改鹽改劑型品種的基本考慮南京年月第1頁(yè)/共39頁(yè)一、前言

（一）藥品的特殊性（二）存在問題（三）立題考慮第2頁(yè)/共39頁(yè)（一）藥品的特殊性

1.意義重大

治病救人各方高度關(guān)注，對(duì)其質(zhì)量與安全性零容忍2.對(duì)處方藥的知情權(quán)、選擇權(quán)與付費(fèi)的權(quán)力是分離的，患者難以控制用藥成本。3.國(guó)家對(duì)上市與價(jià)格等進(jìn)行審評(píng)審批

第3頁(yè)/共39頁(yè)各類藥品的特點(diǎn)一類：創(chuàng)新性高，風(fēng)險(xiǎn)度大，研發(fā)投入高，性價(jià)比不確定二類：創(chuàng)新性較高，風(fēng)險(xiǎn)度較大，研發(fā)投入較高，性價(jià)比不確定三類：性價(jià)比最高四類：性價(jià)比較低五類：性價(jià)比一般六類：性價(jià)比較高第4頁(yè)/共39頁(yè)藥品注冊(cè)管理辦法第四章第四十七條：對(duì)已上市藥品改變劑型，但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有顯著的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。嚴(yán)格控制改劑型藥品的立題合理性，基于同樣的考慮，也應(yīng)高度關(guān)注改鹽藥品的立題第5頁(yè)/共39頁(yè)二、存在問題已審評(píng)數(shù)量批準(zhǔn)不批準(zhǔn)補(bǔ)充資料其他審評(píng)結(jié)論4類申請(qǐng)臨床品種401411（27.5%）1504類申請(qǐng)生產(chǎn)品種26156（23.1%）505類申請(qǐng)臨床品種22552131（58.2%）3405類申請(qǐng)臨床品種326104158（48.5%）560數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)間：2007.10.1~2012.4.8第6頁(yè)/共39頁(yè)不批準(zhǔn)的主要原因1.改鹽改劑型的產(chǎn)品未顯示臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，未能解決目前臨床治療中的問題（立題存在問題）2.引入新的安全、有效或質(zhì)量問題3.質(zhì)量控制存在較大缺陷，不符合指導(dǎo)原則要求4.化合物本身的安全有效性存在問題（立體存在問題）第7頁(yè)/共39頁(yè)（三）立題考慮為什么要進(jìn)行改鹽？原料藥成鹽后會(huì)影響：

理化性質(zhì)（溶解性、熔點(diǎn)、流動(dòng)性、吸濕性、晶型……）如：酒石酸美托洛爾-琥珀酸美托洛爾奧美拉唑-奧美拉唑鈉

穩(wěn)定性影響制劑研究開發(fā)的重要因素，原研發(fā)廠非常重視鹽基的選擇第8頁(yè)/共39頁(yè)為什么要改鹽？鹽基選擇的一般考慮：安全有效性

理化性質(zhì)和穩(wěn)定性

批量生產(chǎn)的可行性改鹽的立題合理性

在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化規(guī)避專利，解決可獲得性（早期產(chǎn)品）第9頁(yè)/共39頁(yè)為什么要改鹽？現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化

安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的

通過對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品理化性質(zhì)或者穩(wěn)定性的改善，更好的滿足制劑生產(chǎn)需求，進(jìn)而更好滿足臨床治療需求第10頁(yè)/共39頁(yè)為什么要改鹽？可獲得性

臨床急需的產(chǎn)品

符合鹽基選擇的一般要求嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系

-生產(chǎn)過程的控制-種產(chǎn)品質(zhì)量的控制

質(zhì)量不低于原產(chǎn)品

第11頁(yè)/共39頁(yè)為什么要進(jìn)行改劑型藥物制劑：藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床，合適的劑型應(yīng)能更好的保證藥物的安全、有效、質(zhì)量可控、使用方便。第12頁(yè)/共39頁(yè)為什么要改劑型劑型選擇的一般考慮：臨床治療的需要速釋制劑、緩釋制劑、靶向制劑臨床使用順應(yīng)性的需要

