關(guān)于恩度在實體腫瘤的應(yīng)用第一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一提綱恩度治療實體瘤應(yīng)用研究新進展恩度抗血管生成治療機制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外實體腫瘤的應(yīng)用研究恩度抗腫瘤血管靶向治療新探索恩度腫瘤“血管正常化”作用的研究恩度持續(xù)靜脈泵新給藥方法的探索第二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度治療實體瘤應(yīng)用研究新進展恩度抗血管生成治療機制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外實體腫瘤的應(yīng)用研究第三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一血管生成理論的重要研究歷程1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834MichaelSO'ReillyCell,Vol.88,277–285,January24,1997,最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德國病理學家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進展中重要致病作用11800Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF3

1983里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管生成依賴的21971Endostatin（內(nèi)皮抑素）：一個血管生成和腫瘤生長的內(nèi)源性抑制因子

MichaelSO'Reilly,M.D41997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis第四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5Angiogenesis（血管生成）與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長轉(zhuǎn)移的不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細胞進入血管內(nèi))微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)(遠道種植)明顯的轉(zhuǎn)移(再次形成新生血管)腫瘤生長(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移第五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一血管生成的開關(guān)學說EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)Endostatin第六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一血管生成啟動EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiPro血管生成的開關(guān)學說TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)第七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一8內(nèi)皮抑素內(nèi)皮抑素

最初是從鼠的成血管細胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素

是由細胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來，含有184個氨基酸，分子量為20KD。內(nèi)皮抑素：迄今為止作用最強的內(nèi)源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin:一種能抑制血管生成和腫瘤生長的內(nèi)源性抑制劑第八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一Endostatin主要作用靶點-VEGF/VEGFR2抑制內(nèi)皮細胞VEGF—VEGFR2(KDR/Flk-1)信號通路是恩度的主要作用機制Endostar,anovelrecombinanthumanendostatin,exertsantiangiogeniceffectviablockingVEGF-inducedtyrosinephosphorylationofKDR/Flk-1ofendothelialcells.BiochemBiophysResCommun.2007Sep14;361(1):79-84.Endostatinblocksvascularendothelialgrowthfactor-mediatedsignalingviadirectinteractionwithKDR/Flk-1.JBiolChem.2002Aug2;277(31):27872-9.A.恩度抑制兔動脈環(huán)微血管的出芽B.恩度抑制雞胚微血管的形成第九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一10恩度抗血管生成作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，乏氧，藥物遞送↓殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復生長腫瘤血管的退化切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給恩度（Endostar）存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞送↑抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細胞恩度聯(lián)合化療1＋1>2腫瘤治療的新理念第十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度治療實體瘤應(yīng)用研究新進展恩度抗血管生成治療機制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外實體腫瘤的應(yīng)用研究第十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一12ASCO2005—恩度III期臨床試驗ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao

第十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一患者生存率(%)時間(月)0361291518

9.9個月14.87個月恩度組對照組↑4.97個月1.00.20.0OSIII期臨床：恩度聯(lián)合化療顯著延長晚期NSCLC患者OS王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290NP＋恩度NPP值中位生存時間（月）14.879.900.0000（總?cè)巳?）*總?cè)巳喊[癌和非鱗癌的患者第十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一ASCO2010-恩度IV期臨床試驗研究設(shè)計開放、大樣本、多中心單臂試驗晚期NSCLC入組2725例臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均為不能/不愿手術(shù)或放療患者聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初復治初治：1621例(59.66%)復治：1096例(40.34%)初復治比例≈1.48：1主要終點:安全性、OS、TTP

次要終點：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一15遠期療效項目PPS95%CIMST（月）17.57[16.51,18.98]1年生存率63.68%2年生存率39.79%

m-TTP（月）7.37[7.01,7.86]17.57月7.37月恩度IV期ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一16

00.511.52Hazardratio95%CIUnivariate

hazardratio*1.2180.8431.0331.1850.8310.5760.8860.8650.7521.063-1.3960.726-0.9800.884-1.2061.021-1.3760.719-0.9610.490-0.6790.731-1.0740.711-1.0520.585-0.965

