惡性腫瘤綜合治療中國協(xié)和醫(yī)科大學第1頁/共91頁腫瘤治療歷史的回顧第2頁/共91頁腫瘤外科治療原則的確立第3頁/共91頁

1894年Halsted發(fā)明乳腺癌根治手術，使乳腺癌手術復發(fā)率由58%～85%降至6%，形成外科治療惡性腫瘤的原則。第4頁/共91頁

Halsted原則:

在手術治療惡性腫瘤時，要廣泛整塊切除腫瘤，包括周圍軟組織、筋膜及肌肉，同時完整切除區(qū)域性淋巴結。第5頁/共91頁應用這一原則，在20世紀上半期發(fā)展了各部位腫瘤的切除術1905年Wertheim→宮頸癌根治術1906年Grile→頸淋巴結根治性切除術1908年Miles→直腸癌腹會陰聯(lián)合根治術1933年Graham→支氣管肺癌全肺切除術1935年Whipple→胰腺癌根治術第6頁/共91頁根治術的結果提高了惡性腫瘤的生存率產生了錯覺··腫瘤外科治療就是患腫瘤的器官切除術··強調根治，忽視器官功能··60年代出現(xiàn)超根治術，創(chuàng)傷很大，但沒有提高生存率第7頁/共91頁單一手術不能解決問題綜合治療興起第8頁/共91頁腫瘤放射治療的發(fā)展第9頁/共91頁1895年Roentgen發(fā)現(xiàn)X線1896年Becquerel發(fā)現(xiàn)放射性1898年Curios發(fā)現(xiàn)鐳1920年200千伏X線治療機問世

—

開始深部X線治療第10頁/共91頁20世紀40年代前放療設備簡陋，性能低下，對放射線作用機理缺乏認識，使放療效果未能充分顯示。第11頁/共91頁20世紀50年代后

接觸治療機深部X線治療機60Co遠距離治療機各類加速器后裝近距離治療適用于任何部位的各種腫瘤第12頁/共91頁近年來放療的新發(fā)展·

計算機模擬的三維適形放療使放射線高劑量區(qū)在體內的分布與所需治療的病灶區(qū)（靶區(qū)）完全一致。第13頁/共91頁放射生物的研究對放射線的作用

機制有了深入認識改變放射治療模式放射增敏劑的應用減少放療對正常組織的損傷第14頁/共91頁

放射治療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，所有腫瘤患者的70%左右需放療。第15頁/共91頁放療的局限性放射敏感性和腫瘤細胞負荷成反比腫瘤病灶內如果血供差，腫瘤細胞乏氧，對放療敏感性差第16頁/共91頁腫瘤內科治療的發(fā)展第17頁/共91頁腫瘤內科的歷史:1946年Gilman和Philips用氮芥治療惡性淋巴瘤

——近代腫瘤化療的開端1957年Arnold合成環(huán)磷酰胺

Duschinshy合成5-氟脲嘧啶取得明顯的臨床療效，腫瘤化療受到重視70年代順鉑和阿霉素進入臨床腫瘤內科在睪丸腫瘤、滋養(yǎng)細胞腫瘤和兒童白血病已取得根治性效果腫瘤內科追求的目標——由姑息到根治第18頁/共91頁進入90年代以后腫瘤內科的新進展·作用機制新穎的新藥進入臨床抑制微管蛋白的解聚：紫杉類(紫杉醇、泰素帝)

拓撲異構酶Ⅰ抑制劑：喜樹堿類（伊立替康、拓撲替康）分子靶點藥物：EGFR酪氨酸激酶受體抑制劑（STI-571、Iressa）單克隆抗體：抗CD20單抗（美羅華）抗HER2單抗（Herceptin）·第19頁/共91頁進入90年代以后腫瘤內科的新進展高劑量化療和自體造血干細胞移植在實體瘤惡性淋巴瘤治療中的應用多藥耐藥基因的發(fā)現(xiàn)、生物和基因治療的臨床應用對腫瘤宿主的認識逐漸深入：腫瘤細胞免疫和抑癌基因第20頁/共91頁進入90年代以后腫瘤內科的新進展

