治療充血性心力衰竭第1頁/共36頁概述充血性心力衰竭

由于心臟工作能力減損，心臟收縮和舒張功能障礙，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。第2頁/共36頁cardiacoutput(CO)↓3.4～5.5L/min

2.5L/min以下

心臟能力減損靜脈淤血動脈灌注不足第3頁/共36頁病因基本病因心肌負(fù)荷過重

心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后負(fù)荷過重（瓣膜狹窄、高血壓等）前負(fù)荷過重（瓣膜關(guān)閉不全、心內(nèi)分流等）第4頁/共36頁

誘發(fā)因素在臨床上，約90%的心力衰竭病人發(fā)病時存在明顯的誘因（一）感染（二）心律失常（三）妊娠和分娩（四）長期使用抑制心臟功能的藥物或滯鈉藥物（五）其他換言之，任何可能引起心肌損害或加重心肌負(fù)擔(dān)的因素都可能成為心力衰竭的誘因！第5頁/共36頁臨床表現(xiàn)左心

癥狀：呼吸困難勞力性夜間陣發(fā)性端坐呼吸咳嗽咳粉紅色泡沫痰第6頁/共36頁右心體征：肝大水腫頸靜脈怒張食欲不振、惡心、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征第7頁/共36頁全心左心衰＋右心衰第8頁/共36頁二、病理生理變化1.功能變化：收縮性↓、心率↑、前后負(fù)荷↑、CO↓、組織器官灌流不足（大多數(shù)患者）舒張功能障礙（少數(shù)患者）：心室充盈異常，舒張受限和不協(xié)調(diào)，CO↓，心室舒張末期壓增高，體循環(huán)和肺循環(huán)淤血。總：收縮、舒張功能障礙,作功效率下降；心腔容積↑、心肌耗氧量↑。2.結(jié)構(gòu)變化：凋亡、心肌細(xì)胞外基質(zhì)增多、纖維化、心肌肥厚、重構(gòu)3.神經(jīng)內(nèi)分泌變化：（1）交感NS激活最敏感的機(jī)制（2）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活：AngII水鈉潴留，心肌組織重構(gòu)和肥厚。第9頁/共36頁（3）縮血管物（AVP、ET）、舒血管物（EDRF、PGI2）、TNF-4.心肌受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化

(1)1受體：數(shù)目、與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)、cAMP心肌對兒茶酚胺的敏感性

(2)G蛋白藕聯(lián)受體激酶活性三、CHF的治療方法1.增強(qiáng)心肌收縮力：強(qiáng)心苷、1受體激動劑、PDE抑制劑。2.減輕心肌負(fù)荷：擴(kuò)血管、利尿3.阻遏或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)和肥厚：ACEI及血管緊張素受體拮抗劑。4.其他：受體阻斷藥，鈣拮抗藥第10頁/共36頁心肌收縮力降低(心腎模式)——40-60年代——洋地黃,利尿劑心室負(fù)荷過重(心循環(huán)模式)——70-80年代——血管擴(kuò)張劑,正性肌力藥RAAS,交感神經(jīng)(神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂)——90年代——ACEI,β-阻滯劑心室重構(gòu),心室擴(kuò)張,肌細(xì)胞凋亡CHF的治療模式第11頁/共36頁治療心力衰竭藥物分類1.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥1)ACEI：卡托普利等2)ARB：氯沙坦等3)醛固酮拮抗劑-螺內(nèi)酯2.利尿劑：氫氯噻嗪、呋塞米等3.Β阻滯劑：美托洛爾、卡維地洛等4.強(qiáng)心苷類：地高辛等5.擴(kuò)血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、哌唑嗪等6.非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等第12頁/共36頁(一)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑

血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西那普利（cilazapril）、福辛普利等[治療CHF的作用機(jī)制]1.抑制AngI轉(zhuǎn)化酶（ACE）活性:①血和組織中AngⅡ生成↓②緩激肽（Bradykinin）降解↓。結(jié)果：①血管擴(kuò)張→心臟后負(fù)荷↓；②醛固酮→水、鈉潴留↓→心臟前負(fù)荷↓；③阻遏小動脈內(nèi)膜和心肌重構(gòu)和肥厚，并逆轉(zhuǎn)第13頁/共36頁④對血流動力學(xué)的影響：降低全身血管阻力，增加心輸出量，降低室壁張力，改善心臟舒張功能，增加腎血流量⑤抑制交感N活性血中兒茶酚胺、加壓素等、恢復(fù)下調(diào)的1、Gs;

抑制心肌及血管的肥厚、增生,作用有時間依賴性>半年AngII受體：AT1、AT2AT1（+）（+）PLC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)原癌基因（c-fos、c-myc、c-jun等）表達(dá)心肌細(xì)胞增殖、結(jié)構(gòu)重建。第14頁/共36頁[臨床應(yīng)用]廣泛應(yīng)用于CHF治療

+利尿藥：+利尿藥+地高辛：緩解癥狀、改善生存質(zhì)量、降低病死率、延緩早期心功能不全的進(jìn)展，尤對舒張性心衰者療效顯著。血管緊張素受體（AT1）拮抗劑氯沙坦（losartar）纈沙坦（valsartan）厄貝沙坦（irbesartan）等直接（-）AngII與AT1結(jié)合（ACE、非ACE途徑產(chǎn)生的AngII）抗CHF與ACEI相似。長期用，腎素分泌增加，血管緊張素Ⅱ↑，興奮AT2受體，擴(kuò)張血管。

