL陽性46.2%;細(xì)菌陽性60例中73.3%(44/60)為抗生素治療不足(病原體對經(jīng)驗(yàn)性使用的抗生素顯示耐藥),7例未予經(jīng)驗(yàn)性治療。70例細(xì)菌培養(yǎng)陰性者經(jīng)驗(yàn)性治療足夠（N=9）；病死率：足夠組26.7%Vs不足組60.8%。多變量回歸分析顯示最初抗生素治療不足是影響病死率的最重要決定因素。

第23頁/共55頁最初經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療不足VAP/NP的病原體

金黃色葡萄球菌（MRSA10%-63%）不動桿菌（50%-？）綠膿桿菌（55%-？）

第24頁/共55頁“猛擊”

首先，在獲得培養(yǎng)結(jié)果之前早期使用足夠的抗菌治療最有可能改善NP/VAP患者的預(yù)后。延遲使用足夠的抗生素治療對于細(xì)菌學(xué)證實(shí)的VAP將增加其死亡危險(xiǎn)。廣譜抗生素治療應(yīng)在臨床診斷一旦建立后立即開始。細(xì)菌培養(yǎng)目的主要是為了確認(rèn)臨床診斷和其后改用窄譜抗生素提供依據(jù)。

KollefMH第25頁/共55頁“猛擊”其次，最初經(jīng)驗(yàn)治療選用的抗生素應(yīng)能覆蓋所有可能的病原體；最初治療的基本原則：猛擊（HittingHard）；最初治療應(yīng)針對G-和G+包括MRSA，Gram涂片發(fā)現(xiàn)G+球菌與培養(yǎng)金葡萄陽性率之間高度一致。故涂片見G+菌應(yīng)加用萬古霉素。KollefMH第26頁/共55頁“猛擊”參考過去的抗生素治療史以評估可能的耐藥情況。選擇針對G-桿菌（碳青霉烯類或抗假單胞菌頭孢類、合用喹諾酮類或氨基苷類）和針對MRSA的萬古霉素聯(lián)合作為最初經(jīng)驗(yàn)治療是合理的，一旦獲得細(xì)菌學(xué)診斷后即改用窄譜抗生素

KollefMH第27頁/共55頁2001年在歐洲危重病會議和ICC上“猛擊策略”

改為“降階梯策略”

開始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有可能的致病菌隨后（48-72小時）根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更有針對性。

KollefMH第28頁/共55頁實(shí)施降階梯治療策略的時機(jī)？

（De-EscalationTherapy）

使用降階梯治療策略，強(qiáng)調(diào)最快速地使用盡可能好的經(jīng)驗(yàn)性治療。

DavidPaterson

第29頁/共55頁降階梯治療策略的臨床意義

防止病情迅速惡化根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及臨床反應(yīng)適時換用窄譜抗生素，可防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，并降低費(fèi)用。

Dr.KollefMH

第30頁/共55頁重癥感染抗菌治療策略

有爭議的問題

第31頁/共55頁爭議之一：

“降階梯”或“猛擊”能否作為普遍原則或策略推廣？

最初經(jīng)驗(yàn)性治療是“一步到位”還是“逐步升級”？ManthousCA認(rèn)為—具體病人具體分析，不宜普遍提倡“猛擊”—充分利用藥敏資料—要求合理劑量和足夠療程—避免抗生素成為“拍岸碎浪”（Surfing），判斷治療無效要有足夠時間，如果實(shí)驗(yàn)室證明藥物敏感，臨床其它情況改善，發(fā)熱本身（可以長達(dá)1周）不應(yīng)視為治療失敗而頻繁更換抗生素—其他感染控制措施必須加強(qiáng)

第32頁/共55頁DuponH(1999)報(bào)道

-322例術(shù)后肺炎，最初治療不足占29%，病死率24.1%，足夠但病死率17.4%（p>0.05）CohenY（1999）報(bào)道

-4個ICU102例NP的研究，最初治療足夠組病死率56%，最初治療不足后改用足夠組病死率53%。第33頁/共55頁P(yáng)atersonD認(rèn)為：抗菌治療4種策略1、開始窄譜抗生素，無效再改廣譜；2、開始廣譜，以后縮窄抗菌譜；3、抗生素輪換使用；4、電腦輔助抗生素處方第34頁/共55頁傳統(tǒng)觀點(diǎn)：保留廣譜抗生素給難治和耐藥菌感染。臨床結(jié)果：重癥感染病人恢復(fù)減慢，病死率上升，增加耐藥。強(qiáng)調(diào)：1、在重癥感染開始應(yīng)用抗生素如亞胺培南是合理的選擇。2、加強(qiáng)監(jiān)測，在獲得培養(yǎng)結(jié)果和對治療反應(yīng)的評估后及時縮窄抗菌譜是重要的。第35頁/共55頁