支持治療加強造血刺激因子（rhG-CSF、rhGM-CSF、

EPO）5-HT3受體拮抗劑第21頁/共91頁腫瘤內科治療藥物的發(fā)展（一）第22頁/共91頁腫瘤內科治療藥物的發(fā)展(二)第23頁/共91頁腫瘤內科治療藥物的發(fā)展（三）第24頁/共91頁腫瘤內科治療的水平1.可根治的腫瘤（治愈率>30%）3.姑息療效

滋養(yǎng)細胞腫瘤腎癌睪丸生殖細胞腫瘤黑色素瘤霍奇金病子宮內膜癌

Burkitt淋巴瘤前列腺癌大細胞淋巴瘤慢性白血病兒童急性淋巴細胞白血病多發(fā)性骨髓瘤兒童神經(jīng)母細胞瘤頭頸部癌

Wilms瘤

胃腸道癌2.少數(shù)病人可能根治的腫瘤（治愈率<30%)4.配合手術/放療可提高治愈率急性粒細胞白血病乳腺癌成人急性淋巴細胞白血病大腸癌骨肉瘤骨肉瘤小細胞肺癌軟組織肉瘤乳腺癌部分卵巢癌非小細胞肺癌肝癌（動脈化療）視網(wǎng)膜母細胞瘤神經(jīng)母細胞瘤第25頁/共91頁腫瘤內科治療的療效分級較好：有效率50%

一般：有效率20%～50%

較差：有效率<20%如胰腺癌下圖CR為緩解率第26頁/共91頁第27頁/共91頁第28頁/共91頁第29頁/共91頁化療的適應證1.造血系統(tǒng)惡性疾病白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。2.化療效果較好的實體瘤皮膚癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎睪丸腫瘤、小細胞肺癌等。3.實體瘤手術切除或局部放療后的鞏固治療。4.局部晚期的卵巢癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌和乳腺癌，可先化療，以后爭取手術。介入治療可使肝癌、腎癌易于切除提高治愈機會。5.實體瘤已有廣泛播散或遠處轉移，不適于手術切除或放療者。6.實體瘤手術或放療后復發(fā)或播散者。7.癌性積液，通過腔內注射化療藥物，常使積液控制或消失。8.腫瘤所致上腔靜脈、呼吸道、脊髓壓迫或腦轉移致顱內壓增高，常先用化療以減小體積，減輕癥狀，再進行手術或放療。第30頁/共91頁抗腫瘤藥物的作用機制和分類第31頁/共91頁目前常用的抗腫瘤藥近百種

·傳統(tǒng)分類：烷化劑、抗代謝藥物、抗生素、植物藥、

激素、雜類

·新分類：①干擾核酸合成的藥物

②干擾蛋白質合成的藥物

③直接與DNA結合，影響其結構和功能的藥物

④改變機體激素平衡，從而抑制腫瘤的藥物

近年來新進展：單克隆抗體

分子靶點藥物第32頁/共91頁一、干擾核酸合成的藥物

在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細胞分裂增殖，屬于抗代謝物

1.二氫葉酸還原酶抑制劑（抗葉酸制劑）：甲氨喋呤（MTX）等

2.胸苷酸合成酶抑制劑：5-氟脲嘧啶（5-Fu），呋喃氟脲嘧啶（FT-207）、優(yōu)福啶（UFT）等

3.嘌呤核苷酸互變抑制劑（抗嘌呤制劑）：巰嘌呤（6-MP）、

6-硫嘌呤（6-TG）

4.核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲（HU）

5.DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷（Ara-C）等第33頁/共91頁二、干擾蛋白質合成的藥物1.影響微管蛋白裝配、干擾有絲分裂中紡錘體形成，使細胞停止于分裂中期：VCR、VLB、

VP-16、秋水仙堿和紫杉類2.干擾核蛋白體功能阻止蛋白質合成：三尖杉酯堿3.影響氨基酸供應阻止蛋白質合成：L-門冬酰胺酶第34頁/共91頁三、直接與DNA結合，影響其結構和功能的藥物

1.烷化劑：氮芥（HN2）、環(huán)磷酰胺（CTX）、噻替哌

2.破壞DNA的金屬化合物：順鉑（CDDP）

3.DNA嵌入劑：多為抗生素，如柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌、放線菌素D4.破壞DNA的抗生素：絲裂霉素（MMC）、博萊霉素（BLM）、平安霉素