初復治復治vs初治

性別女性vs男性年齡（歲） ≥

65vs<65疾病分期 IVvsIII病理診斷 腺癌vs鱗癌體力狀況≥

80vs<80化療方案NPvsDPGPvsDPTPvsDP

預(yù)后影響因素分析（COX回歸）highlow恩度IV期ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一腺癌(95%CI)鱗癌(95%CI)TTP7.57[7.04，8.26]7.34[6.74，8.32]恩度IV期試驗：鱗癌患者同樣受益ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度IV期試驗：老年患者同樣獲益項目NSurvivalTTPMedian95%CI1yr（SD）2yr(SD)Median95%CI＜65歲170718.32[16.68,19.93]64.58(1.25)39.30(2.09)7.27[6.88,7.86]≥65歲53116.48[14.24,18.29]60.87(2.26)40.81(2.88)7.76[6.97,8.42]項目Hazardratio95%CI≥65歲VS＜65歲1.033[0.884,1.206]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598*總?cè)巳喊[癌和非鱗癌的老年患者（總?cè)巳?）

第十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度IV期研究結(jié)果：2周期后繼續(xù)用藥病例比停藥者生存期更長17.4月21.6月P<0.001HR=1.504(95%CI:

1.243,1.819)初治患者比較復治患者比較P=0.167HR=1.193(95%CI:0.929-0.153)17.6月21.1月ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentofNSCLC.JCO,2010,28(15):7598第十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一20Endostar:7.5mg/m2,iv,d8-21Placebo:iv,d8-21PTX:175mg/m2,iv,d1,q3w；CBP:AUC5,iv,d1,q3w；

63ptsQ3weeks×3cyclesEndostar+Paclitaxel/carboplatinQ3weeks×3cycles

Placebo+Paclitaxel/carboplatin

1stLineⅢ/ⅣNSCLC1stcycleofPTX/CBPInformedconsentEvaluatedaccordingtoRECISTAtleastSDRandomized63pts0+19%-29%EnrollmentRECIST

A組Ｂ組1：1試驗設(shè)計PaclitaxelPlusCarboplatin(TC)VersusTCPlusEndostarinPatientsWithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC):Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,MulticentreStudy第二十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一21恩度組提高緩解率16.4%恩度組對照組P=0.07816.4%恩度TC研究第二十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一22恩度組顯著提高臨床受益率達90.2%恩度組對照組P=0.00423%恩度TC研究第二十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一23腫瘤無進展率及疾病進展風險恩度對照Median(month)7.16.395％(CI)6.6,7.75.6,6.9HR(≤24weeks)0.416(95%CI)(0.209,0.827)Pvalue0.012恩度組顯著提高16周和24周的腫瘤無進展率Time(week)腫瘤無進展率P恩度(％)對照(%)1692770.0272480600.01524周內(nèi)恩度治療組疾病進展風險顯著降低（風險比0.416，P＝0.012）。恩度TC研究第二十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度突破化療瓶頸，改寫了治療圖景20051990s1980s1970sBSC2-5monthsSingle-agentplatinum：6-8monthsplatinum-baseddoublets：8-10monthsEndostar+NP14.87months單藥順鉑與BSC比較明顯改變病人的生存含鉑類兩藥方案明顯優(yōu)于單藥方案第三代方案生存時間相似，生存期瓶頸恩度聯(lián)合化療突破晚期NSCLC一年總生存Endostar+platinum-baseddoublets17.57months2010ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290第二十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一25恩度：突破含鉑一線化療瓶頸，改寫了晚期NSCLC治療圖景！基于恩度III期、IV期和TC研究等一系列臨床試驗，已經(jīng)確立了恩度聯(lián)合化療作為NSCLC一線治療方案的地位。恩度作為抗血管生成治療的典范，安全性高，聯(lián)合化療一線治療NSCLC明顯延長PFS和OS。

