3.頭孢菌素類抗生素（包括7-ACA、7-ADCA、GCLE）市場概況頭孢菌素類抗生素（包括7-ACA、7-ADCA、GCLE）市場概況1概況頭孢菌素類即頭孢烯類（cephems），是包括頭孢烯、氧頭孢烯、碳頭孢烯和7a-甲氧基頭孢烯在內的一類藥物。它們的作用機制是抑制細菌細胞壁的合成，而人類和其他哺乳動物的細胞無細胞壁，因此對人應是無害的。臨床應用證明它是一類抗菌譜廣、抗菌活性強、療效高、毒性低的抗生素，故深得醫(yī)生和患者的歡迎。到1998年止共有包括第一代至第四代的56個品種上市，為人類戰(zhàn)勝各種細菌感染作出極大的貢獻。近幾年世界上頭孢菌素類發(fā)展在減慢，其表現，一是上市的新產品明顯減少，1991-1995年共上市頭孢菌素十種，而1996年-1998年僅上市了二種；二是臨床研究的品種減少，1994年世界上進行臨床研究的約20種，而1998年在臨床研究的僅有5種。但是仍在進行廣泛而深入的研究，改造后的化合物作為化療劑有的已突破了抗細菌感染的范圍具有蛋白酶抑制劑的功效，可用于抗退化、治療癌癥、骨質疏松、類風濕關節(jié)炎、阿爾茨海默病、白內障等。這一苗頭很可能為頭孢菌素帶來新的前景。制造頭孢菌素所使用的母核主要有三種：7-ADCA、7-ACA、GCLE。7-ADCA是制造頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定的母核，目前主要是從青霉素G或V經化學法制造。7-ACA是制造頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶等許多頭孢菌素的母核，系從頭孢菌素C經化學法或酶法裂解而得到。GCLE是氯甲基頭孢菌素的商品名，化學名為7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧苯甲酯。其特點是3位上的氯增加了反應活性，而7位氨基、4位羧基均已被保護，在3位反應時可減少保護步驟。這一母核可替代7-ACA用于制造頭孢菌素，尤其是對首先進行3位修飾的頭孢菌素非常便利。2國內外頭孢菌素市場狀況2.1國外市場2.1.1市場狀況近年世界抗感染藥發(fā)展狀況世界醫(yī)藥市場1997年增長了6.6%，1998年增長了7%，達到3020億美元，預計今后5年將以復合增長率8%繼續(xù)增長。在截止到1999年4月的12個月中，世界12個主要醫(yī)藥市場零售藥品銷售額增長8%，其中抗感染藥增長9%，達到204.8億美元。抗感染藥在三大主要市場的位序如下：在北美市場上抗感染藥居第四位，增長16%，為83.56億美元；在歐洲市場居第四位，增長4%，為51.72億美元；在日本市場上居第三位，增長9%，為50.72億美元。到1999年6月的一年中，抗感染藥居領先類別的第四位。其中美國抗感染藥居增長最快的第2位，為16%。日本市場抗感染藥增長11%，推動著日本藥品銷售增長，使日本低迷的醫(yī)藥市場出現復蘇。世界頭孢菌素發(fā)展狀況世界頭孢菌素類在抗感染藥物中占較大比重，目前其銷售額約占抗感染藥銷售額的40%，有的國家高于這一數值。1998年頭孢菌素世界銷售額為70.73億美元居領先的各類藥物中的第五位較上年下降了1.2%。與1995年的102.2億美元銷售額減少了許多，這主要是受幾種暢銷的品種專利期滿或即將期滿，產量增加，價格下降等因素的影響。但全球對頭孢菌素的消費量有增無減。1985年世界頭孢菌素產量為1400噸，1995年達4700噸，1998年估計產量可達5600噸左右。從美國的銷售額看，頭孢菌素占據抗生素市場首位（45%），其次為青霉素（15%）,喹諾酮類（11%），四環(huán)素類（6%）,大環(huán)內酯類（5%），其他類占18%。1997年美國抗生素銷售額24.049億美元，占美國藥品市場的3.0%。在美國，因控制醫(yī)院感染、化療和手術康復等預防性應用的擴展以及專利保護期滿，為頭孢菌素類等抗生素感染藥提供了最佳的市場機會。據日本厚生省1997年統(tǒng)計，藥品生產增長0.8%，達到61478億日元（約522億美元），扭轉了下降的態(tài)勢，其中抗生素產值達到4335億日元（約36.81億美元），占總產值的8.4%，比1996年增長10%。1998年日本抗生素銷售額達到6100億日元（約55.5億美元），其中頭孢菌素占49.34%,為3009.5億日元，口服頭孢菌素為1446.4億日元（占口服抗生素的45.2%）,注射用頭孢菌素為1563.1億日元（占注射用抗生素的53.9%）。頭孢菌素發(fā)展預測據預測，世界頭孢菌素需求量將穩(wěn)步上升（表1）。而銷售額將繼續(xù)下降（表2）。表！ 幾種頭抱菌素產量頊測前黑弘京脂相隼產量《什障粥，小州5隼年均媚氏知頭翅氮羊24so3.J區(qū)肉霜浴43€電。頭抱捉短特4102.-0頭也拉定4752.A 一―向端 7260

表2各種頭抱菌素銷售額頊測｛萬美元）公司1992年1995年2000年專杓刖滿的年行1胞而松 1羅氏*利時51QW2g5軍薨牌專利姻滿%招喔超 1桶斯相375■1501998年工地暝卒崎 ■葛蘭索1495SO柳2000年頭抱地尾臟汴口200 !2G02年培克明 1美閩籍膝1403003002000年頭用克居熊澤158162100Z000年失向內的然2502心年入陶虻麻機菜密。6003001皿年頭密克洛禮菜Q951501992年頭他克洛就為里225J032001妁2年或碳孔泡札萊]SE300年?夫用他究藤蘭諾ifrl網3m1W年霞軍頭抱林野義2?7253m2M2年國泡片數不270200700期滿頭的布場先令-普勞20(50no2003年失應替安武山⑹2001602004年_ 三共1^0253]302001年頭陶尼西SKB￡1SI1321994年頭腳網鼾藤澤152inIM期滿尖甩鼠節(jié)壓野義75mi 100期滿尖泡冠節(jié)禮桀L1S100iao期漪生他味辛】即1401001994年5G595955湖z中間體（母核）發(fā)展狀況頭孢菌素中間體（母核）的需求量，隨頭孢菌素用量的增長也將不斷增加。①7-ADCA1998年世界需求量達2300噸預計到2005年將達到2760噸，年增長率為2.5%目前價格約80美元/kg07-ADCA的世界市場主要由DSM-Gb集團和瑞士的Biochemie公司所控制。Gb公司現已開發(fā)出生物技術工藝生產7-ADCA，據說成本較低，并投資1.3億美元建廠，將于2000年下半年投產。屆時競爭將更加激烈，價格也會因勢而變。②7-ACA1997年世界需求量約1700噸，預計2000年達到2000噸，年均增長5.88%，目前價格已從200-210美元/kg下降為120美元/kg。在7-ACA的市場上由Biochemie和Antibioticos兩個公司所控制。生產銷售7-ACA的其他公司還有韓國的第一制糖和鐘根糖兩家公司，及BMS公司，它們均根據訂單生產。而GW公司、藤澤、默克等公司主要是生產自用。這些公司1997年產、銷、使用量見表3。預計全球的需求增長速度取決于亞洲對頭孢菌素需求的發(fā)展。

