19741962維拉帕米首次合成硝苯地平問世1967地爾硫卓研發(fā)成功CCB的發(fā)展歷程1970s用于治療心絞痛Fleckenstein提出CCB概念1980s用于治療高血壓1990-1995年發(fā)現(xiàn)CCB某些副作用1995年CCB引發(fā)安全性風波心梗、充血性心衰以及死亡的發(fā)生率↑新一代CCB誕生第一頁，共112頁。心臟的電與機械耦聯(lián)第二頁，共112頁。一、電－機械耦聯(lián)1.概念心臟的基本活動是電活動及機械活動，在每個心動周期中都是電活動在前，機械活動在后，兩者相差40~60ms。兩者之間的關(guān)系：（1）電－機械耦聯(lián)

心臟的電與機械耦聯(lián)第三頁，共112頁。一、電－機械耦聯(lián)2.電－機械耦聯(lián)過程（1）間期：40~60ms（50ms）（2）耦聯(lián)因子：鈣離子（3）耦聯(lián)過程：鈣跨膜（電活動）鈣火花去位阻效應橫橋滑動（機械活動）心臟的電與機械耦聯(lián)第四頁，共112頁。①

鈣跨膜

正常時，細胞外的Ca2＋濃度是細胞內(nèi)的1萬倍。當心肌細胞膜上的Ca2＋通道開放時，鈣離子將順濃度差流入細胞內(nèi)，同時，產(chǎn)生跨膜的電活動（除極）心臟的電與機械耦聯(lián)鈣跨膜第五頁，共112頁。①

鈣跨膜

鈣離子順濃度差流入細胞內(nèi)，同時產(chǎn)生跨膜的電活動（除極）除極復極心臟的電與機械耦聯(lián)第六頁，共112頁。②

鈣火花

經(jīng)Ca2＋跨膜，細胞內(nèi)游離Ca2＋升高，并產(chǎn)生觸發(fā)肌漿網(wǎng)將儲存的Ca2＋瞬間大量釋放，最終使細胞內(nèi)游離Ca2＋升高100倍。肌漿網(wǎng)瞬間釋放大量Ca2＋的這一過程被形象地稱為“鈣火花”或“鈣瞬變”心臟的電與機械耦聯(lián)Ca2＋瞬間大量釋放細胞膜肌漿網(wǎng)Ca2＋Ca2＋蘭尼堿受體第七頁，共112頁。②

鈣火花

經(jīng)Ca2＋跨膜，細胞內(nèi)游離Ca2＋升高，并產(chǎn)生觸發(fā)肌漿網(wǎng)將儲存的Ca2＋瞬間大量釋放，最終使細胞內(nèi)游離Ca2＋升高100倍。肌漿網(wǎng)瞬間釋放大量Ca2＋的這一過程被形象地稱為“鈣火花”或“鈣瞬變”心臟的電與機械耦聯(lián)100倍第八頁，共112頁。③

去位阻效應

心肌細胞的收縮亞單位為肌動蛋白和肌凝蛋白，但必須兩者接觸后產(chǎn)生收縮，舒張期肌鈣蛋白隔開二者，阻擾收縮，稱為“位阻效應”。游離的大量鈣離子將和肌鈣蛋白形成復合物，使肌鈣蛋白移位，使“位阻效應”消失，這一過程稱為“去位阻效應”。形成位阻效應肌鈣蛋白移位去位阻效應心臟的電與機械耦聯(lián)第九頁，共112頁。4.橫橋滑動

去位阻效應后，肌凝蛋白的橫橋原位滑動，帶動肌動蛋白向肌節(jié)中央移位，產(chǎn)生收縮。收縮后，肌漿網(wǎng)回收鈣離子，產(chǎn)生舒張老年人舒張功能不全的原因認為是肌漿網(wǎng)回收鈣離子功能下降的結(jié)果肌鈣蛋白移位去位阻效應肌動蛋白移動橫橋滑動舒張期肌節(jié)心臟的電與機械耦聯(lián)第十頁，共112頁。4.橫橋滑動