5.拓撲異構酶抑制劑：喜樹堿類

第35頁/共91頁四、改變機體激素平衡從而抑制腫瘤的藥物

1.通過激素治療和內分泌腺如卵巢、腦垂體、腎上腺的切除已少用，使腫瘤縮?。喝橄侔⑶傲邢侔?、子宮內膜癌、甲狀腺癌和部分卵巢癌

2.通過競爭腫瘤表面的受體而干擾激素對腫瘤的刺激三苯氧胺→雌激素受體→乳腺癌抗雄激素藥物→雄激素受體→前列腺癌腎上腺皮質激素→影響脂肪代謝→淋巴細胞溶解→急性淋巴細胞白血病及淋巴瘤第36頁/共91頁單克隆抗體和分子靶點藥物單克隆抗體抗CD20單抗：美羅華抗HER2單抗：Herceptin同位素標記的單克隆抗體似放療

131I標記抗CD20單抗：Bexxar

90Y標記抗CD20單抗:Zelvalin臨床實驗期但半衰期短分子靶點藥物

EGFR酪氨酸激酶抑制劑：STI-571、Iressa第37頁/共91頁腫瘤內科的幾個重要概念第38頁/共91頁細胞增殖動力學增殖周期

靜止期（G0）

1、合成前期（G1）

2、DNA合成期（S）：對干擾核酸合成的藥物敏感

3、合成后期（G2）：

4、有絲分裂（M）：對長春新堿、秋水仙堿類、鬼臼堿類敏感所有作用于DNA的藥物對整個周期中的細胞均有殺傷作用第39頁/共91頁抗腫瘤藥物的分類

·細胞周期特異性藥物（CCSC）

只作用于細胞周期某一時相的藥物

·細胞周期非特異性藥物（CCNSC）

作用于細胞周期所有時相的藥物第40頁/共91頁第41頁/共91頁第42頁/共91頁CCNSC和CCSC的區(qū)別第43頁/共91頁腫瘤細胞數(shù)量腫瘤負荷的概念

·化療的效果與腫瘤細胞的數(shù)量成反比

·一定劑量的有效藥物殺傷一定比例的腫瘤細胞

·腫瘤細胞數(shù)量低時盡早開始化療

·手術、放療減瘤后可為化療創(chuàng)造條件

·化療后配合應用0級動力學（一定劑量殺滅一定數(shù)量）的免疫治療提高療效第44頁/共91頁腫瘤病人開始治療時細胞數(shù)量約1010～12；使細胞數(shù)量減少2～3個數(shù)量級，即達完全緩解。完全緩解時殘存的腫瘤細胞仍可達108～10；這些亞臨床腫瘤是復發(fā)、轉移的根源。誘導化療階段完全緩解只是取得根治的第一步。強化治療可能使殘存細胞降低到106以下，機體免疫最好做免疫治療和生物治療可能消滅的數(shù)量；正在尋找能促進、加強免疫的方法，使更多病人得到根治。第45頁/共91頁第46頁/共91頁根治的概念在探討·白血病和惡性淋巴瘤治療的治療模式

誘導緩解→強化治療→鞏固治療正被逐漸用于實體瘤，如小細胞肺癌·強化治療可用放療/手術·序貫化療更合理·清除殘存腫瘤細胞睪丸腫瘤或小細胞肺癌化療后再手術→清除耐藥細胞第47頁/共91頁聯(lián)合化療方案組成的原則兩種以上作用機制不同的藥物組成周期非特異性藥物和作用于不同時相的周期特異性藥物配合對一堆細胞各藥的毒性毒副反應不相重復如神經(jīng)毒性一般3～4個藥物最好不是越多越好第48頁/共91頁劑量強度（DoseIntensity,DI）

某些腫瘤的療效與單位時間內的化療效量相關，以每周每平方米體表面積的給藥劑量計算（mg·m－2·w－1），而不計較給藥途徑。相對劑量強度是實際給藥的DI與標準DI之比。劑量小等于培養(yǎng)耐藥，大等于增加毒性第49頁/共91頁劑量強度的應用

