內(nèi)容SFDA安全藥理研究要求1ICH安全藥理研究要求2安全藥理研究趨勢(shì)展望3第一頁(yè)，共47頁(yè)。安全藥理學(xué)：研究藥物治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時(shí)，潛在不期望出現(xiàn)的對(duì)生理功能的不良影響次要藥效學(xué)：主要研究藥物非期望的、與治療目的不相關(guān)的效應(yīng)和作用機(jī)制概念SFDA要求第二頁(yè)，共47頁(yè)。核心組合試驗(yàn)(CoreBattery)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)研究追加的安全藥理學(xué)研究（Follow-up）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)進(jìn)行深入的研究補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究（Supplemental）研究藥物對(duì)三大系統(tǒng)以外器官(如泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和其它器官組織)功能的影響概念SFDA要求第三頁(yè)，共47頁(yè)。確定藥物可能存在的非期望藥效作用評(píng)價(jià)藥物在毒理學(xué)和/或臨床研究中所觀察到的藥物不良反應(yīng)和/或病理生理作用研究所觀察到的和/或推測(cè)的藥物不良反應(yīng)機(jī)制目的SFDA要求第四頁(yè)，共47頁(yè)。有助于了解新藥的藥理作用特點(diǎn)和機(jī)制有助于發(fā)現(xiàn)新藥理作用，一藥多用，藥盡其用為毒理學(xué)研究打下基礎(chǔ)，是各種毒性實(shí)驗(yàn)的必要補(bǔ)充目的SFDA要求第五頁(yè)，共47頁(yè)。貫穿在新藥研究全過(guò)程中，可分階段進(jìn)行在藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，應(yīng)完成CoreBatteryStudies追加和/或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究可在申報(bào)生產(chǎn)前進(jìn)行階段性SFDA要求第六頁(yè)，共47頁(yè)。內(nèi)容要求SFDA要求神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)功能、行為改變、協(xié)調(diào)功能、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)反射和體溫等的變化(小鼠)心血管系統(tǒng)

給藥前后血壓（包括收縮壓、舒張壓和平均壓）、心電圖（包括QT間期、PR間期、ST段和QRS波等）和心率等變化(Beagle犬)呼吸系統(tǒng)呼吸頻率和呼吸幅度(Beagle犬)根據(jù)情況增加其它系統(tǒng)或指標(biāo)第七頁(yè)，共47頁(yè)。1.動(dòng)物選擇可采用不同類型動(dòng)物(正?；蚰Ｐ?，清醒或麻醉)。一般多用正常動(dòng)物2.劑量途徑產(chǎn)生主要藥效作用及以上的3個(gè)劑量，臨床給藥途徑3.觀察時(shí)間

藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性、受試動(dòng)物、臨床研究方案等因素選擇觀察時(shí)間點(diǎn)和觀察時(shí)間SFDA要求有關(guān)問(wèn)題第八頁(yè)，共47頁(yè)。4.系統(tǒng)指標(biāo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)根據(jù)情況增加其它系統(tǒng)或指標(biāo)5.體外研究

應(yīng)確定受試物的濃度-效應(yīng)關(guān)系。無(wú)明顯影響作用時(shí)，應(yīng)說(shuō)明濃度選擇范圍SFDA要求有關(guān)問(wèn)題第九頁(yè)，共47頁(yè)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：對(duì)行為、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)生化、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和電生理等的影響心血管系統(tǒng)：對(duì)心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等指標(biāo)的檢測(cè)呼吸系統(tǒng)：對(duì)氣道阻力、肺動(dòng)脈壓力、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)的檢測(cè)SFDA要求追加安全藥理學(xué)第十頁(yè)，共47頁(yè)。泌尿系統(tǒng)：對(duì)腎功能的影響，如對(duì)尿量、比重、滲透壓、pH、電解質(zhì)平衡、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白質(zhì)）等指標(biāo)的檢測(cè)自主神經(jīng)系統(tǒng)：有關(guān)受體的結(jié)合、體內(nèi)或體外對(duì)激動(dòng)劑或拮抗劑的功能反應(yīng)、對(duì)自主神經(jīng)的直接刺激作用和對(duì)心血管反應(yīng)、壓力反射和心率等指標(biāo)的檢測(cè)SFDA要求補(bǔ)充安全藥理學(xué)第十一頁(yè)，共47頁(yè)。胃腸系統(tǒng)：觀察藥物對(duì)胃腸系統(tǒng)的影響，如胃液分泌量和pH、胃腸損傷、膽汁分泌、離體回腸收縮、胃液pH等指標(biāo)的測(cè)定其它研究：潛在的依賴性、骨骼肌、免疫和內(nèi)分泌功能等的影響SFDA要求補(bǔ)充安全藥理學(xué)第十二頁(yè)，共47頁(yè)。體內(nèi)血藥濃度低，或其它組織器官分布很少的局部用藥（如皮膚、眼科用藥）只用于治療晚期癌癥病人的細(xì)胞毒類藥物，在首次用于臨床前可不做一般藥理學(xué)研究，但不包括具有新作用機(jī)制的此類藥物SFDA要求免做安全藥理學(xué)第十三頁(yè)，共47頁(yè)。內(nèi)容SFDA安全藥理研究要求1ICH安全藥理研究要求2安全藥理研究趨勢(shì)展望3第十四頁(yè)，共47頁(yè)。 “Safetypharmacologyincludestheassessmentofeffectsonvitalfunctions,suchascardiovascular,centralnervoussystemandrespiratorysystems,andtheseshouldbeevaluatedpriortohumanexposure.”