去位阻效應后，肌凝蛋白的橫橋原位滑動，帶動肌動蛋白向肌節(jié)中央移位，產(chǎn)生收縮。收縮后，肌漿網(wǎng)回收鈣離子，產(chǎn)生舒張心臟的電與機械耦聯(lián)肌動蛋白肌凝蛋白橫橋第十一頁，共112頁。心臟的電與機械耦聯(lián)

耦聯(lián)過程：

1）鈣跨膜

（電活動）

2）鈣火花

3）去位阻

4）橫橋滑動（機械活動）第十二頁，共112頁。鈣通道阻滯劑的藥理作用第十三頁，共112頁。鈣通道阻滯劑的藥理作用負性肌力的作用負性頻率和負性傳導作用心肌缺血時的保護作用血管舒張作用抗動脈粥樣硬化作用改善組織血流的作用第十四頁，共112頁。L型鈣通道阻滯劑的藥理機制L型鈣通道—高閾值、高電壓激活鈣通道。是細胞興奮時，細胞外鈣離子內(nèi)流的主要通道。因二氫吡啶類(DHPS)選擇作用于此型通道，故又稱DHPS敏感的鈣通道。廣泛分布于血管平滑肌、心肌組織。慢反應細胞0相去極化依賴于L型鈣通道調(diào)控的細胞外Ca內(nèi)流。L型鈣通道臨床常用藥物：

Ⅰa:二氫吡啶類

Ⅰb：地爾硫卓類

Ⅰc:帕米類

第十五頁，共112頁。

L型Ca2＋通道的組成第十六頁，共112頁。分組組織選擇性第一代第二代第三代二氫吡啶動脈>心臟硝苯地平尼群地平硝苯地平緩釋/控釋非洛地平緩釋氨氯地平拉西地平左旋氨氯地平苯噻嗪動脈=心臟地爾硫卓地爾硫卓緩釋苯烷動脈心臟維拉帕米維拉帕米緩釋苯噻嗪/苯咪唑動脈>心臟米貝地爾

Drug1998April;55(4)509-517,ZanidipProductMonograph鈣拮抗劑的分類第十七頁，共112頁。DHPS：與失活態(tài)鈣通道親和力最大，其作用相當于變構(gòu)酶作用，阻礙失活態(tài)通道恢復，使更多的通道處于失活態(tài)。主要影響鈣通道的功能狀態(tài)，不具有頻率依賴性。PAAS：與激活態(tài)鈣通道親和力最大，即當通道處于激活態(tài)時，PAAS從膜內(nèi)進入孔道與膜內(nèi)側(cè)位點結(jié)合，阻滯鈣離子流。鈣通道在單位時間內(nèi)開放次數(shù)愈多（自律性愈強，HR愈快），藥物進入愈多，阻滯就愈明顯。直接阻滯鈣通道。具有頻率依賴性。第十八頁，共112頁。鈣通道阻滯劑的藥理機制對心肌的負性肌力作用：

CCB可以阻滯經(jīng)鈣通道的鈣離子內(nèi)流，抑制肌鈣蛋白-鈣的相互作用，使心肌收縮力減慢。在不影響動作電位興奮除極的情況下，可明顯降低心肌的收縮性，即為興奮收縮脫偶聯(lián)作用。且其負性肌力作用有劑量依賴性和頻率依賴性。第十九頁，共112頁。鈣通道阻滯劑的藥理機制對血管平滑肌作用：⑴因為血管平滑肌肌漿網(wǎng)發(fā)育較差，血管收縮時所需要的Ca2+主要來自細胞外，故血管平滑肌對鈣通道阻滯藥很敏感。⑵鈣通道阻滯藥主要影響小動脈和毛細血管前括約肌，而對靜脈平滑肌松弛作用很小。所以，對靜脈無明顯擴張作用，對心臟前負荷影響不明顯。

