缺陷型精神裂癥CXCL1基因甲化與默認(rèn)絡(luò)活動度特及其關(guān)聯(lián)研究第一部分缺陷型精神分裂癥趨化因子配1基因表達(dá)及DNA基化特征研究目的:缺陷型精神分裂癥(deficitschizophrenia,DS)以原發(fā)性、持久性陰性癥狀為特征,與非缺陷型精神分裂癥(non-deficitschizophrenia,NDS)神經(jīng)認(rèn)知特征、流行病學(xué)和治療效應(yīng)上均有差異,可能是獨(dú)特的精神分裂癥亞型。目前DS神經(jīng)生物學(xué)特征研究較為缺乏。本研究進(jìn)一步探討外周血單個核細(xì)胞趨化因子配體基因表達(dá)及啟動子DNA甲基化DS患者中可能的特征性改變,分析該基因表觀遺傳機(jī)制以及與DS臨床表型的關(guān)聯(lián)。方法:入組53名DS55名NDS男性患者,匹配63名男性健康對照者(healthcontrols,HCs),集一般資料并評定相關(guān)臨床癥狀量表。提取受試者外周血單個核細(xì)胞和DNA,以RealtimePCR檢測CXCL1基因表達(dá);基因組DNA經(jīng)重亞硫酸鹽處理后以擴(kuò)增CXCL1基因啟動子外顯子片段,采用焦磷酸測序法檢測外顯子片段內(nèi)3個CpG位點甲基化程度,分析其與基因表達(dá)及臨床癥狀相關(guān)性。結(jié)果:協(xié)方差分析比較顯示三組間CXCL1基因表達(dá)量存在統(tǒng)計學(xué)差異,兩患者組均高于正常對照組且DS組高于NDS組。三組間DNA甲基化程度存在統(tǒng)計學(xué)差異,兩患者組與正常組相比,除CpG3甲基化DS組與HCs組無統(tǒng)計學(xué)差異外,其余個CpG位點正常組甲基化顯著高于兩患者組。兩患者組比較結(jié)果顯示除CpG3無統(tǒng)計學(xué)差異外,其余個CpG位點DS組甲基化均低于NDS組。相關(guān)分析顯示,DS組中3個CpG位點平均甲基化程度與CXCL1基因表達(dá)水平均呈負(fù)相關(guān)。NDS組中CXCL1基因表達(dá)量與中陰性癥狀因子分呈正相

關(guān);DS組中CXCL1基因表達(dá)量及各CpG位點甲基化與BPRS、SANS和均無相關(guān)。結(jié)論:缺陷型精神分裂癥患者CXCL1因表達(dá)異常,可能受啟動子甲基化調(diào)節(jié),其生物學(xué)機(jī)制和臨床意義值得深入探討。第二部分缺陷型與非缺陷型精神分裂癥默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)共性及特異性改變模式目的缺陷型精神分裂癥(deficitschizophrenia,DS)以原發(fā)性、持久性陰性癥狀為特征目前研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)認(rèn)知特征、流行病學(xué)及治療效應(yīng)上與非缺陷型患者non-deficitschizophrenia,NDS)有著較為顯著的差異,認(rèn)為其可能是獨(dú)特的精神分裂癥亞型。既往研究提示精神分裂癥患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能異常然而DS神經(jīng)影像學(xué)研究較為缺乏。本研究基于獨(dú)立成分分析(independentcomponentanalysis,ICA)方法研究DS和NDS患者靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)激活特征。方法:入組受試者例,均為男性,其中精神分裂癥患者75例,配健康者38例(healthcontrols,HCs)。根據(jù)缺陷型精神分裂癥診斷量表劃分DS(37例)和NDS(38例)亞組,收集一般資料和靜息態(tài)磁共振數(shù)據(jù)。采用ICA方法分DS,NDS,HCs三組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)顯著性激活差異腦區(qū)提取差異腦區(qū)信號值,以年齡、教育程度為協(xié)變量進(jìn)行組間比較。結(jié):ICA結(jié)果提示在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中兩患者組與HCs組相比存在左側(cè)額中回側(cè)角回和距狀回3個共差異腦區(qū)。事后分析結(jié)果顯示,相對于HCs組,DS組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中還存在右側(cè)顳下回、右側(cè)旁海馬回/海馬以及左側(cè)楔前葉活動度特異性降低而在后扣帶回活動度增高;組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)還存在兩側(cè)枕中回活動度特異性降低外相對于NDS,DS組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)存在雙側(cè)后扣帶回活動度增高。

相關(guān)分析結(jié)果顯示,在DS組中,左側(cè)楔前葉和右側(cè)旁海馬回/海馬活動度分別與連線測試-B和空間廣度得分呈顯著正相關(guān)而后扣帶回活動度與Stroop色詞(顏色)得分呈顯著負(fù)相關(guān);在NDS組中,左側(cè)額中回活動度與連線測試-B得分顯著相關(guān)呈顯著負(fù)相關(guān),而距狀回活動度均與連線測試B和威斯康辛成人智力量表(木塊圖)得分顯著相關(guān)論:本研究顯示DSNDS患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)改變具有共性及特異性,提示DS可能是精神分裂癥獨(dú)立亞型為精神分裂癥及其亞型的發(fā)病機(jī)制提供影像學(xué)證據(jù)。第三部分缺陷型精神分裂癥與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活動度及認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)研究目的:缺陷型精神分裂癥(deficitschizophrenia,DS)以原發(fā)性、持久性陰性癥狀為特征,被認(rèn)為是具有較高同質(zhì)性的精神分裂癥亞型。既往研究提示精神分裂癥患者基因改變與大腦功能異常有關(guān),然而相關(guān)研究較為缺乏。本研究以前期遺傳學(xué)及影像學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),結(jié)合認(rèn)知功能探討其與缺陷型精神分裂癥CXCL1及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活動度三者間關(guān)聯(lián)性。方法入組75例男性受試者,其中包例和非缺陷型患者例(non-deficitschizophrenia,NDS)。收集被試一般資料,提取課題組前期成果中入組被試的遺傳學(xué)、功能影像學(xué)及神經(jīng)認(rèn)知數(shù)據(jù)用偏相關(guān)分析探討CXCL1遺傳學(xué)改變與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活動度及神經(jīng)認(rèn)知功能間相關(guān)性。結(jié)果:相關(guān)分析結(jié)果顯示,在DS組中,CXCL1基因CpG2位點甲基化程度與空間廣度測試得分呈負(fù)相關(guān);在NDS組中,CXCL1因CpG2位點甲基化程度與距狀回活動度呈負(fù)相關(guān)而與右側(cè)枕中回