表3各公司7-MA的產銷情況口/『年） 單位r生產公M需要量產靛向用力主葛蘭索小250250—1藤汴”02g■50勃列斯都邁聃go14(150—梅差歲】04()25小計7口5G756090鋪他為主Antibioticce140500晌）Biochemie25ISO155第一制結10017070鐘根驪泓］14060*—風也一乃25小計M3I口馬i670總 號1050109073090①不外理.數字力拼口值.據悉Novartis的子公司Biochemie計劃將其7-ACA產量翻番，在德國法蘭克福投入4500萬美元建新廠并在2000年末開工。新廠年產7-ACA400噸以上，采用酶活工藝。從而該公司7-ACA的總產量將達到700-800噸。據1997年報道，印度MaanyaRemedies制藥有限公司（MRL）與意大利Gmosis和Finchimica公司技術合作，采用酶法工藝生產7-ACA。該項目總投資約4.4億盧比。其中印度及NRI發(fā)起人將投資1.00億盧比。據報道韓國兩家生產7-ACA的公司也打算將生產能力提高30-50%，但未得到證實。③母核GCLE由日本大域化學公司開發(fā)，目前生產能力達到260t,據悉近來該公司還將擴產200t能力。價格約200美元/kg左右。2.1.2暢銷的品種1996年世界300種銷售額領先的藥品中，有頭孢菌素18種（表4）。

表。im年世界暢耦的頭電菌素品種但用品種公司銅忤件（億美元）指K4航）28頭胸曲松 _羅氏￡33340頭胸啖辛高Glaxo62男-51又他打滔Lilly5.4?-21由3關他他吃Gla^o-14*)3-5.9S5夫他吸料IIMR3.3537.5128.迎冬契WBMS2.510t19142頭港丙坤UMb2J54田150頭板咤辛G如9L93443167央苑狼卡LUly1.691>172凝碳頭施U】ly舊-5.61兆舒巴坦上頭抱噱胴Pfizer139-13.L225強施克汨Aiir1.037■12.6235量抱西JMerck0.95*5.0251頭詞有顯用令-普立0& |SO26L：頭泡甘宜Zeneca ：R1262頭陽泊盛醯p&u0734 jd76曾6頭他此歷UMS0.6t147,D278頭電噱第JU 1 1 ??■ 1PE*r0.55 ■-RI此外，頭孢地尼（到1999年3月的12個月銷售357億日元）、頭孢托侖酯、頭孢匹羅、頭孢地嗪，銷售也較好。2.2國內市場2.2.1頭孢菌素銷售額領先據Scrip報道，1998年中國的醫(yī)藥市場增到70億美元，在領先的類別中頭孢菌素居首（表5）。表5中國1998年領先的治療藥類別—/a^???— uu~~~ ［m—, ?類別崎停運《百萬關心注射頭聚的景美夕5￡1沌射廣府杏筠素類255.1注射唾岳胴至249.0免能刺激刑1包必干擾諜）19J大環(huán)內加類吭生素180.5精神興奮藥弼。一服廣漕青霉素類174.4口腋頭他齒裝類1683口眼嗦過酮類J659小計252-9J2.2.2市場以進口藥和合資藥為主我國頭孢菌素市場正處于大力發(fā)展階段，銷售量連年大幅增長。1995年我國頭孢菌素類制劑折合原料藥用量為789（未計收率）。而到1998年達到1300t,年均增長21.6%。增長最快的品種是頭孢拉定，1995年折原料藥為111.8t，至1998年增到295t年均增長率達87.97%。其次是頭孢唑啉從1995年到207.1t增至1998年的336.3t，年均增長20.83%。頭孢氨芐年均增長率為7.2%。各種頭孢菌素歷年制劑量及折合的原料藥用量（未計收率）見表6。預計這一發(fā)展勢頭將繼續(xù)下去。按現有頭孢菌素的年均增長率計算，到2000年頭孢氨芐將達到621t，頭孢拉定將達到416t，頭孢唑啉將達到415t，頭孢噻肟70t，頭孢哌酮50t，頭孢曲松40t，總計為1752t以上。由于我國自產頭孢菌素原料藥較少（表7），遠遠滿足不了需求，因而需大量進口原料藥和制劑。1995年進口頭孢菌素共543t，1997年進口482.9t。隨著我國頭孢菌素產量大幅增加，國產品在消費中的比重在加大。但目前市場仍為進口藥（約占35%）和合資企業(yè)藥（約占25%）為主，國有企業(yè)的產品在市場上僅占約40%份額。由此可見，從替代進口角度看，頭孢菌素的發(fā)展存在較大的空間承了歷年我國*:泡菌素原料藥產量W_品勢1995年1996年1997年19舞年頭泡氨卡I7.50Z50.17669.214190.202.頭陽畔率 |-10.67?44,99774.997103.81九義抱拉定34.67226,5803187469.01K4.關飽氣氨X：工網5.34)59749.0-5.為密修照I4.4州17,74915.27622J36.頭侑應承0.79402132.464396工人酒由松L9S27.4536.875 已j936.一袍他兜儂力Q.51)傕力。.5口一—9頭枸貶寐0375.47合計__92冷E1 二 152.&25208.89413.072.2.3人均占有頭孢菌素量比較1998年我國人均占有頭孢菌素的數量為1.04g（1300t/12.5億人），已經達到1995年世界人均占有水平1.04g（4700t/45億人）。按目前發(fā)展速度（1996至1998年平均增長幅度）計，到2000年我國人均占有量將達到1.4g以上（1752t/12.5億人）。如果"十五"期間對頭孢菌素的需求量按年均增長10%計算，則到2005年我國人均占有頭孢菌素數量可達到2.01g（2612t/13億人）。到那時只有美國1995年人均占有量3.28g（862.96t/2.63億人）的61.3%。從這里可見我國頭孢菌素的消費量還有較大的發(fā)展余地。它將取決于我國經濟的發(fā)展和人民收入提高的程度。

表6 19957998年我國頭泡誨素產最產品名稱3995年1996年H97彈\1的g年注射頭跑跳咻制酒。一卸支）【萬立）41419-iO7l76378fr654折原料藥量（D207.1303.6319336.3注射其抱睡閑..制劑史**）（萬匆 10705337折昂3藥G也）2753V7注射％為也的詞劑（L加支）（方名1冊4224fi—13邱折端科藥量缶 1UH2242332J注.射必抱由松制劑（L0W支）（萬支）63310W團9zm折墟構卻量⑴6.33用馳18.5929.32注射頭抱他呢制劑（L細文封萬?。?2383祈驚科藥費⑴123企注n%巴澳刑艇陰冽劑（L0,支，T7八萬支）—gu1049據晚料藥靈的4.575.25注射7池味辛-制劑（750m曰文）（萬支］70206折原料貨量｛越）52.51545口恥梟的克洛|殷囊(0.25a//)(萬粒)3611]74拓限料弱冠⑴0.91.94口搬頭胞拉寵-- In■11 i_i ... ,股囊《（125口粒）（■萬粒）369054ST215776]m rrrna^^MAtai76244況政科的最W裒%12031I-M.419061u汕頭泡拉定數囊出工5時裝八萬底］ - \二 …_673726 14 所以料藥團。1.671.82詼射頭泡拉窕.咬斑以支“光不7M ---?―■” 1241430口274D&71折煙"西的9!952”、獷IW.lft ' ■ —rr]U撤頭地氮甲股翼【MW5或航打斯莉）a5G$04Q695Q419177433058知麻料西旗1）二52650K.7521.22S4I.32|1.眠失他版中豆精膠囊〔0￡5講燈《萬粒J3041折原科引i吊;［｝38主射頭電茵素總時需7-ACA短抖⑴ 「‘2JI.47370.03453.50需7-ADCA胤翼公19J2g-QA75,<i7Ifl2,IBL」1^?噴索氏計■,.一—^"?—?” 一” 1番英由nCAJ百利DSS7.25629.01670.297JV.55雷？-ADCA原料總計⑴55屯7765937J5.36K3y.23也十而嵯料⑴78?.5ES95n1172.29S2Q8J12.2.4頭孢熱已出現，應避免重蹈青霉素的覆轍頭孢熱表現之一是由于市場已經打開，發(fā)展迅速，有11種頭孢菌素被選入國家基本藥品目錄之中，市場需求量大。因此一些地方和企業(yè)均看好頭孢菌素產業(yè)，明確提出要把發(fā)展頭孢菌素作為重點。但是如果沒有高水平的技術作為支柱，這種發(fā)展必將形成低水平的重復，無法面對加入川丁。