惡性腫瘤分子靶向治療

腫瘤內(nèi)科吳萍教學(xué)目的與要求熟悉惡性腫瘤分子靶向治療的概念以及分子靶向藥物的分類掌握常見惡性腫瘤分子靶向治療的基本原則、適應(yīng)癥和禁忌癥以及副反應(yīng)了解腫瘤的分子分型的發(fā)展方向

第一節(jié)

概論

利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異,采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點,特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長,促使腫瘤細(xì)胞凋亡。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）

分子靶向治療的概念分子靶向治療

作用靶點可以是細(xì)胞表面的生長因子受體或細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通道中重要的酶或蛋白質(zhì)廣義的分子靶點則包括參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移等過程的、從DNA到蛋白／酶水平的任何亞細(xì)胞分子藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)影響癌細(xì)胞生存的因素癌基因和抑癌基因網(wǎng)絡(luò)決定癌細(xì)胞增殖或死亡癌細(xì)胞增殖或死亡與否受到如：DNA損傷、腫瘤微環(huán)境和應(yīng)急信號等影響干細(xì)胞類似特性的癌細(xì)胞亞群在啟動腫瘤發(fā)生過程中可能起關(guān)鍵作用理想的腫瘤靶點具有以下特點：

①是一種對惡性表型非常重要的大分子②在重要的器官和組織中無明顯表達(dá)③具有生物相關(guān)性④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性

分子靶向藥物的共同特點

①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用②臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別④直接針對引起癌變分子機(jī)制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性⑤與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效理想的腫瘤靶向藥物能特異性靶向腫瘤組織，最好能主動尋找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶不影響正常組織及正常細(xì)胞既能殺滅腫瘤細(xì)胞，也能殺滅腫瘤干細(xì)胞能進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部無免疫障礙分子靶向藥物的范疇

①信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑②腫瘤血管生成抑制劑③單克隆抗體④基因治療⑤抗腫瘤疫苗

第二節(jié)

分子靶向藥物的分類主要分子靶向藥物的分類

⒈小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）等。⒉抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）。⒊抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）。⒌抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab）⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。7.

mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。8

.泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。9

.其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。10.多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。一、表皮生長因子受體

（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR）

小分子酪氨酸激酶抑制劑

苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路

2002年7月，美國FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

吉非替尼（Gefitinib，ZD1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca）

該藥是腫瘤生物靶向治療中較為成熟者：

1.與化療合用不增加療效和生存期，適用于晚期NSCLC的二、三線治療

2.對東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好

3.對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效，不受食物動力學(xué)影響

4.對晚期頭頸部鱗癌EGFR高表達(dá)患者，一線臨床獲益率45%，二線為25%

5.Gefitinib聯(lián)合FOLFOX4治療難治性晚期大腸癌,有效率23%

1.是第一個被證實能夠延長腫瘤患者生存的表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑，以喹唑啉為基礎(chǔ)藥物，通常對EGFR基因多倍體或擴(kuò)增者療效更佳

2.與安慰劑相比，Erlotinib在生存期上有優(yōu)勢，且對非東方人、男性、吸煙者、鱗癌都有效，受食物動力學(xué)影響

3.2004年11月18日，美國FDA正式批準(zhǔn)厄洛替尼上市用于治療至少接受過一種化療失敗的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC

厄洛替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特羅凱（Tarceva）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏F.Hoffmann-LaRoche

國際多中心Ⅲ期臨床試驗PA.3顯示,Erlotinib與GEM合用治療晚期胰腺癌，臨床獲益率57.5%，PFS3.75月,OS6.37月,均優(yōu)于單用GEM(49.2%,3.55月,5.91月),EGFR表達(dá)狀態(tài)對治療結(jié)果無影響

GEM+Erlotinib現(xiàn)已成為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,這是首次證實EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療比單純化療更有效二、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑

是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），單藥有效率98%

甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571)：商品名：格列衛(wèi)（美國稱Gleevec，歐洲稱Glivec）生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）

2001年5月10日，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）。2002年2月，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例GIST的組織病理學(xué):診斷應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)記GIST表達(dá)CD117(c-Kit酪氨酸激酶受體)

陽性率

>95%CD34(間質(zhì)/造血前體細(xì)胞標(biāo)記物)陽性率

60%－70%波形蛋白及平滑肌肌動蛋白陽性率

15%－60%GIST不表達(dá)結(jié)蛋白S-100

CD117(c-Kit)–陽性GIST組織染色伊馬替尼治療進(jìn)展期

GIST的臨床研究臨床研究號研究分期#患者例數(shù)無病進(jìn)展存活率*總的存活率*B2222II14771%88%S0033400mgIII36071%86%S0033800mgIII35670%85%EROTC400mgIII29867%NREROTC800mgIII31774%NR*存活率指的是12個月時的情況三、抗EGFR的單克隆抗體