2006-2011NCCN（中國版）連續(xù)6年推薦恩度聯(lián)合化療為NSCLC一線治療選擇。恩度聯(lián)合化療為NSCLC患者安全帶來更多生存獲益！第二十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度治療晚期NSCLC的優(yōu)化策略選擇因素藥物選擇臨床水平晚期NSCLC伴血性胸水患者（VEGF高度活躍）Endostar腦轉(zhuǎn)移伴有瘤水腫（VEGF高度活躍）≥60歲的患者仍能顯著獲益組織學水平所有組織類型/肺鱗癌仍然能顯著獲益分子水平VEGFR2(KDR)基因拷貝數(shù)增加？

FGFR1/2突變、擴增（鱗癌）？第二十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一ⅠB-ⅢANSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案與單純NP方案對比的Ⅲ期臨床研究JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)UpdateofaPhaseⅢTrialofAdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostar(NPE)inPatientswithCompletelyResectedStageⅠB-ⅢANon-SmallCellLungCancer(NSCLC)“十一五”國家科技支撐計劃課題第二十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一ⅠB-ⅢANSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案Ⅲ期臨床研究試驗方案IB-IIIANSCLC術(shù)后患者PS0-2長春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑80mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期n=520例長春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑80mg/m2d2-4每21d為1周期n=517例1:1隨機分組n=1037首要終點：OS次要終點：RFS、安全性JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)第二十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一早期NSCLC術(shù)后輔助NP聯(lián)合恩度：

推遲轉(zhuǎn)移復發(fā)JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)因為大部分患者隨訪時間未達到5年，多數(shù)病人存活，所以尚不能比較二組的中位生存時間。毒副反應(yīng)：恩度聯(lián)合NP組心臟毒性略高于單純NP組，但并無顯著性差異。02中位RFS(月)第二十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度聯(lián)合TP輔助化療延長NSCLC生存89.4%vs57.9%，P＜0.0539.4vs27.6個月，P＜0.05DFSOS國家自然科學基金(81070415/H0811),中華醫(yī)學雜志,2009,89(15):1057-1059.MedJChinPLA,2012、37(1):49-533年生存率天津腫瘤醫(yī)院醫(yī)院開展的一項國家自然科學基金(81070415/H0811)項目顯示；與單純化療相比，恩度聯(lián)合化療方案術(shù)后輔助治療能夠顯著延長NSCLC患者的無病生存時間，提高3年生存率。n=38n=38第三十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一31恩度早期長期使用實現(xiàn)更多生存獲益(一線/術(shù)后輔助)，且安全性良好，不增加化療毒性。能延長患者疾病進展及生存時間.在探索臨床治療策略的優(yōu)化方面取得初步成效:1、伴血性胸水患者及腫瘤腦轉(zhuǎn)移伴腦水腫患者，往往預(yù)示著VEGF通路活躍，可能是優(yōu)選人群。同時≧60歲的老年患者也可以安全選擇。2、組織學方面，鱗癌患者和腺癌一樣能顯著獲益且不增加出血風險。3、關(guān)于恩度抗血管生成分子水平的Biomarker，正在進一步驗證中。在小細胞肺癌的治療已經(jīng)初見成效。（數(shù)據(jù)未在本講稿展示）對無可測量靶病灶的患者來說，cEPCs可能是一種新的生物標記物。WCLC:P2.152（數(shù)據(jù)未在本講稿展示）CT灌注成像可驗證抗血管生成聯(lián)合化療的療效。ASCO2011:e17535（數(shù)據(jù)未在本講稿展示）恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略