后的沖擊。頭孢熱之二是主要依靠進口的頭孢唑啉，由于1998年下半年加大了打擊走私力度以及國際市場原料偏緊的情況，進口明顯減少，造成國內市場熱銷，價格上升，但是好景不長，一些企業(yè)無視市場容量，盲目進口或低水平生產，使產量大大超過需求，呈現過飽和狀態(tài)，價格也大幅度下跌。0.5g針劑由1999年3月的沈陽藥交會的2.7-2.9元/支，到8月份的北交會價跌至2.1-2.15元/支。一些廠家在無利或虧損的情況下拋售產品，以求迅速回款。這種大爛市的情景值得深思。因此，有必要加大宏觀調控力度，嚴禁低水平重復建設，嚴格控制進口，同時對利用水貨的企業(yè)法人給予制裁，以維護市場健康發(fā)展，促進工業(yè)技術水平的提高。.2.5國內中間體市場狀況目前，我國頭孢菌素母核的市場依然為進口貨所占有。雖然我國早有7-ADCA的研究和生產，但大規(guī)模生產的廠家不多，國產品的價格較進口品的高，質量也差。7-ACA由于它制造的頭孢菌素需求增長較快，帶動了它的發(fā)展，目前主要有河北制藥集團和魯抗集團生產，產品銷售較好。幾家看好市場的企業(yè)都計劃擴產和建廠生產，不久可能形成800-1000t的能力。如果質量和價格能與進口貨相媲美，必將促進我國頭孢菌素工業(yè)和市場的發(fā)展。同時也會對世界市場帶來極大的影響。正是這樣，有的國外公司認為，今后10-15年內，抗生素市場將由印度和中國供應商占主要地位。3國內外品種狀況.1國外品種狀況.1.190年代國外上市的頭孢菌素品種 菸8 199卜—年世界上市的頭胞菌素品種 _品種昌n年吩（聞京）開發(fā)盤同、科弓?,優(yōu)先權懺頭抱地尼cefdinir［刻口體］r峰洋；EPI05,459(US820930)么抱靜安雷ccfotiamFlcxcii]t州?tEI-)武川|EFlX必（JP的。的箝頭泡地?亮魴ccfetainetpivoxaf19P2f因西哥1武田GBL58E.?54(JP76A0O8)頭抱丙烯cerproiil1992《關島〉BMSGB2J73. CUS85&+22)%胞匹野trfpiromc，期】林斯特EEg710(DESI0512)領哪頭的ItiTutarbcf19SJ2f翼國)砂和雙醉EFI4,475(JP7902ID)頭抱盤的優(yōu)即島1￡19y3(瑞典JBMSEP53I,98I<US9IC9L0J頭抱布培ccftibulenr1993(日本)鹽野義EPl36,721(JP831004)關制托侖能cefjir-rLnptroJtll1994￡日本》藤洋JP6LI7S.99!(JPW409D7)頭施畦蘭cefQZOpran1975(日木)商用El：空舊*71(WO祝U頭他卡品ccftapaicpivtndl1皿7<|.|4<)——-德里f義GB2J73J94(JPS50329;IWfijccfoschs【第8⑷本）雄洋HP307hM(GBK70914)參考Phanriapnoiecis從1991年到1998年共上市了頭孢菌素12種，1995年前上市10種，1996-1998年上市2種，可見上市速度明顯減緩（表8）。3．1．2主要頭孢菌素品種專利概況（請參見表2、表8）3．1．3國外在臨床研究的品種1999年注冊和臨床研究中的品種共有五種（表9）。臨床研究的品種明顯減少。表9 在注冊和臨床耕究的品種名稱，代號頭的周南 ’（,ctfluprcnam.開發(fā)經.同臨床階段備注衛(wèi)利:注冊前可口服我注射1對叁的菌，彝暢建菌、綠膿桿菌、腌解報桿菌的唐姓為頭匏林野、頭抱他唉的2d8皤（EF工國50，■前野義IH期小胤肺炎桿蒲RTI及大順桿宜UTL口服的EE3為＜11ngit甑肌注對金荀鼐的卻為4.根酷妹健球常為期臨床36名男悔志愿者接受本品,1口加照齊產生.的中腹/進ftCmiK為m-i.TSrr^niJ.AU€為2G.35/25.5IPgh/hlb平均口4為3儲M小時尿中回收率aatw.1」胭酬）呻向的綱滲透力好t家敷人海度超過多熟瞰厚函的MIC?（E'P5（）I552}.AS-924協和藥晶f旭化成1”期口腌對小鼠由大胸桿葉、肺炎將菌、療界空照桿菌足精痂沙得氏菌，JI起的全胃出染的療效優(yōu)于生網莞侖懂我頭他也尼泗陽09112KF-110!衛(wèi)材11期口腰2腳口⑻。.為2311a向臼片為工2h.AU匚為門1ughAnh對RTIs.UTM力微率分別為“X和乳￥%，副作用發(fā)生.笨為3.6憑.母＞2$5曲羅氏1帆口服或注記5gmg靜注尉受性良好，1門為擊￡1對H、X外相茵、肺優(yōu)班4菌r養(yǎng)肥球菌及肺炎桿莓的白％分別為《01，tO.r4.4&0.5m^g（U''O562694JJ.3.1.4臨床前研究的品種據不完全統(tǒng)計，近幾年發(fā)表的臨床前研究的頭孢菌素品種近60種，其中許多既無名也無代號。表10所列只是其中一部分。這些臨床前研究的品種在結構上有以下特征：①C-3位、C-7位的改造仍在進行。如引入雜環(huán)硫基、取代乙烯基、季銨基、兒茶酚及羥吡酮基等。②出現了新的配基如頭孢烯砜衍生物、7-亞甲頭孢烯、異頭孢烯、異氧頭孢烯衍生物等。在生物活性上，多數品種改善了對G+菌的活性，尤其是對MRSA的活性;部分品種提高了對綠膿桿菌和其他G-菌的活性。值得注意的是改造后的頭孢菌

素有的品種具有抑制白細胞彈性蛋白酶的作用，可用作抗炎劑和抗退行性變性劑；有的抑制半胱氨酸蛋白酶，可治療癌癥（包括轉移的）、骨質疏松、類風濕關節(jié)炎、心肌感染、肺氣腫、記憶減退、阿爾茨海默病、白內障、病毒感染等。如能開發(fā)成功，將大大擴展頭孢菌素的應用領域，為其發(fā)展開辟新的前景。—― ――㈤國外臨?前研究的頭抱菌素品種化合物代號班制公司ChcilJcdan^CKD-60i|ChongKnnDang抗MRSA.^鼠或又口為0.12加辭鼠明治制的抗P以胡MIC^0.78班制公司ChcilJcdan^CKD-60i|ChongKnnDang抗MRSA.^鼠或又口為0.12加辭鼠明治制的抗P以胡MIC^0.78LB-!O522LGChcmjca!抗西盲活a藥艮MC.(i2479PGE-7I1Mirrodd-c,JohnAJu引代LB-!O522LGChcmjca!抗西盲活a藥艮MC.(i2479PGE-7I1Mirrodd-c,JohnAJu引代PruKler&Gamble抗活性為IMP的英信抗CT弱活性好，對S0的MI匚。｛3.對Stt.pn為&Q&litG.菌活性好.對$3的MIC為um游Stre-py<0-.G02TOC-50FGE-75?1630Prnciti&GiUFiblt抗仃菌及II.mt；活性域.對MRE4的MIL人為3對Rl；-59KG3HMR■wmHamiaBBSBSisaiaBBiiB抗仃施潔性氏憂FCTX.CAZ,CPM,CP上對版釬蜀科的MIC鶴為0,015七對TOC-50FGE-75?1630Prnciti&GiUFiblt抗仃菌及II.mt；活性域.對MRE4的MIL人為3對Rl；-59KG3HMR■wmHamiaBBSBSisaiaBBiiB抗仃施潔性氏憂FCTX.CAZ,CPM,CP上對版釬蜀科的MIC鶴為0,015七對Pa為05, 1m為025Y11-1226YnHsin杭茜潔忤均衡.其中對MRSA的同￡幻為L對匕氏HKL，?42j5KB抗。.鏡丁【熊乙C丁乩對落種h肉酸臉酹穩(wěn)定AM“麗抗Fd,「鏘為CA7的YXi-4QS2O 山之內TOC-29］異頭陽烯1 人耨抗容品.