抗精神病藥物的選擇第1頁/共54頁抗精神病藥物的選擇第2頁/共54頁循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級水平及依據(jù)分級證據(jù)水平

研究種類A1aMeta-Analysis分析多個RCT的系統(tǒng)綜述1b高質(zhì)量的單一RCTB2a隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述2b單一的隊(duì)列研究（包括質(zhì)量較差的RCT）2c結(jié)局研究3a病例對照研究的系統(tǒng)綜述3b單一的病例對照研究C4系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對照研究D5專家意見據(jù)研究性質(zhì)分4個等級，據(jù)證據(jù)強(qiáng)度分5個水平證據(jù)力度最強(qiáng)最弱第3頁/共54頁FGA 與SGA主要阻滯D2受體對陽性癥狀有效對陰性癥狀無效對認(rèn)知障礙無效明顯EPS高泌乳素血癥D2受體與5HT2受體對陽性癥狀有效對陰性癥狀有效對認(rèn)知障礙有效EPS不明顯泌乳素血癥不明顯第4頁/共54頁先前Meta分析著眼于療效（SGAvs.FGA）StudySubjectsMainOutcomesLeucht(1999)21studies7245subjects整體癥狀奧氮平,利培酮>

氟哌啶醇.喹硫平,舍吲哚

=

氟哌啶醇陰性癥狀奧氮平,利培酮

>

氟哌啶醇.舍吲哚

=

氟哌啶醇.喹硫平

<

氟哌啶醇Geddes(2000)52Studies12649subjects整體癥狀氨磺必利,氯氮平,奧氮平,利培酮>FGA.喹硫平=FGA.SGA>氟哌啶醇（>12mg/d）；=氟哌啶醇（<12mg/d）Leucht(2002)(AMIonly)18studies2214subjects整體癥狀氨磺必利

>FGA陰性癥狀氨磺必利傾向于>FGADavis(2003)124studies18282subjects整體癥狀氨磺必利,氯氮平,奧氮平,利培酮>FGA；阿立哌唑,喹硫平,舍吲哚,齊拉西酮,佐替平=FGA；沒有證據(jù)表明氟哌啶醇的劑量對結(jié)果有影響Leuchtetal.(1999)SchizophreniaResearch;35:51–68,Geddes(2000)BMJ;321:1371–6,Leucht(2002)AmJPsychiatry;159:180–190.Davis(2003)ArchGenPsychiatry;60:553-564第5頁/共54頁循證研究（一）第二代Vs第一代抗精神病藥物治療精神分裂癥比較研究：薈萃分析Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancet2009Volume373,issue9657,pages31-41StefanLeucht,CarolineCorves,DieterArbter,RolfREngel,ChunboLi,JohnMDavis第6頁/共54頁研究背景第二代抗精神病藥（SGAs）與第一代抗精神病藥（FGAs）熟優(yōu)熟劣一直在爭論盡管公認(rèn)SGAs主要優(yōu)勢是療效更全面，尤其是其改善能陰性癥狀、抑郁癥狀及生活質(zhì)量，但此前的綜述僅分析了總體療效在過去的Meta分析（除Cochrane

綜述外）中，沒有對不良反應(yīng)進(jìn)行全面評估隨著隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)量的持續(xù)增多，有必要進(jìn)行新的Meta分析第7頁/共54頁研究方法數(shù)據(jù)來源于RCTs