第二十頁，共112頁。血管舒張機制鈣拮抗劑對血管平滑肌的作用與心肌不同。血管平滑肌的肌動蛋白和肌球蛋白的相互作用涉及肌凝蛋白輕鏈激酶(MLCK)對肌球蛋白的磷酸化，而MLCK的激活需鈣調(diào)蛋白和Ｃａ2+，當細胞內(nèi)Ｃａ2+降低時，MLCK失活，磷酸酯酶使其與磷酸基因分離而致肌肉松弛。Ｃａ2+可經(jīng)電位依賴性鈣通道或受體操縱性鈣通道而進入血管平滑肌細胞內(nèi)，松弛平滑肌。第二十一頁，共112頁。負性頻率和負性傳導作用：鈣拮抗劑降低竇房結(jié)及房室結(jié)的0相上升速率、動作電位振幅和4相緩慢除極，因而降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時減慢房室傳導速度，延長有效不應期，從而消除折返激動，故用于治療陣發(fā)性室上性心動過速。因減慢心律的作用常被反射性交感神經(jīng)興奮作用部分抵消，所以治療竇性心動過速的療效不佳，其中硝苯地平更差。第二十二頁，共112頁。負性作用機理①竇房結(jié)復極過程K+外流↑，最大復極電位更負，達閾電位時間變長；同時4期K+外流↑和If受抑制→自動去極化速度減慢，自律性降低，心率減慢②Ca2+通道受抑制→Ca2+內(nèi)流↓→房室交界區(qū)的0期上升幅度和速度均減小，傳導減慢。③Ca2+內(nèi)流↓，肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+↓→收縮力減弱第二十三頁，共112頁。鈣通道阻滯劑的藥理效應

地爾硫卓維拉帕米雙氫吡啶類心

率↓↓↑—心肌收縮力↓↓↓↓—房室結(jié)傳導↓↓↓—外周血管擴張↑↑↑↑第二十四頁，共112頁。鈣通道阻滯藥對心血管作用的比較

硝苯地平維拉帕米地爾硫卓冠脈張力－－－－－－－冠脈流量＋＋＋＋＋＋＋擴張外周血管＋＋＋＋＋＋心

率○，＋＋－－心肌收縮力○，＋○，－○，－房室結(jié)傳導○－－房室結(jié)ERP○－－第二十五頁，共112頁。心肌缺血時的保護作用：心肌缺血時，由于鈉泵、鈉抑制劑及鈣的被動轉(zhuǎn)運加強，使細胞內(nèi)鈣蓄積，進而形成鈣超負荷，最終引起細胞凋亡和死亡。維拉帕米可減少細胞內(nèi)的鈣量，避免細胞凋亡而保護心肌。劑量依賴性的抗氧化作用，其強度依次為氨氯地平>維拉帕米>地爾硫卓，這種特性對缺血心肌可發(fā)揮有益的保護作用。第二十六頁，共112頁。心肌缺血時的保護作用：冠狀動脈舒張作用和抗心肌缺血作用存在NO依賴的機制。這種NO釋放作用有助于高血壓冠狀動脈血流量儲備及微血管的結(jié)構(gòu)重建。第二十七頁，共112頁。血管舒張作用鈣拮抗藥可以阻滯鈣離子內(nèi)流，能明顯舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈的影響較小，動脈中又以冠脈血管最為敏感，能夠舒張大的輸送血管和小的阻力血管增加冠脈血流量和側(cè)支循環(huán)，治療心絞痛有效。第二十八頁，共112頁?？箘用}粥樣硬化作用內(nèi)皮保護抗動脈斑塊形成第二十九頁，共112頁。CCB具有較好的內(nèi)皮保護機制增加EDRF釋放阻止ET介導的異常血管收縮減少內(nèi)皮細胞粘附分子的表達降低缺血后內(nèi)皮細胞的通透性第三十頁，共112頁?？箘用}粥樣硬化作用直接抑制平滑肌細胞的增殖和遷移，抑制中性粒細胞和巨嗜細胞的趨化活動，抑制和預防脂質(zhì)氧化的內(nèi)皮損傷，抑制基質(zhì)的合成，阻礙鈣在斑塊的沉積，增加一氧化氮的合成及對抗血小板聚集的作用。第三十一頁，共112頁?？箘用}粥樣硬化作用延緩主動脈平滑肌受血小板源性生長因子刺激而移行；延緩單核巨噬細胞滲入皮下空間；延緩血小板聚集；延緩脂質(zhì)過氧化；延緩平滑肌細胞增殖；第三十二頁，共112頁。抗動脈粥樣硬化作用刺激膽固醇酯水解酯水解酶活性；修復因暴露在過多膽固醇之下引起胞膜損害；減少單核細胞對內(nèi)皮細胞黏附；修復動脈粥樣硬化飲食引起的內(nèi)皮功能異常；增強涉及清除LDL的LDL受體蛋白表達。第三十三頁，共112頁。

