房顫與血栓栓塞房顫使缺血性卒中風(fēng)險增加5倍15%卒中因房顫所致24%卒中因房顫所致（80-89Y）隨著人口老齡化，房顫導(dǎo)致卒中成為重要公共健康問題1現(xiàn)在是1頁\一共有59頁\編輯于星期四02468AFASAK58%

7–

81SPAF67%

27–

85BAATAF86%

51–

96CAFA42%

-

68–

80SPINAF79%

52–

90TOTAL68%

50–79StrokeIncidence(%)p<0.03p<0.01p<0.02p>0.2p<0.002p<0.001ControlsWarfarin華法林抗栓作用:房顫薈萃研究:Meta-analysis

2現(xiàn)在是2頁\一共有59頁\編輯于星期四2006ACC/AHA/ESC房顫指南

預(yù)防血栓栓塞Ⅰ類除孤立性房顫或有禁忌癥的患者，所有房顫患者均應(yīng)行抗血栓治療，預(yù)防血栓栓塞(A)應(yīng)根據(jù)患者發(fā)生腦卒中與出血的絕對危險性、個體相對危險性和實際獲益，選擇抗血栓藥(A)除非有禁忌癥，非機械性心臟瓣膜的卒中高?；颊?，應(yīng)當長期口服維生素K拮抗劑，INR目標值為。

(B)3現(xiàn)在是3頁\一共有59頁\編輯于星期四2006ACC/AHA/ESC房顫指南

預(yù)防血栓栓塞Ⅰ類具有多個中度危險因素的患者，建議使用維生素K拮抗劑開始治療時應(yīng)當至少每周監(jiān)測一次INR，待結(jié)果穩(wěn)定后，至少每月監(jiān)測一次(A)低?；蚩诜鼓砂Y的患者，建議應(yīng)用阿斯匹林81～325mg/d替代維生素K拮抗劑(A)4現(xiàn)在是4頁\一共有59頁\編輯于星期四2006ACC/AHA/ESC房顫指南

預(yù)防血栓栓塞5現(xiàn)在是5頁\一共有59頁\編輯于星期四CHADS2評分系統(tǒng)危險因素分值C:左心功能不全（EF≤35％）1H:高血壓病史1A:年齡≥751D:糖尿病1S2:有血栓栓塞病史2抗凝治療能降低CHADS2≥2的患者血栓栓塞的風(fēng)險6現(xiàn)在是6頁\一共有59頁\編輯于星期四CHADS2與卒中風(fēng)險7現(xiàn)在是7頁\一共有59頁\編輯于星期四房顫患者抗凝治療的困惑房顫發(fā)生率隨年齡增長而增加卒中發(fā)生率也隨年齡而增加隨著老齡化社會，高齡房顫患者數(shù)量增加高齡患者伴隨疾病復(fù)雜，卒中的高危因素多卒中的高危因素同時也是出血的高危因素高危、高齡房顫患者抗凝顧慮8現(xiàn)在是8頁\一共有59頁\編輯于星期四Wolfetal.Stroke1991;22:983-988.高齡患者的特點（1）%010203050–5960–6970–7980–89AF發(fā)生率房顫患者腦卒中發(fā)生率年齡(歲)9現(xiàn)在是9頁\一共有59頁\編輯于星期四高齡房顫患者的特點（2）Ageandtheriskofwarfarinassociatedhemorrhage:theAnTicoagulationandRiskFactorsInAtrialFibrillation(ATRIA)Study.JAmGeriatrSoc.2006;54:1231-1236.出血風(fēng)險隨著年齡增高而增高10現(xiàn)在是10頁\一共有59頁\編輯于星期四觀點1：高齡房顫患者抗凝

出血風(fēng)險太大起始隊列研究：華法林第1年大出血率80歲以上患者為13.1％80歲以下患者為4.7%大出血包括致死性出血、需要住院輸注2U以上紅細胞的出血及涉及關(guān)鍵部位的出血（顱內(nèi)、腹膜后、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包及關(guān)節(jié)內(nèi)等）（HylekEM,etal.Circulation.2007;115:2689–2696）11現(xiàn)在是11頁\一共有59頁\編輯于星期四12現(xiàn)在是12頁\一共有59頁\編輯于星期四CHADS評分與出血及停藥13現(xiàn)在是13頁\一共有59頁\編輯于星期四1年后出血風(fēng)險兩組趨于一致BleedingWhileStartingAnticoagulationforThromboembolismProphylaxisinElderlyPatientsWithAtrialFibrillation:FromBadtoWorse---D.GeorgeWyse14現(xiàn)在是14頁\一共有59頁\編輯于星期四觀點2：高齡房顫患者抗凝