適應(yīng)癥的特點(diǎn)，患者人群的特點(diǎn)原料藥理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)

溶解性、流動(dòng)性、穩(wěn)定性、滲透性、半衰期……第13頁(yè)/共39頁(yè)為什么要改劑型

改劑型的兩種考慮：在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化臨床上有意義，法規(guī)上鼓勵(lì)普通劑型的互改如：片劑-膠囊劑

臨床上無(wú)意義，對(duì)患者監(jiān)管均無(wú)益處第14頁(yè)/共39頁(yè)為什么要改劑型？現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化：

安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的以臨床治療需求為導(dǎo)向，改劑型后具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性第15頁(yè)/共39頁(yè)為什么要改劑型？普通劑型的互改上市基礎(chǔ)牢靠-安全有效性明確具有生物等效性-應(yīng)與原研廠原劑型生物等效嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系

-生產(chǎn)過程的控制-終產(chǎn)品質(zhì)量的控制質(zhì)量不低于原研廠原劑型產(chǎn)品第16頁(yè)/共39頁(yè)二、基本技術(shù)要求對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品的全面分析提出改鹽改劑型產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)圍繞設(shè)計(jì)目標(biāo)開展研究工作對(duì)研究結(jié)果的解析建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系

完整的研發(fā)鏈條，任何環(huán)節(jié)上出現(xiàn)問題，

都會(huì)導(dǎo)致研究的失敗明確現(xiàn)有產(chǎn)品存在的缺陷和擬解決的臨床實(shí)際問題臨床研究臨床前研究藥學(xué)研究能否支持設(shè)計(jì)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)第17頁(yè)/共39頁(yè)基本技術(shù)要求產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)：與安全有效性和質(zhì)量可控性密切相關(guān)1.安全性提高降低不良反應(yīng)的發(fā)生，提高臨床應(yīng)用順應(yīng)性2.有效性提高提高生物利用度，改善成藥性3.質(zhì)量可控性加強(qiáng)雜質(zhì)水平降低、穩(wěn)定性提高…，如改鹽產(chǎn)品第18頁(yè)/共39頁(yè)基本技術(shù)要求申請(qǐng)臨床研究階段重點(diǎn)關(guān)注的研究工作1.立題應(yīng)合理有據(jù)：充分分析原產(chǎn)品的優(yōu)劣，闡述改鹽改劑型的必要性，并提供相應(yīng)的文獻(xiàn)依據(jù)與試驗(yàn)依據(jù)。2.圍繞產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)，擬定臨床研究方案，說(shuō)明將如何驗(yàn)證改鹽改劑型產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢(shì)。3.與原產(chǎn)品進(jìn)行全面質(zhì)量比較，證明改鹽改劑型產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性等其它方面不劣于原產(chǎn)品4.中試放大研究第19頁(yè)/共39頁(yè)基本技術(shù)要求5.圍繞產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)，針對(duì)所要解決的臨床問題，根據(jù)臨床研究結(jié)果判斷新產(chǎn)品是否具有臨床優(yōu)勢(shì)，滿足臨床需求。6.結(jié)合臨床批次樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量建立新產(chǎn)品的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，質(zhì)量控制水平不低于原上市產(chǎn)品，并符合現(xiàn)行各項(xiàng)指導(dǎo)原則的要求。第20頁(yè)/共39頁(yè)案例一：改鹽產(chǎn)品1**鈣→**鈉

現(xiàn)有產(chǎn)品情況：**鈣注射液為該適應(yīng)證領(lǐng)域的一線治療藥物，臨床使用時(shí)需與另一種注射液合并用藥，但兩者何勇時(shí)易發(fā)生沉淀，故臨床使用時(shí)需分別靜脈滴注，給臨床應(yīng)用帶來(lái)極大不便。