改善組織血流的作用抑制血小板聚集，它可影響血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆的聚集而發(fā)揮作用。增加紅細胞的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細血管，保持正常的血液粘度。當紅細胞內(nèi)鈣量增多時，其變形能力下降，血液黏度增高而引起組織血流障礙。第三十四頁，共112頁。凝血途徑

TFVIIaXIIIXXIIa

IXaVIIIaXICa++FP3XIIFibrinogenFibrin

IIaCa++FP3SubendotheliumXIa

Xa

Va

IIa=Thrombin第三十五頁，共112頁。鈣通道阻滯劑臨床應用要點第三十六頁，共112頁。臨床應用適應癥第三十七頁，共112頁。2007ESH/ESC：CCB優(yōu)先適應證

優(yōu)先適應證ESH/ESC指南2003年2007年老年單純收縮期高血壓√√心絞痛√√頸動脈粥樣硬化√√妊娠婦女√√左室肥厚×√黑人高血壓×√冠狀動脈粥樣硬化×√JHyperten.2007;25:1105–87.第三十八頁，共112頁。CCB臨床應用合并支氣管炎合并動脈硬化冠心病合并糖尿病合并腎損害鹽敏感高血壓合并妊娠CCB的臨床應用第三十九頁，共112頁。CCB——治療地位對于Ⅰ期高血壓患者，CCB是可以考慮的一線用藥，對于Ⅱ期高血壓患者，CCB屬于聯(lián)合治療的一線用藥對于有強制適應癥的高血壓患者，則根據(jù)適應癥選擇CCB——JNC7第四十頁，共112頁。CCB——適用人群和慎用禁用人群JNC7適用人群慎用人群禁用人群冠心病高危因素糖尿病ESC/ESH適用人群慎用人群禁用人群單純收縮期高血壓快速型心律失常2度或3度房室傳導阻滯心絞痛心力衰竭（二氫吡啶）心力衰竭（維拉帕米/地爾硫卓）LVH頸動脈/冠狀動脈硬化妊娠室上性心動過速黑人高血壓第四十一頁，共112頁。鈣拮抗劑增添優(yōu)先適應證

優(yōu)先適應證ESH/ESC指南2003年2007年老年單純收縮期高血壓心絞痛頸動脈粥樣硬化妊娠婦女左室肥厚黑人高血壓冠狀動脈粥樣硬化第四十二頁，共112頁。CCB——特殊人群中的治療冠心?。悍€(wěn)定性心絞痛時首選-阻滯劑或長作用鈣拮抗劑或ACEI糖尿病高血壓：為避免腎和心血管的損害，要求將血壓降至130/80mmHg以下，因此常須聯(lián)合用藥。首選ACEI或ARB，必要時用鈣拮抗劑、噻秦類利尿劑、-阻滯劑——中國高血壓防治指南

CCB可治療雷諾氏綜合征和某些心律失?！狫NC7第四十三頁，共112頁。鈣拮抗劑的安全性再獲ESH/ESC肯定

與其他降壓藥物相比，二氫吡啶類鈣拮抗劑沒有任何絕對禁忌證，是臨床使用中最安全的一類降壓藥物絕對禁忌癥相對禁忌癥噻嗪類利尿劑痛風代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠β阻滯劑哮喘房室傳導阻滯（2或3級）外周動脈疾病、代謝綜合征、糖耐量異常、慢性阻塞性肺病、運動員或經(jīng)常鍛煉的患者鈣拮抗劑（雙氫吡啶類）快速性心律失常、心力衰竭鈣拮抗劑（維拉帕米/地爾硫卓）房室傳導阻滯（2或3級）心力衰竭血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑妊娠、血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄血管緊張素受體拮抗劑妊娠、高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄利尿劑（抗醛固酮劑）腎功能衰竭、高鉀血癥第四十四頁，共112頁。CCB在心血管疾病治療中的應用第四十五頁，共112頁。抗心絞痛作用機制：(1)降低心肌耗氧量(鈣內(nèi)流↓→使心肌收縮力減弱，心率減慢)；(2)增加缺血區(qū)的供血(舒張冠脈)；(3)保護血管內(nèi)皮功能；(4)保護缺血心??；(5)抑制血小板聚集。第四十六頁，共112頁。變異性心絞痛或以痙攣為主的心絞痛鈣拮抗劑是一線藥物，對于變異型心絞痛：地爾硫卓和維拉帕米的效果最好。硝苯地平對由冠脈痙攣所引起的變異型心絞痛和有ST段抬高的不穩(wěn)定型心絞痛的療效最佳。第四十七頁，共112頁。勞力型心絞痛