CochraneSchizophreniaGroup[符合Cochrane手冊評分A（充分隨機(jī)）和B（通常為未細(xì)加說明的隨機(jī)化的研究]，美國FDA網(wǎng)站，先前RCT文獻(xiàn)，Medline文獻(xiàn)比較口服九種SGA與FGA治療分裂癥或相關(guān)障礙的RCTsAmisulpride:50-300mg/d（陰性癥狀）;400-800mg/d（陽性癥狀）Aripiprazole:10-30mg/d Olanzapine:10-20mg/dZiprasidone:120-160mg/d Risperidone:4-6mg/dSertindole:16-24mg/d Quetiapine:>250mg/d*()Clozapine zotepineFGA對照組藥物劑量的界定氟哌啶醇12或7.5mg/d;低效價的FGA相當(dāng)于氯丙嗪600mg/d氟哌啶醇劑量對SGA顯現(xiàn)出的總體癥狀改善無顯著影響第8頁/共54頁研究方法比較觀察指標(biāo)全面療效(主要結(jié)果)陽性癥狀改善陰性癥狀改善抑郁癥狀改善復(fù)發(fā)預(yù)防生活質(zhì)量提高錐體外系副作用體重增加鎮(zhèn)靜作用療效評估PANSS評分較基線減少50％BPRS評分較基線減少50％臨床總體印象量表(CGI)評分“顯著進(jìn)步”作為“有效”指標(biāo)如不能提供上述指標(biāo)時，采用作者定義的“顯效”第9頁/共54頁研究結(jié)果概況雙盲和非雙盲研究整體上均偏向于SGA’s，故本次所有分析均基于雙盲研究（排除開放和單盲研究）共包含150項(xiàng)隨機(jī)對照雙盲研究，21533名研究對象九種SGA藥物（種類及劑量見上）作為比較的FGA藥物：Haloperidol（95studies）,chlorpromazine（28）,perphenazine（5）,fluphenazine（4）等東方人種35項(xiàng)研究首發(fā)精神分裂癥的研究5項(xiàng)

81％的研究歷時不超過12周，11％達(dá)到6個月，8％超過6個月患者平均年齡為36.2歲，平均病程為11.8年第10頁/共54頁療效—總體癥狀改善SGA較差SGA較好Hedgesg(95%CI)四種SGA對分裂癥總體癥狀的改善優(yōu)于FGA（僅具有小到中等的治療效應(yīng)值）

：氯氮平(-0.52)、氨磺必利(-0.31)、奧氮平(-0.28)、利培酮(-0.13)；其它5個SGAs并不比FGAs藥物療效好AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOTn=1017n=2049n=1997n=4966n=2412n=4173n=1344n=980n=1125第11頁/共54頁ARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOT療效—陽性癥狀改善Hedgesg(95%CI)AMI四種SGA藥物：氯氮平、氨磺必利、奧氮平、利培酮改善陽性癥狀優(yōu)于FGA藥物；喹硫平的療效不及FGA藥物n=703n=1983n=1080n=4189n=1742n=3286n=1145n=728n=192SGA較差SGA較好第12頁/共54頁ARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOT療效—陰性癥狀改善Hedgesg(95%CI)AMI四種SGA藥物：奧氮平、氯氮平、氨磺必利、利培酮改善陰性癥狀優(yōu)于FGA藥物；其它5個SGAs藥物在改善陰性癥狀方面并不比FGAs藥物療效好。因此，對陰性癥狀的療效還不能算是“非典型性藥物”的核心成分n=929n=2049n=1603n=4187n=1926n=3455n=1198n=691n=450SGA較差SGA較好第13頁/共54頁AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIP療效—抑郁癥狀改善Hedgesg(95%CI)ZOTn=900n=1278n=426n=2893n=442n=1611n=574n=691n=134SGA較差SGA較好氨磺必利、氯氮平、奧氮平、阿立哌唑、喹硫平改善抑郁癥狀顯著優(yōu)于FGA藥物；利培酮并無此優(yōu)勢

