第35章抗菌藥物概述GeneralConsiderationsofAntimicrobialAgents化學(xué)治療：對(duì)病原體所致疾病的藥物治療稱為化學(xué)治療，簡稱化療?？咕幇l(fā)展簡史古代:霉豆腐、霉玉米治療化膿性感染（瘡、癰）1935：紅色染料百浪多息（prontosil）抗鏈球菌感染1929：Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素1940：生產(chǎn)注射用青霉素β-內(nèi)酰胺類1944：鏈霉素氨基糖苷類1952：紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類1962~1979：萘啶酸、諾氟沙星喹諾酮類各種致病菌微生物和寄生蟲機(jī)體、抗菌藥物及細(xì)菌的相互作用關(guān)系機(jī)體抗菌藥物細(xì)菌抗菌作用耐藥性防治作用與不良反應(yīng)體內(nèi)過程抗病能力致病作用抗菌藥物：對(duì)細(xì)菌有抑制或殺滅作用的藥物?？股兀河赡承┪⑸锂a(chǎn)生的具有抑制或殺滅其他微生物的物質(zhì)。抗菌譜：抗菌藥物的抗菌作用范圍。窄譜抗菌藥：只對(duì)單一菌種或某些菌屬有抗菌作用。異煙肼、青霉素G。

廣譜抗菌藥：不僅對(duì)各種細(xì)菌有抗菌作用，而且對(duì)衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。四環(huán)素、氯霉素。

常用術(shù)語天然抗生素：由微生物培養(yǎng)液中提取的，如青霉素G。半合成抗生素：對(duì)天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后獲得的，如頭孢菌素。常用術(shù)語抑菌藥：具有抑制細(xì)菌生長、繁殖而無殺滅細(xì)菌作用的藥物。四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類。殺菌藥：不但能抑制細(xì)菌生長繁殖，而且能殺滅細(xì)菌的藥物。氨基糖苷類、β－內(nèi)酰胺類?？咕钚裕嚎咕幰种苹驓绮≡⑸锏哪芰?。

最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低藥物濃度。CocciBacilliSpiral SpirillumCoccobacilliSpirocheteFig.4.1aFig.4.2a&dFig.4.4b&c抗菌藥物的作用機(jī)制主要通過干擾病原微生物的生化代謝過程，或因此而破壞其結(jié)構(gòu)的完整性而產(chǎn)生抑菌或殺菌作用。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成改變胞漿膜的通透性抑制蛋白質(zhì)的合成影響核酸和葉酸的代謝抑制細(xì)胞壁和合成β－內(nèi)酰胺類萬古霉素類桿菌肽類抑制DNA合成喹諾酮類影響胞漿膜的通透性多粘菌素類兩性霉素B制霉菌素干擾葉酸代謝TMP磺胺類抑制30s亞基四環(huán)素類氨基糖苷類抑制50s亞基氯霉素類林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類影響RNA合成（利福霉素類）影響胞漿膜的通透性多肽類多黏菌素B，E(胞質(zhì)膜磷脂類)多烯類兩性霉素B，制霉菌素（胞質(zhì)膜固醇類）胞質(zhì)通透性菌體類成分外漏細(xì)菌死亡抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類（全程抑制）（影響50S）（影響30S）林可霉素抑制葉酸的合成谷氨酸二氫蝶啶對(duì)氨基苯甲酸（PABA）二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶磺胺類甲氧芐啶協(xié)同作用細(xì)菌耐藥性耐藥性是指病原體對(duì)反復(fù)應(yīng)用的抗菌藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。

細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因

*天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級(jí)代謝物，用以抵御其它微生物，保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì)*人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會(huì)通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。耐藥性的分類：

固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥；獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)微生物通過改變自身而獲得的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。耐藥的機(jī)制

⑴產(chǎn)生滅活酶⑵抗菌藥物作用靶位改變⑶改變細(xì)菌外膜通透性⑷影響主動(dòng)流出系統(tǒng)抗菌藥物作用靶位改變：

由于改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的、原來敏感菌沒有的靶蛋白靶蛋白數(shù)量的增加3、降低外膜通透性銅綠假單胞菌對(duì)大多數(shù)抗生素的耐藥敏感細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類、喹諾酮類的耐藥。盡早確定病原菌

*對(duì)其進(jìn)行體外抗菌藥物敏感試驗(yàn)，從而有針對(duì)性的選用抗菌藥物。*如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)最可能的致病菌種。*根據(jù)細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的變遷，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的治療。按適應(yīng)證選藥*各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗菌譜的藥物還存在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的差異，故各種抗菌藥物的臨床適應(yīng)證亦有所不同。*例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸埃希菌感染的基礎(chǔ)藥物，然而目前報(bào)道大腸埃希菌的耐藥已達(dá)80%，所以嚴(yán)重的大腸埃希菌感染應(yīng)選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治療。抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用

預(yù)防用藥僅限于以下幾種情況：

①

芐星青霉素，普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風(fēng)濕性心臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎或風(fēng)濕熱的兒童和成人，以防風(fēng)濕熱的發(fā)作，而且需數(shù)年以上療程的預(yù)防用藥，直到病情穩(wěn)定；②

若在流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié)，可用磺胺嘧啶口服做預(yù)防用藥；進(jìn)入瘧疾區(qū)的人群在進(jìn)入前二周開始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛的復(fù)方制劑，時(shí)間不宜超過3個(gè)月；青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉可分別用于風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病人工瓣膜患者、進(jìn)行口腔、上呼吸道、尿道及心臟手術(shù)前；用青霉素或阿莫西林用于戰(zhàn)傷、復(fù)合外傷、閉塞性脈管炎患者截肢手術(shù)后，以防止由產(chǎn)氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽，對(duì)青霉素過敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃腸道，胸腹部手術(shù)后用藥1～3天。抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

（1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：①

不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，為擴(kuò)大抗菌范

圍可選聯(lián)合用藥，待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用藥。②

單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。③

結(jié)核病、慢性骨髓炎需長期用藥治療?？咕幬锏穆?lián)合應(yīng)用

（1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：④

兩性霉素在治療隱球菌腦炎時(shí)可合用氟胞嘧啶，減少兩性霉素的毒性反應(yīng)。⑤

大劑量青霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)可加入磺胺等聯(lián)合用藥的目的是利用藥物的協(xié)同作用而減少用藥劑量和提高療效，從而降低藥物的毒性和不良反應(yīng)。合理的聯(lián)合用藥藥物分類：Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類Ⅲ快效抑菌藥：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ慢效抑菌藥：磺胺類Ⅰ+Ⅱ：協(xié)同Ⅱ+Ⅲ：相加或協(xié)同Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