是一種表皮生長因子受體（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR或c-erbB-1）IgG1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成與EGFR有很強(qiáng)的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡西妥昔單抗（CetuximabIMC-C225)商品名：愛必妥（Erbitux）生產(chǎn)商：德國默克（Merck）

2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC，或單藥用于不能耐受化療的CRC

美國FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案

2007年C225在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病C225的臨床適應(yīng)癥

對EGFR陽性、CPT-11耐藥的晚期CRC，C225單藥有效率11%；聯(lián)合CPT-11有效率23%，聯(lián)合5-Fu/FA+CPT-11，有效率48%～63%；聯(lián)合FOLFOX4一線治療轉(zhuǎn)移性CRC，有效率72%

C225聯(lián)合Bevacizumab，三線治療大腸癌CRC的有效率20%，高于FOLFOX或FOLFIRI二線治療的療效

C225+Bevacizumab+CPT-11聯(lián)合治療CPT-11耐藥的晚期CRC，有效率為37%，與一線化療療效相當(dāng)

Cetuximab還能明顯抑制高表達(dá)EGFR的頭頸部鱗癌，無論單藥還是聯(lián)合放化療，均能提高局部晚期頭頸部鱗癌的療效C225是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物

——臨床療效四、抗Her-2的單克隆抗體

Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細(xì)胞生長的酪氨酸激酶通路活化

1998年9月25日上市的Trastuzumab是一種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對Her-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗P185單克隆抗體作用機(jī)制是干擾Her-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖

曲妥珠單抗（Trastuzumab）商品名：赫賽?。℉erceptin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）

Trastuzumab用于治療Her-2陽性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療單藥對乳腺癌的有效率15%～24%，與化療合用有效率41%～56%，與化療無論同時抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS與AC方案合用時，心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)27%，而單用AC方案化療，發(fā)生率僅8%

Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提高Her-2陽性乳腺癌患者DFS和OS臨床療效五、抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體

是一種針對血管內(nèi)皮生長因子A（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結(jié)合并中和VEGF的活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯?。ˋvastin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）

Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月vs15.6月，P=0.00004）

Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中，16例可評價病例中12例PR（75%）；聯(lián)合PTX，PFS10.9個月，而單用PTX，PFS6.1個月

Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月Avastin的臨床療效

2005年ASCO會議，E4599（ECOG）試驗顯示Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月vs10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提高17%（27%vs10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月vs4.5月）(P<0.0001)證實靶向藥物顯著提高非鱗癌、無腦轉(zhuǎn)移、無出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年來唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽性研究Avastin的臨床療效

2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑

2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案

2005年，美國ASCO將貝伐單抗提高大腸癌生存率和非小細(xì)胞肺癌化療療效作為當(dāng)年的十一個重要成果之二

2006年10月11日，美國FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案Avastin的臨床適應(yīng)癥

2005年獲中國新藥證書，用于治療NSCLC

NP方案分別聯(lián)合YH-16與安慰劑，有效率分別為35.4%和19.5%(P=0.0003)，臨床獲益率分別為73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分別是6.3個月和3.6個月。（P<0.001）內(nèi)皮抑素（rh-endostatin,YH-16）商品名：恩度（Endostar）生產(chǎn)商：中國江蘇先聲藥業(yè)公司六、抗CD20的單克隆抗體

利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabthera）

生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）

1997年11月26日上市，是第1個應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合的單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性美羅華臨床適應(yīng)癥

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤濾泡性淋巴瘤ESMO臨床建議

年輕低危（IPI=0,1)推薦方案：

6-8×R+CHOP212010年ASH會議MINT研究：預(yù)后欠佳的患者需要進(jìn)一步提高療效，提示6療程的美羅華不夠年輕高危（IPI>2)推薦方案：

8×R+CHOP2160－80歲患者推薦方案：8×R+6-8CHOP218×R+6CHOP14美羅華一線治療DLBCL8

療程美羅華＋CHOP

提供彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者最佳治愈機(jī)會顯示長期生存優(yōu)勢提供最佳治愈機(jī)會美羅華一線治療FL