維拉帕米、地爾硫卓和硝苯地平都能部分緩解或減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)和強度，并改善患者對勞動的耐受能力。鈣拮抗藥與硝酸酯類藥物如硝酸異山梨酯，或β受體阻斷藥如普萘洛爾合用，可望獲得滿意效果。對個別勞力型病人，二氫吡啶類藥物可因其外周血管擴張作用強，繼發(fā)的交感神經(jīng)活動增高而加重心絞痛的癥狀。硝苯地平與普萘洛爾合用可避免此缺點，維拉帕米和地爾硫卓則不伴有此缺點。第四十八頁，共112頁。

硝酸酯類鈣通道阻滯藥兩藥合用心

率↑（反射性）±↑（反射性）血

壓

↓

↓↓↓心臟大小

↓○

±↑○心肌收縮性↑（反射性）

↓○靜脈舒縮張力↓↑○↓外周血管阻力↓↓↓↓？冠脈阻力↓↓↓↓？冠脈血流量↑↑↑↑側(cè)枝血流量↑↑↑↑？鈣通道阻滯藥、硝酸酯類及合并應用時血流動力學效應

第四十九頁，共112頁。心室容量心室壓力心率收縮性心內(nèi)外膜血流比率側(cè)支血流鈣通道阻斷藥+/-↓+/-+/-↑↑β受體阻斷藥↑↓↓↓↑↑第五十頁，共112頁。緩釋和長效制劑證明可以改善癥狀和減少心臟不良事件的危險性。穩(wěn)定型心絞痛中可以應用長效或緩釋的制劑，但最好和β受體組滯劑合用。第五十一頁，共112頁。對于既往有心肌梗死病史和伴有高血壓的心絞痛

一些小的隨機對照實驗對比，鈣拮抗劑和β受體阻滯劑的研究結(jié)果提示二者有相同的降低心梗和死亡的危險、改善心絞痛癥狀和增加運動耐受時間的作用，二者聯(lián)合用藥比單一用藥更有用。次外，β受體阻滯劑可減輕二氫吡啶類引起的反射性心動過速的副作用。第五十二頁，共112頁。不穩(wěn)定心絞痛和AMI

不宜應用速效類鈣拮抗劑。短效制劑如快速起效的心痛定、硫氮唑酮和異博定會增加心梗和死亡危險。一項回顧性的分析顯示冠心病合并高血壓用短效的硝苯地平，地爾硫卓和維拉帕米治療，可以使心肌梗死的危險性增加31%、63%、61%。一項16個研究的薈萃分析顯示，用中短效的硝苯地平治療心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛患者，死亡率有隨劑量增加的傾向第五十三頁，共112頁?？剐穆墒СＷ饔玫谖迨捻摚?12頁。心律失常發(fā)生機制心律失常發(fā)生機制沖動形成異常、沖動傳導的異常或兩者兼而有之。1、沖動形成異常自律性升高：自律細胞動作電位4相Na+內(nèi)流↑沖動形成：對有自律性細胞，興奮性改變或內(nèi)在病變可使自律性受到影響自律性增強：舒張期自動化除極斜率↑異常自律性：心肌缺血、藥物電解質(zhì)紊亂第五十五頁，共112頁。觸發(fā)性心律失常的特點發(fā)生：激動、運動、應激誘發(fā)，終止：對異搏定治療有效，故又稱異搏定敏感性心律失常（以便與利多卡因、心律平等治療有效的室速區(qū)別）發(fā)生機制（Mechanisms）第五十六頁，共112頁。2、沖動傳導異常興奮在特殊傳導系統(tǒng)或心肌內(nèi)，傳導性發(fā)生改變。表現(xiàn)為：折返、阻滯、脫節(jié)、干擾折返：是所有快速心律失常中最常見的發(fā)生機制，稱為折返三要素。兩條傳導速度與不應期不同的通道；其中一條發(fā)生單向阻滯；激動經(jīng)傳導緩慢的另一條通道下傳，再沿發(fā)生單向阻滯的一條通道逆?zhèn)鳌?/p>