設(shè)計(jì)目標(biāo)：將該產(chǎn)品改為鈉鹽，解決臨床使用的配伍問題第21頁(yè)/共39頁(yè)案例分析研究證據(jù)改鹽產(chǎn)品的配伍穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示兩者配伍穩(wěn)定性符合臨床用藥要求，未見沉淀現(xiàn)象臨床試驗(yàn)證實(shí)改鹽前后產(chǎn)品的臨床療效和安全性基本相當(dāng)質(zhì)量對(duì)比研究證明改鹽后的產(chǎn)品質(zhì)量特性和穩(wěn)定性特性均不低于改鹽前產(chǎn)品，質(zhì)量控制的各個(gè)方面符合各項(xiàng)指導(dǎo)原則要求點(diǎn)評(píng)：立題結(jié)合臨床需求，對(duì)比研究也充分證明改鹽的優(yōu)勢(shì)，且質(zhì)量和穩(wěn)定性特性均不低于改鹽前產(chǎn)品第22頁(yè)/共39頁(yè)2.鹽酸**→硝酸**申請(qǐng)人立題依據(jù)：鹽酸鹽具有強(qiáng)烈的刺激性苦味，即使處方中加入大量的矯味劑也未能明顯改善，影響用藥順應(yīng)性，改為硝酸鹽后，無(wú)苦味，可用于口腔崩解片等產(chǎn)品的制備第23頁(yè)/共39頁(yè)存在問題：鹽酸鹽的普通片和口腔崩解片均已上市，并已收載于USP鹽酸鹽的普通片和口腔崩解片處方中未使用特殊輔料，也未使用特殊制備工藝鹽酸鹽口服制劑臨床文獻(xiàn)較多，未見因其苦味而影響臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道點(diǎn)評(píng)：對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品的信息調(diào)研不全面、準(zhǔn)確，導(dǎo)致改鹽產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)基礎(chǔ)不牢靠，改鹽設(shè)計(jì)不合理第24頁(yè)/共39頁(yè)案例二：改劑型產(chǎn)品

1.水針→乳劑丙泊酚（水）注射液→丙泊酚（脂肪乳）注射液立題依據(jù)：注射疼痛丙泊酚（水）注射液已被淘汰過敏反應(yīng)第25頁(yè)/共39頁(yè)研究證據(jù)丙泊酚療效確切通過處方設(shè)計(jì)，使丙泊酚分布在內(nèi)相（油相）中，解決其溶解性問題臨床研究結(jié)果顯示注射后15-30s即可發(fā)揮藥效，起效迅速，停止用藥后5-10min后患者蘇醒完全，有效性確切，順應(yīng)性較好。臨床應(yīng)用時(shí)的注射疼痛程度可被患者接受針對(duì)乳劑型注射液的特點(diǎn)，強(qiáng)化生產(chǎn)過程控制和滅菌工藝的控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加與劑型相關(guān)的質(zhì)控項(xiàng)目，如游離脂肪酸、過氧化值、粒徑、甲氧基苯胺值、溶血磷脂、有關(guān)物質(zhì)等第26頁(yè)/共39頁(yè)點(diǎn)評(píng)：針對(duì)擬解決的問題，結(jié)合主成分特性進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)臨床研究結(jié)果支持劑型設(shè)計(jì)的合理性圍繞產(chǎn)品特點(diǎn)，加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量控制，保證產(chǎn)品質(zhì)量控制水平不降低，避免產(chǎn)生新的臨床應(yīng)用安全隱患第27頁(yè)/共39頁(yè)2.**片→**緩釋片申請(qǐng)人立題依據(jù)：目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)口服緩釋制劑上市，改為緩釋片后：①減少給藥次數(shù)，增加臨床用藥順應(yīng)性；②降低血藥濃度的波動(dòng)，將減少不良反應(yīng)的發(fā)生第28頁(yè)/共39頁(yè)化合物生物學(xué)特點(diǎn)普通片臨床實(shí)踐情況每日給藥1次從低劑量開始逐漸加量廣泛的臨床使用經(jīng)驗(yàn)顯示本品耐受性良好（摘自說(shuō)明書）消除半衰期達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間有效血濃主成分3h1d內(nèi)？代謝產(chǎn)物24h4~5d？第29頁(yè)/共39頁(yè)普通片改為緩釋片：擬定每天給藥1次，給藥次數(shù)方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)血藥濃度波動(dòng)與不良反應(yīng)的關(guān)系？如何對(duì)所預(yù)期的體內(nèi)緩釋行為進(jìn)行設(shè)計(jì)？如何進(jìn)行臨床研究方案的設(shè)計(jì)？處方工藝篩選的依據(jù)如何確定？點(diǎn)評(píng)：以上的存疑使改劑型產(chǎn)品的設(shè)計(jì)目標(biāo)模糊不清，導(dǎo)致整個(gè)研究工作方向產(chǎn)生偏離第30頁(yè)/共39頁(yè)3.**片→**口腔崩解片某精神分裂癥治療藥物A立題依據(jù)：①A藥是精神分裂癥的一線治療藥物②該適應(yīng)癥人群在配合治療方面較差，易發(fā)生拒絕治療、藏藥、吐藥等情況③口腔崩解片服用后，在口腔快速崩解，并隨吞咽進(jìn)入胃腸道，避免藏藥、吐藥等情況的發(fā)生第31頁(yè)/共39頁(yè)研究證據(jù)：針對(duì)口腔崩解片的設(shè)計(jì)目標(biāo)，采用凍干的植被工藝生物等效性研究結(jié)果顯示與已上市產(chǎn)品生物等效，同時(shí)顯示口服后在口腔內(nèi)迅速崩解，無(wú)其他不適感質(zhì)量控制時(shí)重點(diǎn)關(guān)注崩解時(shí)限、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵項(xiàng)目，符合口腔崩解片的質(zhì)控要求第32頁(yè)/共39頁(yè)點(diǎn)評(píng)