小結(jié)第三十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度治療實體瘤應(yīng)用研究新進展恩度抗血管生成治療機制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外實體腫瘤的應(yīng)用研究第三十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度聯(lián)合DE新輔助治療乳腺癌Ⅱ期研究68例乳腺癌患者3周期DE新輔助化療（對照組）多西他賽 75mg/m2 d1表柔比星 75mg/m2 d121天為1周期隨機3周期DE+恩度（聯(lián)合組）多西他賽 75mg/m2 d1表柔比星 75mg/m2 d1恩度 7.5mg/m2d1～1421天為1周期主要終點為ORR，次要終點為生活質(zhì)量和毒性反應(yīng)利用CEUS和CEMR評估涉及腫瘤反應(yīng)的血管生成變化利用PET評估新輔助化療前后的生物學變化王嶺,陳江浩等.第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院.JClinOncol29:2011(suppl;abstr1132)第三十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度聯(lián)合DE新輔助治療乳腺癌Ⅱ期研究2組副作用方面無顯著差異（P>0.05）。影像學手段證實：恩度聯(lián)合治療顯著減少了實體腫瘤內(nèi)的血流量，顯著抑制細胞代謝功能P=0.021王嶺,陳江浩等.第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院.JClinOncol29:2011(suppl;abstr1132)第三十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度治療惡性漿膜腔積液研究進展*SupportedbyagrantofKeyMedicalIssueofNanjingMilitaryRegion(No.2007-01;2007-06).Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2011,8:435–441恩度腔內(nèi)灌注給藥能較好控制惡性胸腹腔積液，減輕臨床癥狀。恩度單藥腔內(nèi)給藥其有效率達到40%～60%；聯(lián)合化療藥物有效率可達到80%恩度聯(lián)合化療治療惡性胸、腹腔積液具有一定的理論基礎(chǔ)和臨床可行性，安全有效，提供了一種新的思路。2007~2010CaseNo.500第三十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一腔內(nèi)應(yīng)用恩度和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的多中心、隨機、對照臨床研究NCT01327235負責人醫(yī)院負責人醫(yī)院梁

軍

青島大學附屬醫(yī)院腫瘤中心劉天舒

復旦大學中山醫(yī)院分部腫瘤內(nèi)科李進復旦腫瘤醫(yī)院潘宏銘

浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤科徐建明

解放軍第307醫(yī)院消化腫瘤科羅榮城

南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院腫瘤中心劉基巍

大連醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腫瘤科吳

窮

蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科程

穎

吉林省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科歐陽學農(nóng)

南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科譚清和

南通市腫瘤醫(yī)院內(nèi)科梁后杰第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院腫瘤中心王寧菊

寧夏醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科劉文超

第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院腫瘤中心陳振東

安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院張賀龍

第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院腫瘤科顧康生

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院王寶成

濟南軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科陶

敏

蘇州大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科王理偉

上海第一人民醫(yī)院腫瘤科白玉賢

黑龍江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科胡曉樺

廣西醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院內(nèi)科中國人民解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵ClinicalTIdentifier:NCT01327235已經(jīng)啟動正在入組中第三十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一ASCO2012—恩度惡性黑色素瘤臨床試驗JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)Randomized,double-blind,andmulticenterphaseIItrialofrh-endostatinplusdacarbazineversusdacarbazinealoneasfirst-linetherapyforthepatientswithadvancedmelanoma.(NCT00813449)北京腫瘤醫(yī)院(郭軍)安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、蘇州大學第一附屬醫(yī)院、云南腫瘤醫(yī)院中山大學腫瘤醫(yī)院、天津腫瘤醫(yī)院、解放軍八一醫(yī)院第三十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一Endostar:Clinicaltrials-OtherPIConditionNCTNumberPhaseStudyJunGuoAdvanced

Melanoma;

Untreated

PatientsNCT00813449PhaseIISafetyStudyofCombinedChemotherapyandEndostartoUntreatedPatientsWithAdvancedMelanomaFengShen,M.D.Hepatocellular

Carcinoma;

Portal

Vein

Tumor

ThrombusNCT00849264PhaseIIComprehensiveTreatmentforDifferentTypesofTumorThrombiinthePortalVeinforHepatocellularCarcinomaPatientsHuaqingWang(王華慶)T

Cell

LymphomaNCT01430013PhaseIITrialofEndostarCombinedWithCHOPTforTCellLymphomaHaiyiGuo（郭海宜）T

Cell

LymphomaNCT00974324PhaseIIEndostarCombinedWithCHOPRegimenasFirstLineChemotherapyforPeripheralTCellLymphoma