對小鼠E而N口陶用以對再!CPR>J七甘抗MRSAMC-02.311X-iicrocide拉MRSsA及附藥牖炎球菌.MIC的分別為4及0,5|厝「向FK-Q4I現聲對H.inf,的活性,M4為fl.2nemii況嚏糠畤某火也訴博生物抗曲門螺鞋桿函,MC理俱抑6口/加（克擔解素為計的）也能用揣頭胞切例生物技術做宛公司抻制入3%胞彈性質臼孱活性，抗炎，抗宜老頭惚院行生物 1tijnpharl.ah取代的乙培甚關短成桁生物g人哪it學,=丁■上__■_■_■_?■_■■■―—■■:一ii ^_b:-和用吳理除能衍生物 IM沖2r半眥強酸生白捌抻制劑?W◎將3Z?必UMRSA,M鼠：為b.15u時時有俎的A白跳胞蝴樣損白制抑制劑orc.ziKJii1斤孔頭電加）1大學砧學抗MRSA感他小冠的仃知率為萬古寄家的to借抗G*葡度EkoLKr在惟強.對MRSA的MIC51j為L兄p-g打出\明治制指\明治制指抗MRSAMIC>j6.Ru町島顯示性效荀動學性質注：S.a.金黃色地福球菌、5tH.py海腋鎖陛曲」Sic腦鞫球的.Sire.pn.肺炎鏈球修、E.col.大朧樣苗、K.p.陸炎料菌、H.in￡流感桿菌、Pa蹺膝桿萌、S.m,粘質沙雷氏羸，M3（SA那甲乳的林金葡菌;CTX：I座嗓甌CAZ：頭戰(zhàn)地癥.CPMi頭跑吧肥.CPR：貝胞匹我IMP：W.陋環(huán)前3.2國內品種狀況

自70年代開發(fā)出頭孢噻吩至今已研制出15種，其中第一代8種，第二代2種，第三代5種。這15種中屬一類藥的1種。目前我國生產的頭孢菌素品種少，尤其是不能生產第二代頭孢菌素。而頭孢呋辛及酯、頭孢美唑均為國家基本藥物，是應保證供應的品種。目前我國批量生產的頭孢菌素品種只有8種，僅占國內使用的27種（1998年）的30%，相差甚多。我國頭孢菌素產品均為仿制品。仿制那些療效好，副作用較小，專利過期或即將過期的產品還有余地。但是加入川丁。后，面對更加激烈的競爭態(tài)勢，必須開發(fā)自己的專利產品，并開拓市場方可取得勝利。3.2.190年代以來批準生產和臨床研究的品種從1991年至1999年初，共批準了19種頭孢菌素生產。其中一類藥1種，四類藥18種（表11）。目前有13種頭孢菌素臨床試驗在進行（表12）。3.2.2我國行政保護的品種到目前為止，在我國行政保護的頭孢菌素共5種（表13）。表13我國行政保護的品釉名林授權備注時回號外公司1/4年藤洋原科蔣2-頭南米語副 scidiu口1 |1州4年明治原科藥及注射和…-j-頭能側侖就出胎C*ft€用地pLvpxi[1995年BJP9SM】打5豆匕化學原料及片摘4.誠和安布鈉■flomox.cfSodiumtw年B-JP971005I2 '捻符義原料筠及粉針劑5.頭他毗后cefepime1ETO年 粉針劑商品名！星描千（.■我5巾向心3.2.31996-1997年我國進口的頭孢菌素品種1995年以前，進口的品種達22種，1996-1997年進口品種約19種，其中：頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢唑肟、頭孢噻肟、頭孢羥氨芐、頭孢哌酮、頭孢地尼、頭孢丙烯進口的均為原料藥，頭孢地尼、頭孢丙烯是首次進口。頭孢克洛、頭孢吠辛、頭孢吠辛酯、頭孢美唑、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢布烯等，進口的既有原料藥又有制劑，其中，頭孢布烯為首次進口。頭孢米諾、頭孢替唑進口的是制劑，其中頭孢替唑為首次進口。有關首次進口的4種頭孢情況見表14:

表12 1醺機如00年4月5日批濫臨床研究的頭泡菌素炎24類新藥羈品包挪類別譽品名稱類別果埴寡若分做H啊類頭掬枚定小醒片 """!四類一頭胞冢節(jié)泄居片四類 ）頭他投定燎麻滕襄四柒矣向內痂3福干混鞋劑四類上指拉定領琳片因糞貝他內胡, __ _四類頭施拉定酸枚刑四瓏頭灣峽辛浦計四%頭抱羥晝舉分散其.…_1唾_一意味辛梯四哭頭晅他喘相計 "1產房坡他及空能曉鎏些類注射州或冠英儂而可叫類乂抱吠器酯片因第鹽做頭槍他施麻四泰乂他■咬的邪皎費四類鹽酸頭用他關陸干流懸劑四類小胞彩啖彷0片_四烝款酸失理他登陸股篇四英受地克羅分散射四類曲酸頭袍他靈施井再推員也鳧歲覆祥正一一‘一明式文的腮曦劑1四類貝他克洛度擇說由四類注射用外用地啜料陽糞頭蒯克淮出總也 網類注射用頭溝野安四渠注：1.曳迪梵蚊吃醋此加例味辛瓶：火推克羅皿柒相兌溺（堀者注）——盤;—藥位息鉀.衰14_一卯-」的7年我國首次進口的量咆菌小品種通用金別華生產廠注助征的狎效期熊”頭他地尼“好而加原料“X.轉嘲一「一(501239WJ/M頭胞布布crfiihmetn，疊4(H)mfi能料(1$40100酊前太和先令?普背意光意先利普合X收”5X95059*魅FIMH的1M看頭胞內用ccTprczil即布區(qū)大利【IMS義外面，典砧兇頭咫啟呼輛ceik-znJcfiodum［特聲批復） 的針I(yè)ff韓國SJiin附。第X9502S4此山川13.2.4國內暢銷的品種暢銷的品種近幾年我國100種銷售額領先的藥品中有頭孢菌素7種，見表15。表15近幾年全目空口種■售酶領先的藥便中的頭抱醬素 幺/；1995年兇系年的弟年軌序情齒牛（萬兄）和三序銷作鯽萬⑹排序糖百出（芳助比飾地儂頭抱曲松針1749S0H削工5⑵37J.63頭他拉定腰爪2439手61750G13即加.務及國1班豳曲19中9502t43IS1354U25居頭也理啾針54796312951仃497JAl.fiO興也抖完針1K49M13[4陽如4644心門頭泡他俎針9769110TH0~\-S421-39.33頭做?H；膠黃1355門146576?.一二— 194870-25.94小*：41S064￡IS1_心472[ 1

從表中可見頭孢曲松、頭孢拉定膠囊、頭孢哌酮均不同程度增長，而其他品種則下降。3．2．4．2十城市入網醫(yī)院使用的品種從近幾年北京、上海、天津、廣州、杭州、南京、武漢、長沙、哈爾濱、西安十大城市入網醫(yī)院購藥品種份額統(tǒng)計表明：1996年購入頭孢菌素23種，金額為7.236億元；1997年購入26種，金額為9.142億元，增長26.23%；1998Sic近幾年十大弼市入網醫(yī)院購入圣抱品種占呂一內勝胺總黝中的借款兇兆年19―.僧&年名林傅榴%份題%名林份額%如期定13一4葭頭飽曲松14.207頭施的松他砌頭抱榭枕11,253頭皰拄定12.547頭袍拉走10,591喪抱眩率tG115頭他味辛9.471頭泡吠辛10,075頭抱他啖幻X頭泡朦%6g頭抱曝的S.557?弛喘廚的5B431.1740.359L&87頭很也吭配四4頭報他嚏fi.加頭泡囑陰4.769頭鬼明琳4.235舒巴坦F族抱囑第4.033頭抱哪的4681頭也賺朝4171頭抱眼能J.024頭抱軟節(jié)鋪舒巴回頭抱服身3.Q12在他啜布2.906頭由克洛1如頭施克洛1.7J9關題克潮，7職拉缸頭抱口地頭施霞節(jié)L6U頭洵國旗革“72頭帆的0B60頭抱味購1185大飽氯節(jié)I.H4燉西丁0.571共犯地泰。919頭艷螂0.^1頭觸貓OJ33技輒頭抱A.77S嚼巴H.U頭他哪匹加1Q霞5物克肺。琬反陶克胸0.349；次他械(>.5m噓米諦0.377頭抱布捅0.335頭抱地余0411的巴妙頭泡泡第QJ77來抱陶拔軌以技靠軸陽0,322頭抱美畦0.240英梅西丁0.K6頭施世聯0308頭胞涇觀節(jié)的頭徇羥霆節(jié)G81*的四胺0.^1頭施密安0.017舒巴坦，頭抱讖㈣購0.2?K頭做西丁0.216頭施僦睬0.0日於他英哇?！亢雨P飽克胴［）怫頭電眺夠0005大抱股諾u.]sa生布美理0481頭也特奄朗0.001頭佬科安城67頭鬼替安小巧6頭由布端0.0GI頭艷替哩O.02S頭擷替理0.078頭微特侖菌0.009氣氧頭泡0076頭抱破能Q.0G7頭抱米諾0.UJ9頭酒尼西O.OOJ頭拖將也都0.017復方頭拘敏葦0UU223種67.428加種70J95曾種72.IM年購入27種，金額為10.99億元，增長20.21%。