ICHM3:Nonclinicalsafetystudiesfortheconductofhuman

clinicaltrialsforpharmaceuticals.(July1997)

ValueofsafetypharmacologyacknowledgedbyregulatorsandsponsorsICH要求ICHGuidelineM3,1997第十五頁(yè)，共47頁(yè)。 “[Safetypharmacologystudies]..investigatethepotentialforundesirablepharmacologicalactivityinappropriateanimalmodelsand,wherenecessary,toincorporateparticularmonitoringfortheseactivitiesinthetoxicitystudiesand/orclinicalstudies.” “..thesestudiesmayallowforamechanistically-basedexplanationofspecificorgantoxicities,whichshouldbeconsideredcarefullywithrespecttohumanuseandindication(s).”

ICHS6“PreclinicalSafetyEvaluationofBiotechnology-Derived

Pharmaceuticals”(July1997)PharmacologicalactivityinanimalsshouldbeconsideredintoxicologyandclinicalstudiesMechanism-basedunderstandingoftoxicities(orpharmacologicalactivities)shouldbecarefullyconsideredintheriskassessmentICH要求ICHGuidelineS6,1997第十六頁(yè)，共47頁(yè)。 “Thisguidancewasdevelopedtohelpprotectclinicaltrialparticipantsandpatientsreceivingmarketedproductsfrompotentialadverseeffectsofpharmaceuticals,whileavoidingunnecessaryuseofanimalsandotherresources.”

ICHS7A“SafetyPharmacologyStudiesforHuman

Pharmaceuticals”(July2001)SafetypharmacologystudieshavethepotentialtoreduceuseofanimalsandotherresourcesICH要求ICHGuidelineS7A,2001第十七頁(yè)，共47頁(yè)。清醒動(dòng)物----遙測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)清醒狀態(tài)下、自由活動(dòng)動(dòng)物的安全藥理學(xué)指標(biāo)節(jié)省動(dòng)物符合動(dòng)物福利要求適合不同給藥方式連續(xù)動(dòng)態(tài)、長(zhǎng)時(shí)間檢測(cè)指標(biāo)ICH要求第十八頁(yè)，共47頁(yè)。AnimalIDCompound/DosePeriodDosePeriod1Day1DosePeriod2Day4DosePeriod3Day8DosePeriod4Day11No.1LHCMNo.2HMLCNo.3CLMHNo.4MCHL4x4拉丁方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)ICH要求第十九頁(yè)，共47頁(yè)。AnimalIDCompound/DosePeriodDosePeriod1Day1DosePeriod2Day4DosePeriod3Day8DosePeriod4Day11No.1LHCMNo.2HMLCNo.3CLMHNo.4MCHLNo.5LHCMNo.6HMLCNo.7CLMHNo.8MCHL4x8拉丁方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)ICH要求第二十頁(yè)，共47頁(yè)。Drugtoincreasegastrointestinal(GI)motilityOver5.4millionprescriptionsin1996(US)34patientsTdP,23longQT(1993-1996)CardiotoxicityreportedwhenusedwithKetoconazoleand/orErythromycinCasereportof8-yearoldgirl–intensivecareICH要求CisaprideStory第二十一頁(yè)，共47頁(yè)。ICH要求DrugInteractionsLeadingtoQT第二十二頁(yè)，共47頁(yè)。Drugtoincreasegastrointestinal(GI)motilityOver5.4millionprescriptionsin1996(US)34patientsTdP,23longQT1993-1996CardiotoxicityreportedwhenusedwithKetoconazoleand/orErythromycinCasereportof8-yearoldgirl–intensivecare4deathsand16resuscitatedfrom1993to1996DrugwithdrawnfromUSmarket–July,2000ICH要求CisaprideStory第二十三頁(yè)，共47頁(yè)。FDArecommendedremovalofTerfenadinecontainingproductsfromthemarketin01/1997FDAissuedwarninglettertoDoctorsaboutcardiacsafetyofCisapridePost-marketingsurveillancebecamemoreimportant–MedwatchreportingsystemSafetypharmacologyguidanceswereapprovedtolookatcardiovascular,respiratoryandCNSside-effectsofdrugcandidates–ICHS7AandS7BScreeningforQTprolongationisnowanintegralpartofdrugdevelopment(leadoptimizationtoclinical)ICH要求RegulatoryResponse第二十四頁(yè)，共47頁(yè)。 “Thestudyresultscanbeusedtoelucidatethemechanismofactionand,whenconsideredwithotherinformation,estimateriskfordelayedventricularrepolarizationandQTintervalprolongationinhumans.”