第14頁/共54頁療效—降低復(fù)發(fā)風(fēng)險SGA較好SGA較差RiskRatio(95%CI)僅有14項(xiàng)長期研究報道了有關(guān)復(fù)發(fā)的情況，其中奧氮平、利培酮、舍吲哚優(yōu)于FGA藥物；氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平與FGA無顯著性差異；未檢索到有關(guān)其他SGA藥物的研究OLZn=1008NNT17(8-100)SERTn=282NNT14(8-50)RISn=1174NNT11(7-33)第15頁/共54頁AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIP療效—生活質(zhì)量改善Hedgesg(95%CI)ZOT僅17項(xiàng)研究進(jìn)行了有關(guān)生活質(zhì)量的評估，其中，僅氨磺必利、氯氮平、舍吲哚優(yōu)于FGA藥物n=194R=1n=206R=1n=311R=1n=1450R=5n=166R=2n=330R=4n=105R=1n=72R=1n=122R=1SGA較差SGA較好第16頁/共54頁不良反應(yīng)比較結(jié)果EPS所有SGA藥物的EPS均顯著少于氟哌啶醇(使用抗帕金森藥物)氯氮平、奧氮平、利培酮的EPS顯著少于低效價FGA（至少1項(xiàng)EPS癥狀）體重增加除阿立哌唑和齊拉西酮外，氯氮平、奧氮平、舍吲哚、佐替平、喹硫平、利培酮、氨磺必利較氟哌啶醇引起更多的體重增加SGA和低效價FGA比較：無顯著性差異鎮(zhèn)靜作用氯氮平、喹硫平、佐替平鎮(zhèn)靜作用明顯強(qiáng)于氟哌啶醇；阿立哌唑明顯弱于氟哌啶醇與低效價FGA相比，只有氯氮平鎮(zhèn)靜作用顯著強(qiáng)第17頁/共54頁AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOTSGA較好SGA較差體重變化平均值Kg(95%CI)n=373n=1598n=170n=2952n=945n=1366n=779n=301n=321體重增加：SGAvs.氟哌啶醇

體重變化平均值Kg(95%CI)SGA較差SGA較好體重增加：SGAvs.低效價FGA第18頁/共54頁AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIPn=490n=655n=970n=301n=1602n=2767n=2194n=1127SGA較好SGA較差RelativeRisk(95%CI)ZOTn=221鎮(zhèn)靜作用比較：SGAvs.氟哌啶醇RelativeRisk(95%CI)SGA較好SGA較差鎮(zhèn)靜作用比較：SGAvs.低效價FGA第19頁/共54頁企業(yè)贊助的影響24%的研究無企業(yè)贊助只有針對氯氮平、奧氮平、喹硫平與利培酮的非企業(yè)贊助研究足夠用于比較分析有企業(yè)贊助的和非企業(yè)贊助的研究相比，僅發(fā)現(xiàn)在氯氮平改善陽性癥狀方面差異有顯著性

排除由企業(yè)贊助的研究后，氯氮平改善全部癥狀的效應(yīng)值從-0.52減少到-0.22（差異仍有顯著性）排除由企業(yè)贊助的研究后，利培酮在改善全部癥狀方面，與FGAs相比差異無顯著性有無企業(yè)贊助對奧氮平與喹硫平的結(jié)果沒有影響第20頁/共54頁該研究結(jié)論與啟示僅氨磺必利、氯氮平、奧氮平和利培酮4種SGAs的總體（總體癥狀及陽性、陰性癥狀改善）療效優(yōu)于FGAs，優(yōu)越性就療效效應(yīng)值而言僅評價為小到中等程度；其他5種SGAs與FGA只是作用相當(dāng)，尤其在陰性癥狀改善方面，因此對陰性癥狀的療效還不能算是“非典型性”的核心成分與氟哌啶醇（甚至≤

7.5mg/d）相比，SGA藥物很少發(fā)生EPS副反應(yīng)；與低效價FGA藥物相比，僅有某些SGA藥物被證實(shí)很少導(dǎo)致EPS副反應(yīng)（氯氮平、奧氮平、利培酮）；除阿立哌唑和齊拉西酮外，SGA藥物較氟哌啶醇更多引起體重增加，但并不比低效價FGA藥物多；SGA藥物各自的鎮(zhèn)靜作用亦不同（氯氮平、喹硫平、佐替平強(qiáng)于氟哌啶醇；阿立哌唑則弱于）第21頁/共54頁該研究結(jié)論與啟示SGAs在很多方面：療效、副作用、藥理作用(如氨磺必利不是5-羥色胺受體阻斷劑)、費(fèi)用等存在差別，其實(shí)并不構(gòu)成一個同質(zhì)性類別；FGAs亦然；因此，這種“第一代”、“第二代”的不恰當(dāng)分類令人困惑，應(yīng)該被舍棄