使用的頭孢菌素品種年年增多，分額也加大（見表16）。這么多的品種中除了9種我國可自行生產原料藥外，半數以上靠進口。這些品種也預示它們有可能成為更廣泛應用的品種，從中選擇市場前景好的、專利過期或即將過期的品種進行仿制，滿足國內市場，依然是可行的。4存在的主要問題和差距頭孢菌素方面的問題和差距國內在頭孢菌素半合成技術方面較落后、收率低、成本高。因此技術創(chuàng)新，利用高新技術改造頭孢菌素產業(yè)是發(fā)展我國頭孢菌素的根本所在。不僅對不合理的工藝、成熟而落后的技術進行改革，同時要研究新技術、新方法及新介質、試劑。據報道有如下方面可供參考。簡化工藝由于頭孢菌素可改造的位點多、步驟多、工藝長而復雜，影響收率及成本，因此合理地簡化工藝成了不可避免的措施。如：將酶法制造7-ACA過程與頭孢菌素合成過程結合進行。即將制造7-ACA過程所得戊二酰-7-ACA與頭孢唑啉3位側鏈2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑反應，然后再用戊二酰-7-ACA?；溉ヵ；?，再與四唑乙酸反應制得頭孢唑啉。再如：合成過程與精制過程采用同一種溶劑，省去提取、蒸發(fā)等步驟。奧地利生化公司在?；磻杏脝我坏谋?水作溶媒，省去萃取過程，在堿的存在下，使氨噻肟酸苯并噻唑硫酯與7-ACA縮合，反應收率90%,并在丙酮中結晶，收率92.5%。路德讓在頭孢曲松?；磻杏帽?水（1：1）代替CH2cl2,再與側鏈活性酯反應，在丙酮中結晶得頭孢曲松，收率85%。劉曉艷等，利用過量的TEA，同時增加側鏈硫酯的配比，控制反應0-4℃等，頭孢曲松的收率、含量均較滿意。改變?；瘎┖王；瘲l件高玉生等，使用氨噻肟酸經乙酰氧磷氯化，與硅烷保護的7-ACA縮合得到頭孢曲松，收率85%。用苯甘氨酸單寧鹽與氯甲酸酯類制備混合酸酐后，再與7-ADCA反應制造頭孢氨芐可提高收率（85-88%），成本降低。頭孢噻肟、頭孢他美、頭孢曲松的7位氨基?；?，采用側鏈硫酯收率較高，可達88-98%，而且純度高，副產物巰基苯并噻唑無毒。采用噻唑乙酸的硫代磷酸酯衍生物與7-ACA在溶劑中在堿的參與下縮合，制造頭孢噻肟,反應時間短、收率高、純度高,優(yōu)于酰氯法和酸酐法。酶法?；磻延性S多報道，頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢噻肟、頭孢唑啉、頭孢拉定等都可用酶法進行?；?，有的已達到工業(yè)化水平。用GCLE作母核中用GCLE代替7-ACA制造頭孢唑啉，收率達83.86%，質量好。其他頭孢菌素工藝首先進行3位反應的均可采用GCLE母核。.4精制、轉鹽方面陳萬里等用丙酮作溶劑，精制富含7-ADCA和頭孢氨芐的混合物，收率達80-85%。酶法合成頭孢氨芐產生的混合物，可采用調節(jié)pH（7.2）的方法得到產物。王保麗等采用NaHCO3作成鹽劑及噴霧干燥法使頭孢唑啉成鹽，工藝簡單，成本低，提高了經濟效益。萬平等讓頭孢哌酮在丙酮/水（2:1）中，用醋酸鈉轉鹽，結晶得合格產品。技術指標存在較大差距由于我們的技術較為落后，所以技術指標與國外相比差距較大，見表17。表n 國內外頭胞菌素的技術指標差距品種國內收率（%）國外收率頭施紙卡-vt82以上頭抱理琳一般566S-74熱施拉定一段8285y.k頭也臃眄一般乃即頭抱覽陶一般4550頭抱曲松一?般5060頭掩他美60以11頭削他咤30酊4.2母核方面的問題和差距4.2.17-ADCA目前國內主要是采用化學法使青霉素G擴環(huán)制取7-ADCA技術水平較低，一般總收率不到40%；而意大利1994年的水平為41.8%。研究表明氧化一步，將青霉素加至一定濃度的過氧乙酸溶液中進行氧化反應，收率高（92-96%）,質量好。利用硅化合物N’N-雙（三甲基硅基）脲（BSN）,在吡啶存在下，在溶媒中加熱、擴環(huán)、重排得頭孢烷酸，收率較高（75-86%）。裂解采用酶法較為優(yōu)越。徐冠珠等用固定化青霉素G?；杆?，收率達92.68%。而專利報道，青霉素?；?頭孢菌素G的重量份數比為0.5-0.6:1,在28-37℃于水中裂解，收率達99%以上。采用發(fā)酵法與酶法結合，制造7-ADCA是近十多年來開發(fā)的新技術。默克公司、Panlabs公司、吉斯特等公司均開發(fā)了這方面的技術。默克公司和Panlabs公司是將棒狀鏈霉菌的擴環(huán)酶基因或產黃頂頭孢霉的擴環(huán)酶-羥化酶基因在產黃青霉中表達，從轉化體中選出高產菌株PC100，將其在含有已二酰-7-ADCA前體的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，產生17%（±7.8%；n=10）已二酰-7-ADCA，已二酰-ADCA再經假單胞菌屬產生的二酰?；赋粢讯孺湹?-ADCA。吉斯特公司則是將棒狀鏈霉菌的擴環(huán)酶編碼基因轉化產生青霉素G的產黃青霉，在含有苯乙酸的生產青霉素G的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，使之產生苯乙酰-7-ADCA（頭孢菌素G），然后用青霉素?；溉サ舯揭阴孺湹?-ADCA。由于青霉素G的產率高，且青霉素?；讣夹g成熟，因此更為有利。目前正在產業(yè)化之中，據說成本極有競爭力。4.2.27-ACA7-ACA主要是由頭孢菌素C（CPC）經化學法或酶法裂解制造。據報道韓國可以化學合成。國內CPC的發(fā)酵水平一般只有22000-25000u/ml,CPC鋅鹽收率為60%。國外發(fā)酵水平為3-4萬u/ml,提取收率75-85%。由CPC鋅鹽制造7-ACA的收率一般40%,國外為41.8%。國外由CPC鈉制造7-ACA收率為48-50%。國外主要7-ACA生產廠Antibioticos公司和Biochemie公司都用酶法生產。第一步是利用D-氨基酸氧化酶（D-AOD）使CPC轉化為戊二酰-7-ACA（GL-7-ACA）,第二步用GL-7-ACA?；笇L-7-ACA轉變成7-ACA。產品7-ACA不含溶劑和重金屬、質量高。在400L罐中、以CPC40g/L濃度進行酶法裂解年產7-ACA18-20t。自CPC到GL-7-ACA的摩爾收率為88%GL-7-ACA到7-ACA的收率為97.5%,總收率85.5%（合重量收率約56%）。D-AOD固定化酶的半衰期為循環(huán)138次，酶法制造7-ACA比化學法占地面積小，成本也低30%。GL-7-ACA?；傅陌胨テ跒?72次。國內魏中獲等也開發(fā)了一步二酶法裂解CPC的工藝，并在產業(yè)化之中。國內已有河南南陽藥廠、浙江海門藥廠用酶法制造7-ACA。4.2.3GCLEGCLE是大域獨家產品，GCLE已由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、天津藥物研究院研制成功，并在產業(yè)化過程中。類似的母核有GCLH、ACLE,也需適當開發(fā)。4.2.47-AMCA（7a-甲氧基-7%氨基頭孢霉烷酸）7-AMCA是制造頭孢菌素類衍生物的母核，國內尚無研制的消息。5頭孢菌素類重點品種目前世界上已上市了包括第一代到第四代的頭孢菌素品種約56種。美國藥典第XXIII版收載了25種，日本藥局方收載24種，日本抗生物質基準收載了36種，除了早期開發(fā)的10來種外，在不同國家都有不同數量上的應用。較為重要的約30余種。