JinLi,PhD,M.DGastric

CancerNCT00595972PhaseIIEpirubicinCisplatinandFluorouracil(FU)CombinedWithEndostarinPatientsWithAdvancedorMetastaticGastricCancer

linshen,MDGastric

CancerNCT00842491(ENDOCX)PhaseIIStudyofEndostarWithCisplatinandCapecitabineas1stLineTreatmentintheAdvancedGastricCancerJinLi,MDColorectal

NeoplasmNCT01310478PhaseIRecombinantHumanEndostatininCombinationWithmFOLFOX6inPatientsWithMetastaticColorectalCancerLinYang,MDColorectal

CancerNCT01529164PhaseIIEfficacyandSafetyStudyofRecombinantEndostatinCombinedWithChemotherapytoTreatAdvancedColorectalCancerYangLingColorectal

NeoplasmsNCT01430013PhaseIIFOLFOX4CombinedWithEndostarinPatientsWithAdvancedColorectalCancerWeiguoCaoAdvanced

Colorectal

CancerNCT00853684PhaseIIOxaliplatin,CapecitabineandEndostarasFirstLineTreatmentforPatientsWithAdvancedColorectalCancer第三十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度治療肺外實體腫瘤的應(yīng)用研究小結(jié)恩度的抗腫瘤血管生成作用確切，與傳統(tǒng)治療手段聯(lián)合有協(xié)同作用，研究結(jié)果表明：晚期惡性黑色素瘤治療上取得了豐碩成果，摸索出一條行之有效的治療手段。恩度+DE新輔助化療使乳腺癌患者實現(xiàn)更高的客觀緩解率，減少實體腫瘤內(nèi)血流量，未增加毒性反應(yīng)?；熉?lián)合恩度治療骨肉瘤具有協(xié)同作用，效果優(yōu)于任一單藥恩度可顯著抑制惡性漿膜腔積液生成，并長時間有效控制。食管癌、胃腸道腫瘤、肝癌、婦科腫瘤等多種實體瘤，聯(lián)合應(yīng)用恩度治療，也收到了初步療效，值得進一步應(yīng)用研究。第三十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一提綱恩度治療實體瘤應(yīng)用研究新進展恩度抗血管生成治療機制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外實體腫瘤的應(yīng)用研究恩度抗腫瘤血管靶向治療新探索第四十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度抗腫瘤血管靶向治療新探索恩度腫瘤“血管正?；弊饔玫难芯慷鞫瘸掷m(xù)靜脈泵新給藥方法的探索第四十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一血管正常化—NormalizationJainRK.Science.2005,307:58-62.最早由Jain提出抗血管生成具有改建腫瘤紊亂的血管網(wǎng)，使之結(jié)構(gòu)、功能趨于正?；?，從而改善局部血液循環(huán)，降低腫瘤間質(zhì)壓力，提高局部氧分壓的作用。恩度抗血管生成，能導致腫瘤血管的正?；瘑幔康谒氖?，共六十一頁，編輯于2023年，星期一12Normalization：

抗血管生成治療早起可能出現(xiàn)的作用JainRK，eta1．NatClinPractOncol.2006,3(1):24-40．TongRT,etal.CancerRes,2004,64:3731-3736.JainRK.Science.2005,307:58-62.第四十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度的血管正常化作用—動物試驗證據(jù)中山大學腫瘤中心陳明教授.PLoSONE7(4):e34646.南京軍區(qū)總院陳龍邦教授.JCancerResClinOncol.2010Aug;136(8):1201-11.四川大學華西醫(yī)院盧鈾教授.CancerSci.2009Aug;100(8):1510-9.Epub2009May21.近年來，國內(nèi)多個研究中心做了一系列的研究，也證實恩度具有血管正?；淖饔谩＿@一現(xiàn)象出現(xiàn)在恩度使用后一周左右的時間窗里，基本表現(xiàn)為：血管直徑趨于一致腫瘤血管基底膜增厚血管周細胞覆蓋率增加乏氧細胞比例降低第四十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度的血管正?；饔?臨床證據(jù)99mTcHL91/SPECT乏氧顯像和CT灌注成像,第1天：高通透性，嚴重乏氧基金項目t江蘇省自然科學基金面f：項目(bk2009167)ChineJGeriatr.2011;30(9):737-741.Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14第四十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度的血管正常化作用-臨床證據(jù)第5天：腫瘤血管通透性明顯降低乏氧明顯改善基金項目t江蘇省自然科學基金面f：項目(bk2009167)ChineJGeriatr.2011;30(9):737-741.Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14第四十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度的血管正?；饔?臨床證據(jù)第10天：通透性有增加趨勢，乏氧加重基金項目t江蘇省自然科學基金面f：項目(bk2009167)ChineJGeriatr.2011;30(9):737-741.Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14第四十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一臨床研究表明，恩度能在體內(nèi)誘導肺癌在一段時間內(nèi)出現(xiàn)血管系統(tǒng)正?；?，從而改善腫瘤乏氧。并呈現(xiàn)出一個給藥一周左右內(nèi)出現(xiàn)“正?；翱凇薄：蛣游飳嶒炍呛?！Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14恩度的血管正常化作用第四十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一基于血管正?；饔?恩度臨床應(yīng)用的優(yōu)化IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度改善乏氧聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌第四十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度改善乏氧聯(lián)合放療提高NSCLC局控率