該Meta分析的數(shù)據(jù)可供臨床醫(yī)生根據(jù)抗精神病藥物療效、副作用和費(fèi)用對精神分裂癥患者進(jìn)行個體化治療時參考第22頁/共54頁循證研究（二）Effectivenessofantipsychoticsinfirst-episodeschizophreniaandschizophreniformdisorderonresponseandremission:Anopenrandomizedclinicaltrial(EUFEST)抗精神病藥物對首發(fā)精神分裂癥或分裂樣障礙的有效率和緩解率：開放隨機(jī)臨床試驗(yàn)EuropeanFirst-EpisodeSchizophreniaTrial(EUFEST)歐洲首發(fā)精神分裂癥試驗(yàn)SchizophreniaResearch115(2009)97–103HanBoter,JosephPeuskens,JanLibiger,etal第23頁/共54頁研究方法該開放隨機(jī)臨床試驗(yàn)在歐洲13個國家和以色列的50多中心進(jìn)行，498個首發(fā)精神分裂癥和相關(guān)障礙患者被隨機(jī)分配以下幾組：氟哌啶醇

(1–4mg/d;n=103)氨磺必利(200–800mg/d;n=104)奧氮平(5–20mg/d;n=105)喹硫平

(200–750mg/d;n=104)齊拉西酮(40–160mg/d;n=82)目的：比較低劑量氟哌啶醇和常規(guī)劑量SGAs的有效性（≥50%responseandremission）采用意向治療分析方法（intention-to-treat）第24頁/共54頁研究方法主要觀察指標(biāo)12個月內(nèi)≥50%

的有效率和緩解率12個月時≥50%

的有效率和緩解率有效率（responserates）計(jì)算公式[(PANSSbaseline?30)?(PANSSfollow-up?30)]×100/(PANSSbaseline?30)(Leuchtetal,2007)緩解（Remission）定義如下ascoreofmildorless(≤3)oneightpredefinedPANSSitems（P1P2P3N1N4N6G5G9

）--eachmaintainedforatleast6months第25頁/共54頁第26頁/共54頁研究結(jié)果12個月內(nèi)≥50%的有效率患者比例為氟哌啶醇37%，氨磺必利67%，奧氮平67%，喹硫平46%，齊拉西酮56%與氟哌啶醇相比，氨磺必利、奧氮平、齊拉西酮有較高的有效率12個月內(nèi)符合緩解定義標(biāo)準(zhǔn)患者的比例為氟哌啶醇17%，氨磺必利40%，奧氮平41%，喹硫平24%，齊拉西酮28%與氟哌啶醇相比，氨磺必利、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮有較高的緩解率第27頁/共54頁第28頁/共54頁研究結(jié)果12個月時≥50%