獲益大于風(fēng)險BAFTA研究：973例年齡≥75歲的房顫患者隨機分為華發(fā)林治療（INR在2～3）及阿司匹林治療（75mg/d）主要終點：致死和致殘性卒中、顱內(nèi)出血、外周動脈栓塞結(jié)果：預(yù)防卒中發(fā)生率華法林優(yōu)于阿司匹林（1.8％vs3.8%），大出血發(fā)生率無明顯升高（1.9％vs2.0%）

MantJ,etal.Lancet2007;370:493-503.15現(xiàn)在是15頁\一共有59頁\編輯于星期四研究結(jié)果：75歲以上的患者，華發(fā)林抗凝治療預(yù)防卒中的效果明顯優(yōu)于阿司匹林，而大出血的風(fēng)險無明顯增高16現(xiàn)在是16頁\一共有59頁\編輯于星期四入選患者卒中的風(fēng)險相對較低BAFTA研究的不足BAFTA研究的真正臨床意義：即使對于卒中風(fēng)險較低的房顫患者，華法林療效優(yōu)于阿司匹林17現(xiàn)在是17頁\一共有59頁\編輯于星期四大于80歲的房顫患者抗凝的出血發(fā)生率目的：評價出血發(fā)生率和年齡的關(guān)系、INR管理質(zhì)量、出血相關(guān)的因素18現(xiàn)在是18頁\一共有59頁\編輯于星期四大于80歲的房顫患者抗凝的出血發(fā)生率

患者基線情況19現(xiàn)在是19頁\一共有59頁\編輯于星期四大于80歲的房顫患者抗凝出血發(fā)生率

明顯增高INR值低于、位于、高于目標值的比例為14%、71%、15%年齡<80歲和80歲兩組之間沒有差別20現(xiàn)在是20頁\一共有59頁\編輯于星期四大于80歲的房顫患者抗凝的出血發(fā)生率

出血相關(guān)的因素Cox回顧分析顯示年齡80歲與出血獨立相關(guān)（OR為2.0，95％CI1.1－4.0，p=0.05）21現(xiàn)在是21頁\一共有59頁\編輯于星期四大于80歲的房顫患者抗凝的出血發(fā)生率結(jié)論：盡管出血發(fā)生率和年齡相關(guān)，但出血并發(fā)癥發(fā)生率很低，可以接受，而且即使80歲以上的患者也可以得到很好的抗凝管理22現(xiàn)在是22頁\一共有59頁\編輯于星期四觀點3：雙抗血小板治療代替華法林ACTIVE－W研究方法：對于合并一個或一個以上卒中風(fēng)險的房顫患者隨機分為華法林和氯吡格雷加阿司匹林主要終點：首次發(fā)生的卒中、外周動脈栓塞、心肌梗死或血管性死亡結(jié)果：平均隨訪18個月，試驗提前終止結(jié)論：對于卒中高危的房顫患者，預(yù)防血管事件，華法林治療優(yōu)于氯吡格雷加阿司匹林，尤其是已服用華法林的患者23現(xiàn)在是23頁\一共有59頁\編輯于星期四24現(xiàn)在是24頁\一共有59頁\編輯于星期四ACTIVE－W研究結(jié)果主要終點事件（聯(lián)合終點）卒中事件25現(xiàn)在是25頁\一共有59頁\編輯于星期四同期專家點評：華法林預(yù)防卒中

優(yōu)于氯吡格雷＋阿司匹林以上研究顯示：盡管華法林抗凝治療有不盡人意之處，但目前其抗凝治療的重要性和地位仍不可取代26現(xiàn)在是26頁\一共有59頁\編輯于星期四2010年歐洲房顫抗凝指南（1）