聯(lián)合組單放組RR(%)80441ylocalcontrolrates(%)78.9±8.468.1±7.82ylocalcontrolrates(%)63.6±7.243.4±5.7OS(M)21.1±0.9716.5±0.95IntJRadiatOncolBiolPhys.2011N=25N=25第五十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度腫瘤“血管正常化”作用的研究小結(jié)從動物到臨床，均佐證了恩度能誘導腫瘤出現(xiàn)血管系統(tǒng)的正?；?，改善腫瘤乏氧，并呈現(xiàn)出一個給藥一周左右內(nèi)的“正?；翱凇薄Ａ硗舛鞫冗€能增敏腫瘤血管內(nèi)皮細胞，所以恩度聯(lián)合放療或許能產(chǎn)生1+1>2的療效。研究顯示：周劑量恩度改善乏氧聯(lián)合放療治療NSCLC，具有良好的近期療效和局部控制率，無明顯不良反應(yīng)。所以如何利用恩度改善腫瘤微環(huán)境，優(yōu)化抗腫瘤血管時間窗，促使療效最大化是下一步研究的重點。第五十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度抗腫瘤血管靶向治療新探索恩度腫瘤“血管正?；弊饔玫难芯慷鞫瘸掷m(xù)靜脈泵新給藥方法的探索第五十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一恩度給藥方法改進的探討恩度目前在臨床應(yīng)用的給藥方法是每天滴注3-4小時連續(xù)14天，休息7天的方式，由于恩度的半衰期只有10小時左右，所以這樣會造成體內(nèi)血藥濃度波動過大，無法維持穩(wěn)態(tài)的濃度。如果采用持續(xù)靜脈泵入的給藥方法，或許可以通過維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，避免每日單次給藥造成的血藥濃度波動過大，從而持續(xù)抑制腫瘤血管生成，同時并不增加藥物的毒性,進一步提高恩度的療效和患者的依從性，將給患者帶來更大的獲益。這種設(shè)想是否可行呢？第五十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一一、《恩度成品不同儲存條件穩(wěn)定性試驗》

先聲麥得津質(zhì)量技術(shù)中心實驗室二、《恩度注射劑初步穩(wěn)定性考察》

中國藥科大學藥物代謝動力學重點實驗室三、《恩度不同濃度在室溫下的穩(wěn)定性考察》

北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所藥物研究室四、《恩度穩(wěn)定性研究報告》

北大藥學院藥劑學研究室恩度模擬持續(xù)給藥的穩(wěn)定性四個不同實驗室得出一致的結(jié)果：恩度具備7-10天泵內(nèi)持續(xù)給藥的穩(wěn)定性，這為持續(xù)靜脈滴注給藥提供了可能。恩度采用輸液泵為患者進行持續(xù)化療，可以獲得預(yù)期的血藥濃度和穩(wěn)定藥物效應(yīng)，充分發(fā)揮藥理學作用，達到最佳療效，