說它重要或因為目前用量較大，如頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯等；或因列入國家基本藥物，如上述前4種外，還有頭孢吠辛及酯、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢哌酮、舒巴坦/頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢吡唑、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢布烯、頭孢地秦、氟氧頭孢、頭孢泊肟酯、頭孢喹酮等。由于頭孢吠辛酯、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢布烯、頭孢喹酮、氯碳頭孢、頭孢地尼、頭孢他美酯、頭孢三唑9種已在“國家級化學醫(yī)藥新產品開發(fā)指南”一到三輯中作了詳細介紹，這里不再重復。而頭孢克肟、頭孢米諾、頭孢特侖酯、氟氧頭孢、頭孢吡肟均在行政保護期中，這里也暫不介紹。另外頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶已在《"九五”及2010年醫(yī)藥科技發(fā)展規(guī)劃基礎資料匯編》續(xù)編中作了詳細介紹，這里也不再重復。因此，這里僅對頭孢丙烯、頭孢美唑、頭孢匹胺、頭孢地秦、頭孢托侖酯、頭孢卡平酯、頭孢匹羅、頭孢唑蘭、頭孢吡唑等品種作一概要介紹。5.1頭孢丙烯(cefprozilCFPZ)本品是布列斯多-邁耶公司的東京公司1996年開發(fā)的口服第二代頭孢菌素，1992年以Cefzil的商品名在美國首次上市。1996年世界的銷售額為2.15億美元。1998年銷售額為4.0億美元，1998年世界產量為72t，本品專利將于2002年期滿。英國專利GB2173798，優(yōu)先期US850422。本品在國內未被行政保護，目前尚未見臨床研究的報導。本品將列入2000年中國藥典。藥理作用：本品對多數臨床分離菌的活性優(yōu)于頭孢克洛、頭孢氨芐(表18)。蓑18頭抱再端、頭張克落、頭泡氧節(jié)對分端菌株MLC(pg/ml)的比較實驗菌匕株黔1頭迪內排頭’他支花頭池銃葦10.7424朦黑鏈建苜(6)口小在相080脖貨鞋球菌LG0.111601.80能暢碎菌U5)9間>]00昵胸球菌5)25>】3>100掂感桿菌(10JU.65C983.1港球鞫<s>0,681,014冰膜袋雙球菌C5)0SQ大照桿籬(in4.111旃口杵菌tn)J.D25S.3等界變燧打菌口。乙_u_ 2.015對金葡菌Smith株及產青霉素酶的金葡菌BX-1633株和釀膿鏈球菌A2021株引起的小鼠全身性感染的ED50分別為0.05、1.3和0.07mg/kg，活性是頭孢克洛的2倍，頭孢氨芐的5-10倍。對流感桿菌、奇異變形桿菌感染的ED50均為0.1mg/kg，療效明顯高于頭孢克洛，對大腸桿菌Jub1株的療效稍差。本品對大腸桿菌和綠膿桿菌產生的青霉素酶的穩(wěn)定性與頭［孢克洛相當，較頭孢氨芐差。對大腸桿菌和弗氏檸檬酸桿菌產生的頭孢菌素酶的穩(wěn)定性與頭孢氨芐相當，優(yōu)于頭孢克洛。對由普通變形桿菌和脆弱擬桿菌產生的頭孢吠辛酶的穩(wěn)定性不如頭孢氨芐，好于頭孢克洛。健康受試者分別口服本品單劑量250、500和1000mg后，約1h達到血藥峰濃度，Cmax分別為6.2、9.1和17.7jg/ml,t1/2約1.2h,AUC值分別為14.2、25.7和52.1用出m1。主要從尿中排泄，尿回收率分別為70.1、46.7和56.7%。血清蛋白結合率為45%。耐受性良好，副作用不明顯。臨床效果：212例皮膚感染患者，每天口服500mg一次，治療5-10d,有效率達93%，細菌清除率為91%。理化性質：本品為白色或淡黃色結晶性粉末，無嗅或稍有特異性氣味，味苦。在水或乙醚中幾乎不溶，在乙醇中易溶。0.5%水溶液pH為3.5-6.5。制法：參照GB2173798或J.Antibiotics1987,40:941,1175。中5.2頭孢美唑(Cefmetazole,GMZ)本品是由日本三共公司工發(fā)的第二代頭孢菌素(屬頭霉素類)，由于7。位甲氧基的存在，增加了對小內酰胺酶的穩(wěn)定性。1980年2月以Cefmetazon的商品名在日本上市。歷年日本的銷售額為：1986年為320億日元，1987年300億日元，1988年250億日元，1989年130億日元，1990年190億日元。1989年FDA批準普強公司上市。本品專利已過期，是我國基本藥物，國內醫(yī)院已有使用。目前國內未見研制報導，我國從1992年批準進口原料及粉針劑。藥理研究：本品的抗菌譜廣，對G+菌、G-菌和厭氧菌均有活性，對葡萄球菌的MIC值為頭孢西丁的1/2、頭孢替坦的1/8。鏈球菌（腸球菌除外）對本品敏感。本品對差異檸檬酸桿菌、大腸桿菌、克雷伯菌屬和奇異變形桿菌的活性高于頭孢西丁2-4倍；對吲哚陽性變形桿菌和普羅威登斯菌屬活性與頭孢西丁相近，不如頭孢替坦。對沙門氏菌屬和志賀氏菌屬活性強（MIC為0.2-1.56pg/ml）,為頭孢西丁的7-8倍，對粘膜炎布蘭漢氏球菌的活性與頭孢西丁相仿，強于頭孢替坦。健康成人靜注1g劑量，10min達血峰濃度188ug/ml,t1/2為1h。分布于血液、肌肉、膽汁、痰及腹水中。血清蛋白結合率為80-85%。在體內幾乎不被代謝。主要從尿中排出，12h回收率約70-85%。腎功能減退時，藥動學發(fā)生變化。肝功能減退者、Cmax大大降低。中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM臨床評價：呼吸道感染170例，有效率和細菌清除率分別為94%和88.7%;另一組243例的有效率為75.5%。尿路感染27例（腎盂腎炎21例，膀胱炎4例，附睪炎2例），每日靜滴2次，每次2.0g，有效率為95%;另一組尿路感染88例，有效率88%。皮膚和軟組織感染219例，有效率99%。對腹腔感染106例（腹膜炎、闌尾穿孔和腹腔膿腫的有效率97%。婦科感染77例，有效率92%,兒科感染以本品40-100mg/kg劑量治療187例，有效率86%。副作用：①過敏反應包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、藥熱，偶有口感異常、氣喘、頭暈、耳鳴、出汗、休克等征，應停藥，進行適當處理；②消化系統(tǒng)癥狀有腹痛、腹瀉等，偶有惡心、嘔吐；③檢查值異常；偶有嗜酸白細胞增多，白細胞和紅細胞減少，SGOT、SGTP、堿性磷酸酶、BON升高。制造方法：見GB1449420,優(yōu)先權日JP740812。中5.3頭孢匹胺（cefpiramide,CPM）本品是由日本住友制藥公司和山之內制藥公司共同研究開發(fā)的注射用第三代頭孢菌素，于1985年首次在日本上市。其結構特點是在C3位上帶有甲基四唑硫基，C7位有羥基苯基和羥基甲基吡啶基。本品專利1997年期滿，國內無行政保護，也未見批準生產和臨床研究報道。藥理研究：對試驗菌的MIC90如下，綠膿桿菌為16pg/ml,肺炎球菌、釀膿鏈球菌均為0.10，糞腸球菌為32，除前者外，均優(yōu)于頭孢哌酮。對其他試驗菌與頭孢哌酮相同。對小鼠全身感染的ED50mg/kg如下：綠膿桿菌為5.4,金葡菌Smith株為0.8，均優(yōu)于頭孢哌酮；對大腸桿菌W102株為0.8，肺炎克雷伯氏菌為2.2，奇異變形桿菌為7.0，宋氏志賀氏菌為0.9，鼠傷寒沙門氏菌為8.9，均較頭孢哌酮差。健康男性志愿者靜注本品500或1000mg后Cmax分別為152.1和303.2mg/L，下降緩慢，12h后分別為10.3和25.0mg/L。