發(fā)生機制（Mechanisms）第五十七頁，共112頁。發(fā)生機制（Mechanisms）折返三要素兩條傳導通道；一條單向阻滯；另一條通道傳導緩慢第五十八頁，共112頁。

心律失常維拉帕米和地爾硫卓，它們延長房室結(jié)有效不應期，有效地終止維拉帕米敏感的室速。維拉帕米和地爾硫卓治療陣發(fā)性室上性心動過速及后除極、觸發(fā)活動所致的心律失常有良好的效果；還可治療房顫和房撲，有效的拮抗洋地黃所致的心律失?；蛴晒诿}痙攣所致的心律失常或由冠脈痙攣所致的室性心動過速及室顫。第五十九頁，共112頁。窄QRS波心動過速房速房室結(jié)折返性心動過速房撲隱匿性房室折返性心動過速前傳－經(jīng)房室結(jié)第六十頁，共112頁。源于左后分支ILVT(常見)-維拉帕米敏感性室速

RBBB+電軸左偏例1例2例3第六十一頁，共112頁。在高血壓治療中的作用第六十二頁，共112頁。老年高血壓的治療推薦更新JournalofHypertension2009,27:2121–2158.第六十三頁，共112頁。中國高血壓指南推薦

二氫吡啶類CCB治療ISH類別適應證利尿藥（噻嗪類）充血性心力衰竭，老年高血壓，單純收縮期高血壓利尿藥（袢利尿藥）腎功能不全，充血性心力衰竭利尿藥（抗醛固酮藥）充血性心力衰竭，心梗后β阻滯劑心絞痛，心梗后，快速心律失常，充血性心力衰竭，妊娠鈣拮抗劑（二氫吡啶）老年高血壓，周圍血管病，妊娠，單純收縮期高血壓，心絞痛，頸動脈粥樣硬化鈣拮抗劑（維拉帕米，地爾硫卓）心絞痛，頸動脈粥樣硬化，室上性心動過速ACEI充血性心力衰竭，心梗后，左室功能不全，非糖尿病腎病，1型糖尿病腎病，蛋白尿血管緊張素II受體拮抗劑2型糖尿病腎病，蛋白尿，糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚，ACEI所致咳嗽α阻滯劑前列腺增生，高血脂中國高血壓防治指南修訂委員會.

中國高血壓防治指南.高血壓雜志

2005，13（suppl）:42-43.第六十四頁，共112頁。CCB治療高血壓的優(yōu)勢降壓作用強、臨床效果好治療老年收縮期高血壓、降低腦卒中危險療效顯著抗心絞痛作用對血脂、血糖代謝及水電解質(zhì)無不良影響療效不受非甾體類抗炎藥物的影響無絕對禁忌證患者順從性好，長期使用仍然有效第六十五頁，共112頁。鈣拮抗劑高血壓急癥應用