的有效率很好療效患者（75–100%response）比例，氨磺必利（34%）和奧氮平（35%）顯著高于氟哌啶醇（13%）無效患者（≤0%response）的比例，氟哌啶醇治療（36%）顯著高于氨磺必利（15%）和奧氮平（15%）12個月時符合緩解定義標(biāo)準(zhǔn)患者的比例氟哌啶醇17%，氨磺必利37%，奧氮平38%，喹硫平23%，齊拉西酮26%氨磺必利（37%）、奧氮平（38%）符合緩解定義標(biāo)準(zhǔn)患者的比例顯著高于氟哌啶醇（17%）--(Wald=12.18(4);p=0.016)第29頁/共54頁第30頁/共54頁研究結(jié)論EUFEST研究組研究結(jié)果表明首發(fā)精神分裂癥患者顯示出有臨床意義的有效和緩解比例，在不同的治療藥物是有差別的阿米舒必利、奧氮平、齊拉西酮和喹硫平等二代抗精神病藥物治療首發(fā)精神分裂癥的有效率和緩解率高于一代抗精神病藥物氟哌啶醇第31頁/共54頁循證研究（三）第二代抗精神病藥物直接對比研究的薈萃分析AMeta-AnalysisofHead-to-HeadComparisonsofSecond-GenerationAntipsychoticsintheTreatmentofSchizophreniaAmJPsychiatry2009;166:152–163StefanLeucht,KatjaKomossa,ChristineRummel-Kluge,et.al第32頁/共54頁研究背景及目的研究背景SGA是目前最常處方的藥物，對其藥療效差異是爭論熱點(diǎn)SGAs與FGAs比較的薈萃分析得出的間接結(jié)果無法確證SGAs間的療效差異分裂癥是終身性疾病，即使微小療效提高也可能增加患者恢復(fù)更正常生活的機(jī)會研究目的系統(tǒng)綜述和對第二代抗精神病藥物直接對比的盲法試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，確證SGAs間的療效差異第33頁/共54頁研究方法數(shù)據(jù)來源于CSG，MEDLINE數(shù)據(jù)庫中隨機(jī)、雙盲、2種或以上SGAs頭對頭（直接對照）研究試驗(yàn)入選文獻(xiàn)有至少3位專家獨(dú)立選擇納入78項(xiàng)研究、167個治療方案、13558例受試者包括9種SGAs：氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚、齊拉西酮、佐替平主要觀察指標(biāo)：PANSS量表總分次要觀察指標(biāo)：PANSS陽性和陰性癥狀因子分，因治療無效導(dǎo)致的脫落率第34頁/共54頁SGAs總體療效比較結(jié)果概要第35頁/共54頁SGAs總體療效比較結(jié)果概要多種第二代抗精神病藥物在療效方面有差別氨磺必利：等效于奧氮平、利培酮、齊拉西酮阿立哌唑：劣效于奧氮平（2個）

；等效于利培酮（2個）氯氮平：優(yōu)效于佐替平；等效于奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮奧氮平：優(yōu)效于阿立哌唑，喹硫平，利培酮，齊拉西酮；等效于氯氮平，氨磺必利喹硫平：劣效于奧氮平、利培酮；等效于氯氮平、齊拉西酮利培酮：優(yōu)效于喹硫平、齊拉西酮；劣效于奧氮平；等效于氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、舍吲哚舍吲哚：等效于利培酮齊拉西酮：劣效于奧氮平、利培酮；等效于氨磺必利、氯氮平、喹硫平佐替平：劣效于氯氮平第36頁/共54頁SGAs薈萃分析PANSS總分比較結(jié)果第37頁/共54頁SGAs薈萃分析PANSS總分比較結(jié)果第38頁/共54頁SGAs薈萃分析PANSS陽性癥狀分比較結(jié)果第39頁/共54頁SGAs薈萃分析PANSS陽性癥狀分比較結(jié)果第40頁/共54頁SGAs薈萃分析PANSS陽性癥狀分比較結(jié)果第二代藥物間的療效差別主要體現(xiàn)在對陽性癥狀的改善方面；總體療效差別與陽性癥狀改善相平行一致（除了奧氮平等效于利培酮）奧氮平優(yōu)效于喹硫平、齊拉西酮利培酮優(yōu)效于喹硫平、齊拉西酮奧氮平等效于利培酮第41頁/共54頁SGAs薈萃分析PANSS陰性癥狀分比較結(jié)果第42頁/共54頁SGAs薈萃分析PANSS陰性癥狀分比較結(jié)果第43頁/共54頁SGAs薈萃分析PANSS陰性癥狀分比較結(jié)果各種第二代藥物改善陰性癥狀的療效差別不大；除了中國人進(jìn)行的、兩個小樣本的、針對首發(fā)精神分裂癥研究，提示喹硫平優(yōu)效于氯氮平外第44頁/共54頁因治療無效導(dǎo)致的脫落率比較第45頁/共54頁因治療無效導(dǎo)致的脫落率比較第46頁/共54頁因治療無效導(dǎo)致的脫落率比較以治療無效導(dǎo)致的脫落