1h靜滴100mg和2000mg，Cmax分別為166和317mg/L，y/2為4.4-5.3卜。主要從肝膽排泄，單次靜脈給藥后24h尿回收率16.2-22.5%，其余以原形從肝膽排出。腎功能減退者t1/2稍延長，血清總清除率基本不變。血液透析不能增加本品的消除。只要肝功能正常，劑量不需調整。臨床評價：2000余例各類患者，總有效率為76.4%，其中呼吸道感染為80.4%，婦科感染為95.6%、尿路感染為63.7%、肝膽系統(tǒng)感染為86.0%，對獲得的1600株細菌的總清除率為77.3%。副作用：2000余例中不良反應發(fā)生率為3.6%。主要是皮疹、瘙癢等過敏癥狀，占1.2%；其次是腹瀉、惡心、哎吐等消化道反應。個別有輕微出血傾向報道，表現鏡下血尿，大便隱血和凝血酶原時間延長。停藥后補充VK，4天癥狀消失，凝血酶原時間恢復正常。劑量:成人劑量為2-4g/d，小兒為80-150mg/d，分2次靜脈滴注或注射。制法：見日本特開昭54-70197、54-119497、56-2990、56-5483、59-65094等。5.4頭孢地秦(cefodizime,CDZM,HK221)本品是由赫斯特-魯塞爾公司開發(fā)的第三代注射頭孢菌素，1990年5月以Neucef的商品名首次在日本上市，是頭孢噻肟C3位的乙酰氧甲基被取代噻唑硫基取代的化合物。本品既有抗菌活性，又有免疫調節(jié)活性。本品的專利將于2002年期滿，1999年國內批準原料藥和制劑的臨床試驗。藥理研究：本品對各種細菌的MIC90(pg/ml)如下：MSSA為3.4，活性為頭孢噻肟(CTX)的1/2；對苯唑西林敏感或耐藥的肺炎鏈球菌分別為0.06和1.0，與CTX相當和相同；大腸桿菌為0.4,較CTX差；對氨芐西林敏感或耐藥的流感嗜血桿菌分別為0.07和0.06，與CTX相當；對肺炎克雷伯氏菌為1.76,較CTX差；對摩氏摩根氏菌為2.62，與CTX相當；對奇異變形桿菌、沙門氏菌屬、宋氏志賀氏菌分別為0.11、0.44、0.25,均較CTX差；對普通變形桿菌為2.94,與CTX相當；對不產和產肉內酰胺酶的粘膜炎莫拉氏菌分別為0.29和1.0,前者不如CTX，后者與CTX相同；對不產和產肉內酰胺酶的淋球菌分別為0.008和0.016,VCTX相同。本品對水解酶、氏內酰胺酶穩(wěn)定。肌注本品1g、丁的為1-1.5h儲的為60-75mg/L，t1/2為1.98-3.5h,AUC為308-319mg-h/L。血清蛋白結合率約80%。本品主要從尿中排泄，為劑量的51-94%，糞排泄占劑量的11-30%。膽汁中可達高濃度?；撔阅X膜炎患兒以50mg/kg劑量注射后，腦脊液中濃度為1.24-9.48用加1。老年患者t1/2稍延長，總和腎清除率降低。腎功能減退和肝硬化腹水患者的藥動學參數變化明顯，肝功能減退者本品在膽汁中濃度降低。臨床評價：耳鼻喉感染靜注1g,每天1次或2次，有效率為92.2%;呼吸道感染，每天2g靜滴有效率70%，對99例下呼吸道感染靜注和肌注8d,92%治愈；90例有并發(fā)癥的尿路感染，有效率76.2%;27例婦科感染有效率92.6%;25例淋球菌性尿道炎治療6-10d100%有效，小兒各種細菌性感染46例，以20mg/kg給藥7d，有效率為95.1%，細菌清除率為97.4%。副作用：對1189例各類患者副作用發(fā)生率為1.34%。其中50%為中度，30%為輕度，19.6%為重度，8例因副作用停藥。常見副作用是胃腸功能障礙21例（1.7%），皮膚反應13例（1.1%），頭痛、頭暈6例（0.5%）。檢查項目升高的有：血清肌酐（0.85%）、轉氨酶（1.1-1.7%）、堿性磷酸酶（3.3%）和膽紅素（0.7%）。此外還有肌注部位疼痛及靜脈炎。本品對凝血系統(tǒng)無影響,對腎功能的影響不大。制造方法：見US4590267,優(yōu)先權日US820930等。5.5頭孢托侖酯（cefditorenPivoxil,CDTR-PI,ME1207）本品由日本明治制果公司，于1994年以Meiact的商品名在日本上市。本品是頭孢托侖的特戊酰氧甲酯，吸收后被水解為活性體頭孢托侖而發(fā)揮抗菌作用。本品專利約2004年到期，在中國沒有行政保護，國內南方藥廠研制（1992年）、汕頭明治公司生產（1996年）。藥理研究：本品對金葡菌的MIC90為0.78ug/ml,對表皮葡萄球菌為6.25pg/ml,對肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌均40.25ug/ml,活性分別是頭孢克洛的4倍、2倍、15倍和4-8倍。對多數G-菌的MIC9040.78用向，與頭孢特侖相當,優(yōu)于頭孢克洛，較頭孢克肟差。對弗氏檸檬酸桿菌（MIC900.25pg/ml）、陰溝腸桿菌（5.0）、粘質沙雷氏菌（6.25）的活性均優(yōu)于頭孢特侖、頭孢克肟、頭孢克洛。頭孢托侖對多種菌產生的各種如內酰胺酶穩(wěn)定。狗的LD50（口服）＞2000mg/kg。健康成人空腹和食后給予單劑量200mg后，丁儂為1.67和1.92h,Cmax分別為2.68和3.121g/mlt1/2分別0.99和0.97hAUC分別7.42和8.16pg-h/ml12h尿排泄率16.2%和20.3%。臨床評價：對各種感染1533例，總有效率83.4%。其中呼吸系統(tǒng)感染有效率為84.8%，泌尿系統(tǒng)感染為77.5%，外科，皮膚及軟組織感染為89.0%,婦產科感染為88.6%耳鼻喉科感染為74.7%眼科為91.8%口腔科為88.6%。副作用：發(fā)生率為1.76%，主要有腹瀉、發(fā)熱等，檢查值異常占4.63%,主要有GPT輕度升高、GOT升高，嗜酸細胞增多等。理化性質：本品為淺黃色粉末，無嗅或稍有特異臭味，味苦。極易溶于乙腈、甲醇、氯仿或稀鹽酸，易溶于乙醇，難溶于乙醚，幾乎不溶于水。熔點：127-131℃。制造方法：參見JP6117891,優(yōu)先權日JP840907。5.6頭孢卡平酯（cefeapenepivoxil,CFPN-PI,S-1108）本品是頭孢卡平（S-1006）的特戊酰氧甲酯，由日本鹽野義公司開發(fā)，于1997年以Flomox的商品名首次上市、專利將于2005年期滿，在我國沒有行政保護，國內目前尚未使用，也未見進口的報道。藥理研究：對好氧G+菌的MSSA的MIC80為3.13pg/ml,與頭孢替安、頭孢克洛相同、對肺炎鏈球菌的MIC80<0.1pg/ml,優(yōu)于頭孢克洛，與頭孢托侖相當，對耐青霉素（含中等程度耐藥）的肺炎鏈球菌的活性很強，mic80為0.78pg/ml。對G-菌中的弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、雷氏普羅威登斯菌、粘膜炎布蘭漢氏球菌、粘質沙雷氏菌比頭孢托侖、頭孢替安強。對變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比頭孢克洛、頭孢替安強，與頭孢特侖相當。對耐氨芐西林的流感嗜血桿菌有很強的活性，MIC80為0.05ug/ml。對厭氧菌的活性是對比藥中最強的。健康男性成人，口服75mg、150mg及200mg劑量，Tmax約1.3-1.5h,Cmax分別為2.0、5.7和7.3pg/ml,t1/2為0.8-1.3h,進食可減少吸收。臨床評價：對153例患者,每天200-600mg、28d，臨床有效率膽道感染為95%,急性乳腺炎100%，傷口感染80%，其他皮膚感染80%。制造方法：參見GB2173194,優(yōu)先權日JP850329等。5.7頭孢匹羅（cefpirome,CPR,HR810）本品是由赫斯特?