ICHS7B:NonclinicalEvaluationofthePotentialforDelayedVentricular

Repolarization(QTIntervalProlongation)byHumanPharmaceuticals

(October2005)MechanismofactioncanbeagoalofstudiesUsedatawithotherdatatoestimateriskforQTprolongationinhumansICH要求ICHGuidelineS7B,2005第二十五頁(yè)，共47頁(yè)。QTc(msec)Male FemaleNormal<430<450Borderline 431-450451-470Prolonged>450>470Bazett:QTc=QT/RR0.5

Fridericia:QTc=QT/RR0.33ICH要求QTcInterval第二十六頁(yè)，共47頁(yè)。心肌動(dòng)作電位時(shí)的離子通道ICH要求IKr:快速延遲整流K+電流第二十七頁(yè)，共47頁(yè)。QT/QTcProlongation

IKr

InhibitionDelayedVentricularRepolarizationArrhythmia

ADDITIONALRISKFACTORSIKrinhibitorypotency:canhelppredictriskofQT/QTcprolongationisabiomarkerforincreasedriskofVentricularArrhythmiasisnotabiomarkerforTorsadedePointesICH要求IKr&TdP第二十八頁(yè)，共47頁(yè)。ICH要求Earlyafter-depolarization（早后去極化）TdP第二十九頁(yè)，共47頁(yè)。