房顫患者抗凝治療的評估系統(tǒng)對房顫患者進行卒中的風(fēng)險評估ESC2010指南提出應(yīng)用新的評分系統(tǒng)—CHA2DS2VASC積分在抗凝治療開始前對抗凝出血風(fēng)險進行評估2010年歐洲指南首次引入了HAS-BLED出血風(fēng)險評分評價房顫患者抗凝出血風(fēng)險27現(xiàn)在是27頁\一共有59頁\編輯于星期四2010年歐洲房顫抗凝指南（2）CHA2DS2VASC積分進行房顫卒中風(fēng)險評估主要危險因素：卒中史或一過性腦缺血發(fā)作及年齡≥75歲臨床相關(guān)的非主要危險因素：心力衰竭、高血壓、糖尿病、女性、年齡65-74歲和血管疾病，即心肌梗死、復(fù)合型主動脈斑塊以及外周動脈疾病等CHA2DS2VASC積分≥2分者需服用口服抗凝藥物CHA2DS2VASC積分為1分者，服OAC或阿司匹林均可，但優(yōu)先推薦OACCHA2DS2VASC積分0分者，可服用阿司匹林或不進行抗栓治療，不抗栓治療優(yōu)先28現(xiàn)在是28頁\一共有59頁\編輯于星期四CHA2DS2VASC積分29現(xiàn)在是29頁\一共有59頁\編輯于星期四積分≥3分時提示出血“高?！?。出血高?；颊邿o論接受華法林還是阿司匹林治療，均應(yīng)謹慎，并在開始抗栓治療之后加強復(fù)查30現(xiàn)在是30頁\一共有59頁\編輯于星期四2010年歐洲房顫抗凝指南（3）I類：除低風(fēng)險患者外（孤立性房顫、年齡<65歲或有抗凝禁忌癥），應(yīng)對所有房顫患者進行抗栓治療（口服抗凝劑或阿司匹林）以預(yù)防血栓栓塞事件對抗凝藥物的選擇應(yīng)個體化，對每例患者評估其發(fā)生腦卒中和出血的風(fēng)險，并評估風(fēng)險－效益比例ChADS2評分作為一種簡單的初始評估方法，用于非瓣膜性房顫患者卒中的風(fēng)險評估。對于ChADS2≥2的房顫患者，建議應(yīng)長期口服抗凝藥物，并調(diào)整劑量，使INR在2到3之間31現(xiàn)在是31頁\一共有59頁\編輯于星期四2010年歐洲房顫抗凝指南（4）I類：推薦使用一種新的卒中風(fēng)險評分系統(tǒng)用于更細致和復(fù)雜的卒中風(fēng)險評估，該評分系統(tǒng)將危險因素分為：主要危險因素和非主要危險因素兩類。年齡>75歲及卒中史作為房顫的主要危險因素具有1個主要危險因素或≥2個非主要危險因素者，為卒中的高?；颊?，推薦口服華法林抗凝治療，除非有禁忌癥。并調(diào)整抗凝藥物劑量，使INR在2到3之間具有1個非主要危險因素者，為卒中的中?；颊?，建議華法林抗凝治療或阿司匹林治療（75～325mg/d）沒有危險因素者為卒中的低?；颊撸挲g<65歲的孤立性房顫，無危險因素），推薦阿司匹林治療（75～325mg/d）或不給予抗栓治療對于機械瓣置換術(shù)后的房顫患者應(yīng)口服抗凝治療,抗凝強度應(yīng)根據(jù)瓣膜類型和部位而定，二尖瓣置換術(shù)者INR不低于2.5，主動脈瓣置換術(shù)者INR不低于2.032現(xiàn)在是32頁\一共有59頁\編輯于星期四2010年歐洲房顫抗凝指南（5）IIa類：不同類型的房顫（例如陣發(fā)性、持續(xù)性和慢性房顫患者），選用相同的抗凝指征具有1個非主要危險因素的患者，大多數(shù)應(yīng)考慮華法林抗凝治療而不是阿司匹林治療，應(yīng)該基于以下因素考慮：出血的風(fēng)險評估、長期抗凝治療的可行性和安全性以及患者意愿沒有危險因素者為卒中的低?；颊撸挲g<65歲的孤立性房顫，無危險因素），應(yīng)考慮不給予抗栓治療而非阿司匹林治療對于不愿意或不能用華法林（無法進行INR監(jiān)測）者，其出血風(fēng)險低時，應(yīng)考慮阿司匹林75～100mg/d＋氯吡格雷75mg/d預(yù)防卒中33現(xiàn)在是33頁\一共有59頁\編輯于星期四2010年歐洲房顫抗凝指南（6）IIa類：在抗栓治療（華法林或阿司匹林）開始前，應(yīng)評估出血風(fēng)險，阿司匹林應(yīng)視為與華法林有同樣的出血風(fēng)險，尤其是老年人應(yīng)考慮用HAS-BLED（高血壓、肝腎功能異常、卒中、出血史、INR不穩(wěn)定、年齡>65歲、吸毒及酗酒）出血風(fēng)險評分系統(tǒng)以評價出血風(fēng)險，若評分≥3分為出血高?