口服短效硝苯地平已廣泛應用與高血壓急癥、重度高血壓伴有慢性腎功能衰竭、圍手術(shù)期高血壓和妊娠高血壓的治療。硝苯地平幾乎不經(jīng)頰黏膜吸收，但膠囊破壞后可迅速經(jīng)胃腸道吸收。硝苯地平直接擴張小動脈，降低周圍血管阻力。給藥后5-10min可出現(xiàn)血壓下降，30-60min起到最大作用，作用維持6h左右。第六十六頁，共112頁。但這一治療方法有其不安全性。給藥后血壓迅速下降可能誘發(fā)腦、腎和心肌缺血，有致死的報道。有器質(zhì)性心血管病和靶器官損害的老年高血壓病人更不能耐受動脈血壓的快速過度下降。由于難于對硝苯地平的降壓結(jié)果進行精細調(diào)節(jié)，因此對于高血壓急癥和次急癥硝苯地平的使用應慎重。第六十七頁，共112頁。在心衰治療中的地位第六十八頁，共112頁。CCB負性肌力作用可能會加重CHFPackerM.Circulation,1989,80(6):59非高度血管選擇性CCB心肌選擇性較強負性肌力作用不利于充血性心力衰竭患者長期使用對心肌選擇性越大，越易發(fā)生心衰加重可能第六十九頁，共112頁。血管選擇性血管/心肌作用比值心肌抑制維拉帕米1.4：1＋＋地爾硫卓7：1＋硝苯地平14:1＋非洛地平118：10LjungB.Drugs1985;29(Suppl2):46-58Cardiology1998;89(suppl1):38-46CardiovascDrugsTher1997;10:869-872不同的血管選擇性產(chǎn)生的

負性肌力作用不同血管選擇性是指藥物血管作用與心臟作用的比值血管選擇性高的藥物對患者心臟影響小第七十頁，共112頁。不同血管選擇性的CCB

對主要心血管事件的影響不同1.Drugs1985;29(Suppl.2):46-58;2.AmJMed.2004;116:35-43;3.Lancet2000;356:359-65;

4.Circulation.1995;92:1326-31;5.Lancet2004;364:849-57;6.JAMA2004;292:2217-25;7.JHypertens.2005;23:2157-72.第七十一頁，共112頁。充血性心力衰竭短效藥物（硝苯地平）：抑制心肌收縮力，激活神經(jīng)-激素系統(tǒng)，不宜使用。長效藥物（氨氯地平）：作用緩，不伴有激活神經(jīng)-激素系統(tǒng)，有降低左室肥厚等作用，可長期應于治療左室功能障礙伴有心絞痛、高血壓者。若需選用可選擇:①對血管具有高度選擇性CCBs制劑②長效、平滑的CCBs制劑第七十二頁，共112頁。降壓平穩(wěn)性指標－平滑指數(shù)(SI)SI=H/SD=3.7H=8.6SD=2.3（24h血壓變化均值）（24h血壓變化的離散程度）給藥后時間BP(mmHg)平滑指數(shù)(SI)的定義：降壓藥物治療后24小時，每小時血壓下降的均值（ΔH）與其標準差（SD）的比值。（SD：每小時降壓幅度與ΔH差值的均值）Parat,etal.JHypertension1998SI越大，降壓越平穩(wěn)第七十三頁，共112頁。降壓長效性指標－T/P比值谷峰比值(T/P)=降壓藥療效最小時血壓下降值／降壓藥療效最大時血壓下降值，以百分比或小數(shù)表示。T/P可以反映降壓藥的長效性。FDA和國家藥品食品監(jiān)督管理局規(guī)定：T/P大于50%的降壓藥物方可稱為長效降壓藥。第七十四頁，共112頁。舒張性心力衰竭第七十五頁，共112頁。舒張性心衰又稱正常射血分數(shù)心力衰竭（HF-PEF），是指心臟射血分數(shù)(EF)正?；蚪咏?>0.50or0.45)但有癥狀或體征和臨床表現(xiàn)的心力衰竭。名稱與定義第七十六頁，共112頁。

左心室舒張功能障礙

血管-心室硬度增大，擴張儲備功能降低左心室長軸收縮功能減退對運動的心率變時效應減弱

RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

機制（細胞、分子學機制）第七十七頁，共112頁。舒張性心力衰竭的診斷標準

主要標準1.臨床心衰證據(jù)弗萊明翰標準

(2個主要或1個主要＋2個次要標準)波士頓標準(5-7分:可能HF;8-12分:確診HF)血漿BNP升高(>400pg/ml3)或胸部X-線示肺淤血心肺運動試驗示肺功能減弱2.LVEF及心腔大小正常3.左心室舒張、充盈異常，舒張期僵硬明確證據(jù)1.左心室肥厚或向心性重構(gòu)2.左房擴大(無房顫)3.多普勒超聲心動圖或?qū)Ч軝z查有舒張功能不全的證據(jù)第七十八頁，共112頁。HF的癥狀或體征LVEF>50%且左心室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)