馬里奧?羅塞爾（HMR）公司研究開發(fā)的第四代注射頭孢菌素，1992年以Cefrom的商品名首次在墨西哥上市。本品結構特點是在C3位上帶有2,3-環(huán)戊烯吡貓基團。本品專利2001年期滿，國內無行政保護，未見批準新藥臨術研究的報道。藥理研究：對臨床分離的G+和G-菌具有顯著的抗菌活性。對腸桿菌科的各種菌MIC90為0.03-2Wg/ml。除普通變形桿菌（MIC902.0ug/ml）、普羅威登斯菌屬（0.5-1.0）不及氨曲南（AZT）,對前者作用不及頭孢噻肟（CTX）和頭孢他啶（CAZ）外，均不同程度的優(yōu)于對照藥物CAZ、頭孢哌酮（CPZ）、CTX、AZT、阿洛西林（AZPC）、美洛西林（MZPC）、阿米卡星（AMK）、妥布霉素（TOB）。對綠膿桿菌和MRSA的MIC90分別為416,16用/ml,前者較CAZ、AZT差，后者較AZPC、MZPC、AMK差，優(yōu)于其他對照藥物。對各種鏈球菌MIC90為0.008-16ug/ml,除對糞鏈球菌（16^lg/ml）不及AZPC、MZPC，對肺炎鏈球菌（0.5）和無乳鏈球菌（0.06）與CTX相同外，其余的活性均好于對照藥物。對流感桿菌（包括耐ABPC的在內）和淋球菌（包括耐PC的在內）的MIC90分別為0.015和0.04-0.06，優(yōu)于所有對照藥物。對金葡菌引起的小鼠實驗性全身感染的ED50為0.37mg/kg,活性是CTX的9倍，CPZ的8倍，CAZ的30倍。對MRSA引起的敗血癥的ED50為13.1-28.4mg/kg，較亞胺培南（IPM）差。對綠膿桿菌引起的全身感染的ED5050為22.8mg/kg,活性是CTX的26倍，CPZ的12倍。對某些腸桿菌科細菌引起的感染的ED50為0.03-31.33mg/kg均優(yōu)于IPM（0.72-70.95和CTX：0.6-66.3）。本品對小內酰胺酶穩(wěn)定，以Nitrocefin為基準的相對水解率與CAZ相似。健康成年男子靜注1g劑量Tmax為0.08h,Cmax為97.4±28.5pg/mlAUC0?為156.3±27.8pg-h/ml,Vdss為21.3±3.11,24h尿回收率為75.5±6.9%,血清蛋白結合率為10%。臨床評價：對898例各種感染，總有效率82.6%。對呼吸器官感染有效率79.1%,泌尿系統(tǒng)82.8%,婦產科89.6%，外科81.56%,眼科84.8%,口腔科100%。副作用：在898例中，副作用發(fā)生率為2.5%,以發(fā)熱、腹瀉、食欲不振、嘔吐為主，此外呼吸困難、意識障礙各1例。臨床檢查值升高者有11.35%,共中尿NAG異常2例，pH異常1例，余者以GPT、GOT、Al-P等單項或多項一過性輕度升高和嗜酸細胞升高為主，也有貧血、白細胞異常、腎機能障礙出現。制造方法：見EP64740，優(yōu)先權日DE810512等。5.8頭孢唑蘭（cefozopran,CZOP,SCE-2787）本品是日本武田公司研究開發(fā)的第四代注射頭孢菌素。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市。預計年銷售額達2億美元。本品的結構特點是以C3位上有咪唑并噠嗪貓基，改善了對葡萄球菌、腸球菌、綠膿桿菌的活性。本品專利于2005年期滿，國內是"九五"計劃研制的品種，目前尚未見研究的信息報道。藥理研究：本品對大腸桿菌的MIC90為0.06pg/ml,對克雷伯氏菌屬為0.5pg/ml、綠膿桿菌為1.00pg/ml。對表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌及腸桿菌科的各種菌的MIC90均＜0.78pg/ml,對MSSA及肺炎桿菌為1.56pg/ml。對小鼠感染金葡菌的ED50(mg/kg)為0.03，大腸桿菌為0.0015，綠膿桿菌為0.01。小鼠由MSSA和MRSA形成的膿腫，接種后2、18、26h皮下注射本品、頭孢他啶及氟氧頭孢，3種藥物的ED50分別為2.87、56.1和1.73mg/kg;對MRSA感染的ED50分別為25.1、154、34.9mg/kg。對中性白細胞減少的小鼠接種綠受桿菌引起的致死性感染的保護作用(PD50)也很好，皮下注射本品、頭孢磺啶(CFS)、頭孢他啶(CAZ)、頭孢匹羅(CPR)和亞胺培南/西司他丁、每天2次，共3d,PD50分別為0.82、2.00、6.25、12.2和0.55mg/kg，本品優(yōu)于CFS、CAZ和CPR。小鼠LD50:靜注＞5000mg/kg。大鼠LD50:靜注約5000mg/kg。生殖試驗：未見異常。感染金葡菌所致腦膜炎的兔子，靜注本品100mg/kg劑量，產生良好的腦脊液透入作用，表明具治療該病的潛力。志愿者輸注本品1.5g,t1/2B為103.3min,AUC為202.8mg-h/L。在出生一天以上的新生兒中，注射本品血漿t1/2為3.3h,尿中回收率30-60%。臨床評價：對1604例各類感染，總有效率85.4%(1364/1604)，其中對G+感染菌的清除率為88.8%,G-菌為89.4%,復合菌感染為79.0%。副作用：副作用發(fā)生率為3.24%。主要有60丁、GPT上升等肝功能異常、白細胞減少、嗜酸性細胞增多等血相異常，以及出疹等皮膚癥狀等。休克及DIC各一例。理化性質：鹽酸頭孢唑蘭為白色至微黃色的結晶或結晶性粉末，無嗅或稍有異味。易溶于二甲基亞砜或甲醛，難溶于水、甲醇或乙醇，幾乎不溶于乙腈或乙醚。制造方法：見EP203371,優(yōu)先權日為WO850301。中.9頭孢噻利(cefoselis,CFSL,FK-037)本品是日本藤澤藥品工業(yè)公司研究開發(fā)的第四代注射頭孢菌素。1998年首次在日本上市。結構特點是在C3位上有羥乙基吡唑貓甲基。改善了對金葡菌(包括MRSA)和綠膿桿菌等的活性。本品專利2007年期滿。國內沒有行政保護。藥理研究：本品對各種細菌的MIC90(用/ml)如下：對MSSA為3.13,與頭孢匹羅(CPR)相同；對L-MRSA為12.5，對H-MRSA為25,為CPR的1/2和1/4;對表皮葡萄球菌為6.25，而CPR為25;對釀膿鏈球菌為40.025,與CPR相同；對肺炎鏈球菌為0.05，而CPR為0.1;對流感桿菌為6.25,與CPR相同；對粘質沙雷氏菌為3.13,CPR為1.56;對綠膿桿菌為6.25,VCPR相同；對洋蔥伯克霍爾德氏菌(P.cepacia)和惡臭假單胞菌(P.putida)均為3.13，前者優(yōu)于CPR，后者VCPR相同。對各種致死性小鼠細菌感染的ED50(mg/kg)如下：對MSSA為0.37,與CPR相同，對L-MRSA為4.92，對H-MRSA為8.14，均優(yōu)于CPR;對肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌分別為0.339、0.012、0.014,均稍好于CPR;對奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌分別為0.047、0.01，稍差于CPR;對粘質沙雷氏菌及綠膿桿菌分別為1.02和30.7,前者稍差于CPR，后者優(yōu)于CPR。健康志愿者靜滴1g,30min后達Cmax80-96ug/ml,血中半衰期為2.3h。本品向痰、胸腔積水、膽汁、膽囊、皮膚組織轉運良好。95%原藥從尿中排泄。本品對除了氧亞氨頭孢菌素酶外的各種如內酰胺酶均高度穩(wěn)定親和性低。臨床評價：對呼吸器官感染，尿路感染的有效率約90%，細菌清除率90%、綠膿桿菌的清除率為55.6%。副作用：主要為