Drug

Class

DateWithdrawn Terfenadine Antihistamine Feb

1998

Sertindole Antipsychotic Dec

1998 Astemizole Antihistamine Jun1999 Grepafloxacin

Antibiotic Nov1999 Cisapride GIProkinetic July2000ICH要求DrugsWithdrawnforTdPrisk第三十頁(yè)，共47頁(yè)。采用離體動(dòng)物或人體心臟細(xì)胞、培養(yǎng)心臟細(xì)胞系或克隆人離子通道的異種表達(dá)體系測(cè)定離子流在離體心臟標(biāo)本進(jìn)行動(dòng)作電位參數(shù)測(cè)定，或在麻醉動(dòng)物中進(jìn)行能體現(xiàn)動(dòng)作電位周期的特異性電生理參數(shù)檢測(cè)測(cè)定清醒或麻醉動(dòng)物的ECG參數(shù)在離體心臟標(biāo)本或動(dòng)物進(jìn)行致心律失常作用測(cè)定QT間期延長(zhǎng)非臨床研究方法ICH要求第三十一頁(yè)，共47頁(yè)。內(nèi)容SFDA安全藥理研究要求1ICH安全藥理研究要求2安全藥理研究趨勢(shì)展望3第三十二頁(yè)，共47頁(yè)。2009趨勢(shì)展望安全藥理學(xué)政策法規(guī)不斷完善第三十三頁(yè)，共47頁(yè)。趨勢(shì)展望QT間期研究策略第三十四頁(yè)，共47頁(yè)。體外電生理IKr研究采用原代或表達(dá)的IKr通道蛋白(如由hERG編碼的蛋白)評(píng)價(jià)藥物對(duì)離子電流的影響體內(nèi)對(duì)QT的研究從體內(nèi)測(cè)定心室復(fù)極化，如QT間期檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)化學(xué)/藥理的分類可誘導(dǎo)人QT間期延長(zhǎng)作用的藥物如抗精神病類藥物，組胺H-1受體拮抗劑、氟喹酮類QT間期研究策略趨勢(shì)展望第三十五頁(yè)，共47頁(yè)。追加試驗(yàn)離體心臟麻醉動(dòng)物重復(fù)給藥試驗(yàn)動(dòng)物種屬和性別的選擇用代謝性誘導(dǎo)劑或用拮抗劑用陽(yáng)性藥和參比化合物其他通道的抑制作用在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定電生理參數(shù)模擬病理狀況和心律失常綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估QT間期研究策略趨勢(shì)展望第三十六頁(yè)，共47頁(yè)。計(jì)算機(jī)模擬(insilico)干細(xì)胞定向分化為心肌細(xì)胞下丘腦病理切片HERG通道體外篩選新方法熒光篩選(測(cè)量膜電位)結(jié)合試驗(yàn)(標(biāo)記的HERG通道阻滯劑，HTS)斑馬魚HTS結(jié)合藥代/藥效，研究毒理學(xué)生物標(biāo)志，預(yù)測(cè)臨床安全藥理學(xué)研究新技術(shù)新方法趨勢(shì)展望第三十七頁(yè)，共47頁(yè)。計(jì)算機(jī)模擬(insilico)干細(xì)胞定向分化為心肌細(xì)胞下丘腦病理切片HERG通道體外篩選新方法熒光篩選(測(cè)量膜電位)結(jié)合試驗(yàn)(標(biāo)記的HERG通道阻滯劑，HTS)斑馬魚HTS結(jié)合藥代/藥效，研究毒理學(xué)生物標(biāo)志，預(yù)測(cè)臨床安全藥理學(xué)研究新技術(shù)新方法趨勢(shì)展望PARTIMUTAGENESISANDMUTANTSHighlyEfficientENUMutagenesisinZebrafishProductionofPseudotypedRetrovirusandtheGenerationofProviralTransgenicZebrafishUndertakingaSuccessfulGynogeneticHaploidScreeninZebrafishCryopreservationandInVitroFertilizationattheZebrafishInternationalResourceCenter第三十八頁(yè)，共47頁(yè)。計(jì)算機(jī)模擬(insilico)干細(xì)胞定向分化為心肌細(xì)胞下丘腦病理切片HERG通道體外篩選新方法熒光篩選(測(cè)量膜電位)結(jié)合試驗(yàn)(標(biāo)記的HERG通道阻滯劑，HTS)斑馬魚HTS結(jié)合藥代/藥效，研究毒理學(xué)生物標(biāo)志，預(yù)測(cè)臨床安全藥理學(xué)研究新技術(shù)新方法趨勢(shì)展望PARTIITRANSGENESISTransientandStableTransgenesisUsingTol2TransposonVectorsAnalysisofGenesandGenomebytheTol2-MediatedGeneandEnhancerTrapMethodsBacterialArtificialChromosomeTransgenesisforZebrafishSimpleandEfficientTransgenesiswithMeganucleaseConstructsinZebrafish第三十九頁(yè)，共47頁(yè)。計(jì)算機(jī)模擬(insilico)干細(xì)胞定向分化為心肌細(xì)胞下丘腦病理切片HERG通道體外篩選新方法熒光篩選(測(cè)量膜電位)結(jié)合試驗(yàn)(標(biāo)記的HERG通道阻滯劑，HTS)斑馬魚HTS結(jié)合藥代/藥效，研究毒理學(xué)生物標(biāo)志，預(yù)測(cè)臨床安全藥理學(xué)研究新技術(shù)新方法趨勢(shì)展望PARTIIITISSUE-SPECIFICMANIPULATIONSNitroreductase-MediatedCellAblationinTransgenicZebrafishEmbryosFocalElectroporationinZebrafishEmbryosandLarvaeTissueMicromanipulationinZebrafishEmbryos第四十頁(yè)，共47頁(yè)。計(jì)算機(jī)模擬(insilico)干細(xì)胞定向分化為心肌細(xì)胞下丘腦病理切片HERG通道體外篩選新方法熒光篩選(測(cè)量膜電位)結(jié)合試驗(yàn)(標(biāo)記的HERG通道阻滯劑，HTS)斑馬魚HTS結(jié)合藥代/藥效，研究毒理學(xué)生物標(biāo)志，預(yù)測(cè)臨床安全藥理學(xué)研究新技術(shù)新方法趨勢(shì)展望PARTIVANALYZINGGENEEXPRESSIONZebrafishSpotted-MicroarrayforGenome-WideExpressionProfilingExperiments.PartI:ArrayPrintingandHybridizationPartII:DataAcquisitionandAnalysisValidatingmicroRNATargetTranscriptsUsingZebrafishAssays第四十一頁(yè)，共47頁(yè)。計(jì)算機(jī)模擬(insilico)干細(xì)胞定向分化為心肌細(xì)胞下丘腦病理切片HERG通道體外篩選新方法熒光篩選(測(cè)量膜電位)結(jié)合試驗(yàn)(標(biāo)記的HERG通道阻滯劑，HTS)斑馬魚HTS結(jié)合藥代/藥效，研究毒理學(xué)生物標(biāo)志，預(yù)測(cè)臨床安全藥理學(xué)研究新技術(shù)新方法趨勢(shì)展望PARTVIMAGINGMultipleEmbryoTime-LapseImagingofZebrafishDevelopmentLiveCellImagingofZebrafishLeukocytesImagingZebrafishEmbryosbyTwo-PhotonExcitationTime-LapseMicroscopyMorphologicalAna