誘導(dǎo)治療：美羅華+化療，濾泡淋巴瘤一線治療新標(biāo)準(zhǔn)改變臨床疾病進(jìn)程提高總體生存益處維持治療：美羅華維持治療，濾泡淋巴瘤治療新策略清除微小殘余病灶延長無病生存時間治療FL的標(biāo)準(zhǔn)：8R+CVP+12R(維持治療美羅華安全性一

不良事件大多為輕度到中度、可逆性，絕大多數(shù)發(fā)生在第1次輸注過程中，最常見的是與輸注相關(guān)的副反應(yīng)一過性低血壓或支氣管痙攣通?？梢钥刂票M管B細(xì)胞清除,但是感染發(fā)生率并不高于化療中所見到的宿主抗體反應(yīng)罕見(HACA1%)，未見到HAMA（人抗小鼠抗體）反應(yīng)美羅華安全性二

乙肝患者：HBsAg+者慎重接受美羅華免疫化療；評估HBVDNA水平，如HBVDNA<log103

可以開始美羅華治療。治療開始后應(yīng)定期評估HBVDNA水平HBsAg+者應(yīng)在免疫化療前開始抗病毒治療（如拉米夫定），治療延續(xù)至美羅華治療結(jié)束后6個月美羅華安全性三

腎功能不全/血液透析患者：病例報道顯示腎功能不全患者對美羅華耐受良好；在透析液中未檢測到利妥昔單抗妊娠期婦女：尚無相關(guān)研究，除非益處可能大于風(fēng)險，否則孕婦禁止應(yīng)用美羅華兒童：美羅華用于兒科病人的臨床經(jīng)驗有限。雖然有抗體治療有效的報道，但是美羅華對于此類病人的安全性和有效性尚未確定。劑量一般是375mg/m2七、泛素-蛋白酶體抑制劑

泛素-蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細(xì)胞凋亡中有重要作用

26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復(fù)合體，具有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白

PS341是第一個應(yīng)用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑，通過抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，發(fā)揮抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長硼替佐米（Bortezomib，PS341）商品名：萬珂（Velcade）生產(chǎn)商：美國千年制藥和比利時楊森（Janssen）聯(lián)合研制

治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，優(yōu)于大劑量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）既往的治療類型不會影響B(tài)ortezomib的療效優(yōu)勢，對自體移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效美國FDA于2003年5月批準(zhǔn)該藥作為新型靶向藥物，用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤美國NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細(xì)胞淋巴瘤的二線用藥八、多靶點抑制劑

是一種針對VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受體）、RET（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體）等多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑

舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生產(chǎn)商：美國輝瑞（Pfizer）

2006年1月，美國FDA批準(zhǔn)舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的治療在Imatinib治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者中，Sunitini組無疾病進(jìn)展時間27個月，而未治療組僅為6個月。KIT基因外顯子9突變的患者對Imatinib治療不理想，但對Sunitini療效較佳

2006年ASCO大會上，一項Ⅲ期臨床試驗報道一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅24.9周

索拉非尼（Sorafinib，Bay43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生產(chǎn)商：德國拜耳（Bayer）

2005年12月20日，美國FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準(zhǔn)的第一個治療腎癌的藥物

是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶

1.抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長2.通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長Sorafinib的作用機(jī)制

2005年前，IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國FDA批準(zhǔn)的治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月對化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者，Sorafinib較安慰劑明顯延長PFS（167天vs84天，P<0.000001），總有效率達(dá)39%

2007年ASCO報告對肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率達(dá)到40%以上Sorafinib的臨床療效及適應(yīng)癥

酪氨酸激酶抑制劑，能同時阻斷Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚體或異二聚體

拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)生產(chǎn)商：英國葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK）

Lapatinib治療乳癌的臨床療效

在EGF100151試驗中，對蒽環(huán)類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能明顯延長至疾病進(jìn)展時間（TTP）和無疾病進(jìn)展生存時間（PFS）

Lapatinib對Her-2陽性的炎性乳癌的療效突出，與Trastuzumab不同，能夠透過血腦屏障，對Her-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無交叉耐藥

Lapatinib治療腎癌的臨床療效

在EGF20001試驗中，對一線治療失敗的EGFR過度表達(dá)的腎癌患者，其比激素治療能明顯延長中位TTP（15.1周Vs10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周Vs37.9周，P=0.02）

是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個靶點，還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶

2005年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳頭型甲狀腺癌

2006年2月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物范德他尼(Vandetanib，ZD6474)商品名：Zactima生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca）

與TXT合用二線治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協(xié)同作用，較Gefitinib增加了有效率（8%vs1%）,延長了TTP（11.9周vs8.1周）(P=0.011)