申請(qǐng)人根據(jù)適應(yīng)癥特點(diǎn)和臨床治療時(shí)易發(fā)生的問題，設(shè)計(jì)了口腔崩解片，處方工藝研究和質(zhì)量控制研究結(jié)果符合口腔崩解片的劑型要求，保證了設(shè)計(jì)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)第33頁(yè)/共39頁(yè)4.**片→軟膠囊申請(qǐng)臨床研究申請(qǐng)人立題依據(jù)：普通片（包括原研產(chǎn)品）生物利用度較低，申請(qǐng)人擬采用了新的制劑技術(shù)，改劑型提高生物利用度

提供的研究資料：-申請(qǐng)人僅進(jìn)行了新劑型的處方工藝篩選研究、質(zhì)量與穩(wěn)定性考察-臨床試驗(yàn)方案僅為以原劑型為參比制劑的生物等效性研究第34頁(yè)/共39頁(yè)點(diǎn)評(píng)：-所做的研究未針對(duì)其立題開展：未與原劑型（包括原研產(chǎn)品）全面比較溶出度，證明其溶出度方面的優(yōu)勢(shì)；也未進(jìn)行其他質(zhì)量指標(biāo)和穩(wěn)定性的比較，以證明其他方面不劣于原劑型產(chǎn)品-臨床方案僅進(jìn)行以原劑型為參比制劑的生物等效性研究，不論結(jié)果如何，均不支持該立題第35頁(yè)/共39頁(yè)5.注射用**→**注射液立題：減少臨床應(yīng)用時(shí)的溶解步驟，方便臨床應(yīng)用。存在問題：①主成分的熱穩(wěn)定性較差，注射液和注射用粉針均采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝；注射液在無(wú)菌保證水平方面無(wú)優(yōu)勢(shì)②對(duì)比研究結(jié)果顯示，注射液中的已知雜質(zhì)、總雜質(zhì)的結(jié)果均明顯增加第36頁(yè)/共39頁(yè)案例小結(jié)成功案例：對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品分析準(zhǔn)確全面，擬解決的臨床應(yīng)用問題分析準(zhǔn)確，改