DI的基礎：劑量—效應曲線為線性關系劑量越高，療效越大必須是敏感腫瘤：淋巴瘤、睪丸腫瘤、乳腺癌、小細胞肺癌

DI是高劑量化療的基礎

不敏感腫瘤DI與療效無線性關系:軟組織肉瘤、大腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤

第50頁/共91頁給藥途徑和方法（一）

1.給藥途徑：提高局部藥物濃度、口服肌肉皮下生物利用度和療效

2.給藥方法：CCNSC靜脈和動脈內一次推注

CCSC緩慢滴注、肌注或口服

3.間斷和序貫：間斷大劑量給藥最大限度殺傷腫瘤細胞，機體正常組織得到充分恢復

小劑量每日一次或隔日給藥的方法已被拋棄，但對CCSC治療白血病小劑量給藥好序貫應用合理，CCNSC可使G0期進入增殖期，再用CCSC第51頁/共91頁給藥途徑和方法（二）

4.治療周期長短的設計可持續(xù)治療至少應包括幾個細胞增殖周期增殖周期時間短的腫瘤和一些增殖腫瘤相對較短的腫瘤，在6～8周內給藥3～4次比較合理，在一個增殖周期內給藥2～3次療效明顯

5.治療的時限、

實體瘤的治療模式：誘導緩解→清除殘存→鞏固治療，沒有復發(fā)不做維持治療第52頁/共91頁藥物合用《Interaction》

有些抗腫瘤藥物的效果受其它類藥物的影響

CTX：之前給予苯巴比妥→降低療效之前給予氫化可的松→提高療效

Herceptin與ADM合用：提高乳腺癌療效，加重心臟毒性第53頁/共91頁給藥個體化

病人的機體狀況不同及腫瘤的不均一性，個別對待成為臨床治療的基本原則之一。醫(yī)生的體會第54頁/共91頁耐藥天然性耐藥獲得性耐藥多藥耐藥第55頁/共91頁克服耐藥的方法1.抑制p-gp泵出作用的藥物：異搏定、利血平、酚噻嗪2.TNF、免疫毒素、抗p-gp抗體等3.交替應用互不交叉耐藥的化療方案4.最大限度消除巨大腫塊，降低負荷是腫瘤治療的原則5.新作用機制的藥物第56頁/共91頁克服耐藥的方法

·與生物反應調節(jié)劑并用或序貫應用

·與單克隆抗體治療聯(lián)合應用：美羅華、Herceptin第57頁/共91頁第58頁/共91頁第59頁/共91頁化療時的注意事項保持療效治療周期越少越好毒副反應越少越好

1.治療前明確病理或細胞學診斷（等待），一般不做診斷性化療或安慰性化療

2.主要臟器功能正?；熐傲私獠∪说娜砬闆r腎功能損傷不可逆

3.化療前要有詳細的治療計劃4.長期隨訪

5.療中觀察毒副反應，根據(jù)病人情況及時調整劑量或停藥第60頁/共91頁化療的護理

1.防止組織壞死和栓塞性靜脈炎

2.減輕胃腸道反應

3.預防感染、出血

4.注意粘膜、皮膚反應

5.防止腎損傷第61頁/共91頁腫瘤綜合治療的原則和實踐第62頁/共91頁腫瘤綜合治療的定義

根據(jù)病人的機體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨向，有計劃地、合理地應用現(xiàn)有的治療手段，以期最大限度地提高治愈率，改善病人的生活質量。治療計劃第63頁/共91頁第64頁/共91頁腫瘤內科在綜合治療中的地位

1、術后應用消滅可能的微小轉移，提高外科治愈率。輔助化療（adjuvantchemotherapy）

2、術前化療可降低腫瘤負荷和及早控制遠處轉移。新輔助化療（neo-adjuvantchemotherapy）

3、不能手術或不宜手術的病人，在化療后變?yōu)榭梢允中g。對于不能完全切除的病人，對殘余腫瘤進行化療或放療

4、不宜外科治療如多發(fā)或廣泛播散的病人，以內科治療為主。第65頁/共91頁臨床腫瘤醫(yī)生的責任

如何掌握和安排各種有效的治療手段，提高療效，治愈更多的病人?！昂侠怼⒂杏媱澋亍本褪且孪榷嗌塘?，充分估計病人最大危險是局部復發(fā)還是遠處轉移，最大限度地做到合理安排。第66頁/共91頁第67頁/共91頁第68頁/共91頁第69頁/共91頁外科治療的局限性

1.某些局限性腫瘤，單一手術即可治愈

2.很多病人單靠手術不能防止復發(fā)和轉移

3.有些腫瘤即使使用了超根治，也不可能取得根治性效果