；颊?，在抗栓治療（無論華法林或阿司匹林）開始后，應(yīng)謹慎使用并反復(fù)評估34現(xiàn)在是34頁\一共有59頁\編輯于星期四2010年歐洲房顫抗凝指南（7）IIa類：對于沒有機械瓣的患者或非血栓栓塞高?；颊?，進行手術(shù)和有出血危險的診斷性操作前須中斷抗凝治療達48小時，不需要肝素替代治療對于機械瓣的患者或血栓栓塞高?；颊?，進行手術(shù)和有出血危險的診斷性操作前須中斷抗凝治療者，應(yīng)考慮用普通或低分子肝素治療作為華法林的替代治療在充分止血的情況下，應(yīng)考慮在手術(shù)后當天晚上或次日清晨恢復(fù)華法林治療，用常規(guī)的維持劑量（而非負荷劑量）在常規(guī)治療期間，應(yīng)反復(fù)評價抗凝治療的風(fēng)險－效益比及抗凝治療的必要性35現(xiàn)在是35頁\一共有59頁\編輯于星期四2010年歐洲房顫抗凝指南（8）IIa類：急性卒中和TIA的房顫患者，在開始抗栓治療前，應(yīng)考慮高血壓的控制及CT或磁共振檢查除外腦出血若沒有腦出血，卒中2周后應(yīng)考慮口服抗凝治療。若存在腦出血，不給予抗凝治療大面積腦梗死的患者應(yīng)考慮延遲抗凝治療，因為其后有轉(zhuǎn)為腦出血的風(fēng)險急性TIA的房顫患者，若無腦梗死及腦出血存在，應(yīng)考慮盡早抗凝治療36現(xiàn)在是36頁\一共有59頁\編輯于星期四2011年ACCF/AHA/HRS房顫指南歐洲指南為IIa類37現(xiàn)在是37頁\一共有59頁\編輯于星期四房顫患者阿司匹林加用氯吡格雷研究ACTIVE-A研究評價不適合法林治療的患者在使用阿司匹林治療基礎(chǔ)上加用氯吡格雷是否能提高抗栓療效患者不愿意醫(yī)生認為患者不能很好監(jiān)測INR主要研究終點為卒中、心肌梗死、非中樞性栓塞及心血管死亡的聯(lián)合終點平均隨訪3.6年，患者氯吡格雷＋ASA(832例)組的主要栓塞事件發(fā)生率為6.8％/年，而ASA+安慰劑組(924例)的的主要栓塞事件發(fā)生率為7.6％/年。結(jié)果顯示：氯吡格雷顯著降低了卒中的發(fā)生率有關(guān)（2.4%VS3.3%,P<0.001）。但氯吡格雷＋ASA的出血事件也有所增加（2%VS1.3%,P<0.001）38現(xiàn)在是38頁\一共有59頁\編輯于星期四為VitK活性依賴性通過細胞色素P450系統(tǒng)代謝，影響因素多，食物、藥物及其他治療譜窄（INR在2～3之間）出血的風(fēng)險抗凝監(jiān)測，頻繁抽血檢查，患者的順從性受影響劑量調(diào)整華法林抗凝治療存在的問題由此造成的費用和不方便以及出血的風(fēng)險，使很多房顫高?；颊呶从每鼓委?9現(xiàn)在是39頁\一共有59頁\編輯于星期四口服劑型可以預(yù)見其抗凝效果劑量固定無必要進行復(fù)雜監(jiān)測用藥起效快，停藥失效迅速沒有嚴重的藥物食物相互作用至少跟華法林一樣有效至少跟華法林一樣安全 假想的華法林替代藥物預(yù)期特性40現(xiàn)在是40頁\一共有59頁\編輯于星期四新的口服凝血酶直接抑制劑因子IIa抑制劑達比加群酯（Dabigatran）因子Xa抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）依杜沙班（Edoxaban）41現(xiàn)在是41頁\一共有59頁\編輯于星期四達比加群酯特異性和選擇性地阻斷凝血酶（游離型或結(jié)合型）的活性而發(fā)揮抗凝效果口服給藥，半衰期為12～17小時達峰時間：給藥后2小時藥理作用不受藥物食物相互作用的影響主要經(jīng)由腎臟排泄（達80％）不通過細胞色素P450代謝，因此發(fā)生藥物之間相互作用的風(fēng)險較低42現(xiàn)在是42頁\一共有59頁\編輯于星期四RELY研究