<97ml/m2左心室舒張、充盈、舒張期擴脹和硬度異常肺動脈楔壓>12mmHg或左心室舒張末壓>16mmHg組織多普勒NTproBNP>220pg/mlBNP>200pg/mlE/E’>1515>E/E’>8超聲血流多普勒:.E/ADT.肺靜脈血流.左房擴大.左心室肥厚.房顫NTproBNP>220pg/mlorBNP>200pg/ml舒張性心衰組織多普勒E/E’>82007ESC診斷流程第七十九頁，共112頁。左心室舒張功能超聲心動圖分析診斷方法第八十頁，共112頁。診斷方法第八十一頁，共112頁。診斷方法第八十二頁，共112頁。DHF治療的藥物鈣離子拮抗劑(CCB)

Ⅱb級推薦鈣離子拮抗劑(CCB)

CCB是治療DHF的有效藥物,對伴有心絞痛、高血壓、心律失常者療效更佳。有研究認為CCB(尤其是維拉帕米)能改善高血壓患者的舒張期充盈和DHF患者的運動能力,維拉帕米對部分DHF患者可能有效。美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)指南也對CCB做了Ⅱb級推薦。第八十三頁，共112頁。在肥厚性心肌病中的治療作用第八十四頁，共112頁。第八十五頁，共112頁。Mayo,2003收縮期前向運動

(SAM)M型超聲可見二尖瓣前葉及其腱索收縮期的前向運動(systolicanteriormotion，SAM)現(xiàn)象，致使左心室流出道狹窄。第八十六頁，共112頁。發(fā)病機制鈣的動力學異常：細胞膜鈣離子通道數(shù)量增加，產(chǎn)生肥厚及細胞排列紊亂高兒茶酚胺狀態(tài)：兒茶酚胺高或心肌纖維對循環(huán)中，心肌中的兒茶酚胺反應性增高，交感興奮性增高。冠脈壁厚：冠脈舒張性下降導致儲備力下降導致缺血、纖維化、結(jié)締組織增多、肥厚。第八十七頁，共112頁。超聲心動圖診斷要點

(1)左心室各室壁均勻增厚或者室間隔非對稱性肥厚，室間隔厚度>15mm。(2)心室腔較正常減小，收縮期甚至呈閉塞狀。(3)室間隔運動減低，收縮期增厚減低或消失，其他部位運動增強。第八十八頁，共112頁。超聲心動圖診斷要點(4)左心房增大。(5)肥厚梗阻型心肌病：以室間隔基底段肥厚為主，肥厚的室間隔向左心室流出道凸出。二尖瓣瓣體收縮期膨向室間隔方向，呈前向運動。M型可見二尖瓣前葉及其腱索收縮期的前向運動(systolicanteriormotion，SAM)現(xiàn)象，致使左心室流出道狹窄。主動脈瓣收縮中期關(guān)閉。第八十九頁，共112頁。超聲心動圖診斷要點(6)頻譜多普勒：二尖瓣血流頻譜：E峰速度減低，E／A<1，E峰等容舒張時間延長。左心室流出道血流加速，肥厚梗阻患者流出道血流頻譜呈匕首征，頻譜峰值后移。(7)彩色多普勒：收縮期左室腔或者左心室流出道湍流血流信號。二尖瓣反流。

第九十頁，共112頁。心臟超聲影像第九十一頁，共112頁。心臟超聲影像第九十二頁，共112頁。心臟超聲影像第九十三頁，共112頁。心臟超聲影像第九十四頁，共112頁。心臟超聲影像第九十五頁，共112頁。藥物治療CCB制劑：異搏定最常用，也可用地爾硫卓或心痛定?？诜惒ê笮呐叛吭黾樱琇VOT壓力階差降低。120~480mg/日，分次口服。β受體阻滯劑：可阻斷兒茶酚胺的作用，降低左室收縮力，減輕流出道梗阻。20~40mg/次，Tid。臨床有效率可達40~60%第九十六頁，共112頁。在肺動脈高壓治療中的地位第九十七頁，共112頁。肺動