“猛擊”和“降階梯”是有機(jī)的統(tǒng)一，即：經(jīng)驗(yàn)性治療目標(biāo)治療目的：改善預(yù)后，減少耐藥和不良反應(yīng)或并發(fā)癥指征：重癥感染高APACH評分存在高危因素

第36頁/共55頁輕中癥感染治療分一線和二線治療藥物，可以避免藥物選擇的盲目和濫用。一線和二線區(qū)分重點(diǎn)是療效和不良反應(yīng)，也參考價格因素。不要理解為簡單藥物與高檔藥物的區(qū)分，也不要理解為“逐步升級”的用藥思路！

第37頁/共55頁

重癥感染不同于輕中癥，初始經(jīng)驗(yàn)性治療必須是：“一步到位”！

第38頁/共55頁這一策略是臨床需要；

是一種治療策略！

不要理解為藥物促銷策略！不是盲目提倡高檔、廣譜抗生素的使用！

第39頁/共55頁爭議之二:“降階梯”治療選擇什么藥物？

*NCCLS觀點(diǎn)

“產(chǎn)生SBLS腸桿菌對所有頭孢菌素耐藥”*Ramphal對56例產(chǎn)ESBLS腸桿菌感染患者應(yīng)用IV-CS與亞胺培南各12例對照研究,兩組成功率和細(xì)菌清除率相仿,凡成功者CPF的MIC均<16mg/ml.作者認(rèn)為CFP對產(chǎn)ESBLS只要在敏感范圍內(nèi)治療一樣有效,正建議NCCLS修正原來觀點(diǎn).

第40頁/共55頁國內(nèi)有研究為中國ESBLs主要是CTX-M型(60-100%),對CTX耐藥,而頭孢他啶依然敏感，認(rèn)為“從理論上講單純CTX-M菌引起的感染，對CFD和CFP敏感，應(yīng)該可以用后兩種治療”。反對意見認(rèn)為即使中國ESBls是以CTX-M為主、體外對CFD和CFP敏感，仍不能提倡用這些藥物，因?yàn)轭^孢藥素廣泛使用是ESBLs產(chǎn)生的最主要的危險(xiǎn)因素。

第41頁/共55頁中山醫(yī)院ESBLs檢測和分型

1998.3-10月檢出率14.7%SHV67.5%TEM5.7%

其他27.3%

第42頁/共55頁中山醫(yī)院2000.6-8月ESBLs檢出

細(xì)菌種類與ESBLs陽性率的關(guān)系

細(xì)菌檢測細(xì)菌ESBLsESBLsX2值P值

總數(shù)(株)菌株(株)陽性率大腸桿菌1485335.8%0.100.749克雷伯桿菌511733.3%合計(jì)1997035.2%第43頁/共55頁標(biāo)本來源與ESBLs陽性率的關(guān)系

分析因素檢測細(xì)菌ESBLsESBLsX2值P值

總數(shù)(株)菌株(株)陽性率

門診/急診57712.3%病房1103632.7%8.210.004ICU201680.0%32.410.000干部病房121191.7%28.410.000第44頁/共55頁上海10家醫(yī)院

部分腸桿菌科細(xì)菌中ESBLs的檢測率

細(xì)菌測試ESBLsESBLs檢測率范圍(%)

菌株數(shù)陽性株(%)大腸肝菌305154617.915.5-21.3克雷件菌屬211870133.124.3-54.9腸肝菌屬114320317.88.2-38.6枸櫞酸桿菌屬2082713.013.4-39.0變形桿菌屬35754617.915.5-21.3沙雷菌屬13364.5摩根菌屬11021.8

第45頁/共55頁產(chǎn)ESBL菌感染的治療

感染類型1線治療2線治療泌尿道感染FQSB-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑醫(yī)院肺炎碳青霉烯類FQS(CIP)敗血癥碳青霉烯類FQS(CIP)(Patersou推薦)第46頁/共55頁評述意見

1、上述推薦意見必須謹(jǐn)慎看待，有報(bào)道產(chǎn)ESBL菌感染不同抗生素治療病死率有顯著差異碳青霉烯類4%FQS36%CS40%

酶抑制劑復(fù)合制劑50%

發(fā)病后最初5天無效抗菌治療70%

第47頁/共55頁2.在中國CIP對大腸桿菌高度耐藥（60%），即使在泌尿系統(tǒng)感染也不應(yīng)該常規(guī)使用CIP。3.頭霉素對產(chǎn)ESBLS菌有一定抗藥活性，但必須與其他抗生素聯(lián)合。4.酶抑制劑對ESBLs可以有效，不同品種和不同地區(qū)有差異。第48頁/共55頁爭議之三、聯(lián)合治療還是單藥治療

·聯(lián)合治療移征重癥感染經(jīng)驗(yàn)性治