40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過度表達(dá)，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點是RET酪氨酸激酶Vandetanib的臨床適應(yīng)癥第三節(jié)分子靶向藥物的副反應(yīng)及處理

Anti-EGFR藥物最常見的副反應(yīng)毛囊角化細(xì)胞增殖區(qū)域中存在EGFR的表達(dá)并不表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)損害，而僅僅為EGFR抑制的直接反應(yīng)皮疹的發(fā)生率與藥物劑量依賴性有關(guān)，但嚴(yán)重程度與藥物劑量無關(guān)Cetuximab皮疹的發(fā)展與治療效果有潛在的聯(lián)系，EGFR-TKI未到達(dá)共識1、皮膚毒性

皮疹一種為淺真皮層炎性細(xì)胞滲出而導(dǎo)致過度角化，另一種為化膿性的淺表皮囊炎皮膚活檢可見明顯變薄的角質(zhì)層皮膚毒性APretreatmentBPosttreatmentRoyS.etal.DermatologicsideeffectsassociatedwithGefitinibtherapy:clinicalexperienceandmanagement.

絕大多數(shù)皮疹是可耐受的，不需要特殊的治療

林可霉素軟膏對許多病例有效，推薦治療后皮疹一出現(xiàn)即使用開始時局部使用抗生素，當(dāng)出現(xiàn)大面積化膿性皮疹時可全身使用四環(huán)素類抗生素爆發(fā)性皮疹也有患者使用維甲酸或是皮質(zhì)類固醇有效

組胺拮抗劑可緩解皮膚瘙癢，無香味添加劑的護(hù)膚液對皮膚干燥癥有效皮膚毒性在暴露于陽光，高溫及高濕度的環(huán)境下容易加重。因此患者外出時建議佩戴帽子及長衣保護(hù)皮膚，避免長時間暴露于陽光皮膚毒性

腹瀉是靶向治療藥物常見的劑量限制性毒性反應(yīng)，常導(dǎo)致治療中斷EGFR在正常胃腸道黏膜過度表達(dá)，可抑制氯分泌，而EGFR抑制劑可通過增加氯分泌引起分泌性腹瀉藥物直接損傷正常腸黏膜，從而減少了水分、電解質(zhì)和其他物質(zhì)包括脂肪的吸收而引起腹瀉正常腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉EGFR突變狀態(tài)與腹瀉無明確相關(guān)性，但腹瀉可作為EGFR抑制劑療效的獨立預(yù)測因素

2、消化道毒性

接受常規(guī)劑量治療的患者中約有50%以上會出現(xiàn)腹瀉

多為I-II度，一般不需預(yù)先給予抗腹瀉藥物75%左右的患者在第一周期的治療就出現(xiàn)腹瀉，給予抗腸蠕動藥物可以緩解癥狀三分之一的患者需要抗腹瀉藥物治療極少數(shù)患者需要停藥及抗腹瀉藥物治療消化道毒性

舒尼替尼的血液學(xué)毒性較常見，需行對癥治療

，粒細(xì)胞及血小板減少（粒缺性發(fā)熱1%）貧血的報道多見于長期用藥的患者，具有劑量依賴性曲妥珠單抗的血液系統(tǒng)毒性較少見（III~IV發(fā)生率<1%）利妥昔單抗維持治療組白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均較高

（III~IV發(fā)生率4.2%）伊馬替尼治療也有血液學(xué)毒性的報道（III~IV發(fā)生率6.2-8.2%）3、血液學(xué)毒性

G-CSF

/GM-CSF升白細(xì)胞/血小板治療，粒缺性發(fā)熱或IV度骨髓抑制可預(yù)防性使用抗生素預(yù)防感染

腫瘤相關(guān)性貧血（CancerRelatedAnemia,CRA），EPO治療/補(bǔ)充鐵劑/輸血IV度血液學(xué)毒性或持續(xù)時間長無法恢復(fù)必要時停藥血液學(xué)毒性

多數(shù)靶向藥物通過細(xì)胞色素通路在肝臟代謝厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼和西妥昔單抗均有一定的肝臟毒性轉(zhuǎn)氨酶升高、輕或重度膽汁淤積和肝衰竭機(jī)制尚不明確4、肝臟毒性

目前多數(shù)治療是經(jīng)驗性的

出現(xiàn)3~4級轉(zhuǎn)氨酶升高（超過正常值上限的5倍），即應(yīng)停藥恢復(fù)到1級以下，可減量后重新給藥若6~12周