長期抗凝治療的隨機評估2009年9月在ESC上首次公布全球性III期臨床隨機研究研究目的：觀察達比加群酯在房顫卒中預(yù)防方面是否與控制良好的華法林治療同樣有效44國家、超過900家研究中心參加，入組18113名患者中國共有11個中心參與、入組569例患者該研究被美國《預(yù)防》雜志評為2009年世界醫(yī)藥領(lǐng)域最有價值的九大突破之一43現(xiàn)在是43頁\一共有59頁\編輯于星期四主要終點達到了非劣效性評估目的并進行優(yōu)勢評估結(jié)果顯示達比加群酯用于房顫患者抗凝治療優(yōu)于華法林150mgbid療效更佳，安全性相當或更好110mgbid療效相當，安全性更好達比加群酯未見任何肝臟毒性表現(xiàn)RELY研究

長期抗凝治療的隨機評估44現(xiàn)在是44頁\一共有59頁\編輯于星期四RE-LY研究的主要結(jié)果

達比加群酯Vs華法林45現(xiàn)在是45頁\一共有59頁\編輯于星期四RELY研究的亞組分析（1）

ACC，2010針對曾有卒中或TIA的房顫患者的亞組分析結(jié)果共納入3623名入組之前曾有卒中或TIA發(fā)生的AF患者亞組分析顯示與控制良好的華法林治療相比，達比加群酯150mgbid能夠減少卒中發(fā)生次數(shù)（p<0.05）兩種給藥劑量的達比加群酯均顯著減少臨床相關(guān)性的出血性卒中和顱內(nèi)出血46現(xiàn)在是46頁\一共有59頁\編輯于星期四RELY研究的亞組分析（2）

ACC，2010方法：對患者的卒中和全身性栓塞發(fā)生率進行了評估按照CHADS2評分，將患者分為低危組(n＝5775)、中危組(n＝6455)和高危組(n＝5882)結(jié)果：無論患者處于何種卒中風(fēng)險，與控制良好的華法林治療相比達比加群酯150mgbid能降低卒中和全身性栓塞的發(fā)生率達比加群酯110mgbid顯示了相似的療效在低卒中風(fēng)險的患者中，兩種劑量出血發(fā)生率均較低結(jié)論：無論患者處于何種卒中風(fēng)險，與目前的標準治療華法林相比，達比加群酯均能進一步降低房顫患者的卒中風(fēng)險47現(xiàn)在是47頁\一共有59頁\編輯于星期四抗凝藥物的希望---達比加群酯達比加群酯(商品名為Pradaxa)由德國勃林格殷格翰公司研制2008年4月在德國和英國率先上市2010年10月9日獲美國FDA批準繼華法林之后50年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物48現(xiàn)在是48頁\一共有59頁\編輯于星期四利伐沙班特異性抑制凝血因子X，有效抑制游離的及與血栓結(jié)合的X因子胃和小腸吸收，生物利用度為60％~80％口服3h后血漿內(nèi)藥物濃度達峰，半衰期9-13小時雙通道清除，2/3通過腎臟清除，1/3通過肝臟代謝在預(yù)防和治療骨科全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)后靜脈血栓栓塞（VTE）的有效性和安全性已得到多個臨床試驗證實并被應(yīng)用于臨床49現(xiàn)在是49頁\一共有59頁\編輯于星期四房顫預(yù)防血栓栓塞試驗

ROCKETAF非心臟瓣膜病性房顫患者抗凝治療的III期臨床研究其結(jié)果在2010年11月AHA會議上公布共入選14264例房顫患者中國有近30家醫(yī)院參與結(jié)果：與華法林（INR控制在2～3）相比，伐沙班20mg/天治療組卒中和血栓發(fā)生率較低，療效不劣于華法林，兩組出血并發(fā)癥相似，利伐沙班顱內(nèi)出血及致命性出血發(fā)生率低于華法林50現(xiàn)在是50頁\一共有59頁\編輯于星期四ROCKETAF－卒中發(fā)生率51現(xiàn)在是51頁\一共有59頁\編輯于星期四ROCKETAF－出血發(fā)生率提示在非瓣膜病