不良反應(yīng)較少（咳嗽、血管神經(jīng)性水腫少）第15頁/共36頁

抗醛固酮藥

---螺內(nèi)酯（spironolactone）

依普利酮（eplerenone)+ACEI→AngII及醛固酮

(二)利尿藥

目的：降低CHF時的體內(nèi)鈉和水的負(fù)荷，消除水腫輕度CHF：噻嗪類中度：po袢利尿藥或與噻嗪類+留鉀利尿藥嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫、全身水腫：高效利尿藥iv+螺內(nèi)酯注意補鉀第16頁/共36頁

（三）受體阻斷劑卡維地洛(carvedilol)比索洛爾(bisoprolol)美托洛爾（metoprolol）

[藥理作用、機(jī)制]

長期用藥后明顯改善心功能和血流動力學(xué)1.拮抗交感活性①阻斷兒茶酚胺對心肌的作用，②恢復(fù)受體與興奮性G蛋白偶聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力、上調(diào)受體數(shù)目和改善對兒茶酚胺的敏感性。2.抑制RAAS的激活：腎素、血管緊張素↓第17頁/共36頁3.抗心律失常與抗心肌缺血：美托洛爾比索洛爾（-）1受體卡維地洛（-）1、2、1，抗生長、抗氧自由基[應(yīng)用]擴(kuò)張性心肌病及缺血性CHF。多數(shù)（80%）能耐受，少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)注意：應(yīng)長期應(yīng)用（平均奏效時間3月）、小劑量開始,合并用利尿藥、ACEI、地高辛等嚴(yán)重的左心功能不全、緩慢性心律失常、低血壓、哮喘等禁用或慎用第18頁/共36頁（四）強(qiáng)心苷類（cardiacglycosides）去乙酰毛花苷（deslanoside，西地蘭）、毒毛花苷K（strophanthinK）

地高辛（digoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）[藥理作用]1.心臟作用（1）正性肌力作用心肌收縮時最高張力、最大縮短速度特點：1）直接作用；2）使收縮力↑，收縮敏捷，收縮期縮短而舒期延長；3）使心輸出量↑，心室容積↓，心舒末期壓↓

氧耗↓；4）HR↓和A-V傳導(dǎo)減慢。第19頁/共36頁

總：提高了心臟作功本領(lǐng)，增加心輸出量而不增加甚至降低氧氣的消耗。有別于兒茶酚胺類

正性肌力作用機(jī)制：（-）心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶（受體）

Na+-K+交換、Na+-Ca2+雙向交換胞內(nèi)Ca2+心肌收縮性。

提示：心肌細(xì)胞易失鉀；鈣增強(qiáng)強(qiáng)心苷心臟毒性（2）心率：負(fù)性頻率作用，迷走N活性反射性興奮迷走N（治療量）、直接增強(qiáng)心肌對迷走N敏感性。

第20頁/共36頁中毒量增強(qiáng)交感N活性快速性心律失常（3）對心肌電生理的影響直接對心肌細(xì)胞、間接通過迷走N等治療量：迷走N活性K+外流最大舒張期電位竇房結(jié)自律性；Ca2+內(nèi)流房室結(jié)傳導(dǎo)；K+外流心房ERP。過量：明顯抑制浦肯野氏纖維Na+-K+-ATP酶，細(xì)胞失鉀，最大舒張電位降低，自律性↑，ERP縮短室性心律失常第21頁/共36頁（4）對ECG：相應(yīng)變化，中毒：ECG的ST段呈魚鉤狀。2.神經(jīng)S和神經(jīng)內(nèi)分泌作用直接（-）交感神經(jīng)活性，（+）迷走神經(jīng)活性（-）RAAS腎素活性angII、醛固酮促進(jìn)ANP分泌

中毒交感中樞迷走中樞，重度（-）Na+-K+-ATP酶中毒（+）CTZ可被氯丙嗪抑制第22頁/共36頁3.對血管和腎臟的作用直接收縮血管

CHF：（-）交感外周阻力利尿作用：腎血流直接（-）腎小管Na+-K+-ATP酶[體內(nèi)過程]取決于藥物的極性常用藥物比較地高辛在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化有賴于腸道細(xì)菌[臨床應(yīng)用]1.慢性心功能不全（CHF）各種原因所致CHF(以收縮功能障礙為主者）第23頁/共36頁療效差異：伴有房顫和心室率快的CHF最有效高血壓、瓣膜病、先心所致CHF良好貧血、甲亢、VitB1缺乏所致CHF較差肺心病、嚴(yán)重心肌損傷、活動性心肌炎所致CHF差嚴(yán)重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎無效

地高辛常用，有效，但不能糾正舒張功能障礙。擴(kuò)張性心肌病、心肌肥厚、舒張性心衰者應(yīng)首選阻斷劑和ACEI。2.心房纖顫（-）房室結(jié)傳導(dǎo)心室率3.心房撲動心房ERP,使房撲房顫

第24頁/共36頁4.陣發(fā)性室上性心動過速

迷走N心房興奮性[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)：最常見2.神經(jīng)S癥狀視覺障礙：黃、綠視癥、視力模糊,中毒先兆3.心臟毒性最嚴(yán)重的中毒反應(yīng)各種不同類型的心律失常室性早搏出現(xiàn)早、常見，中毒先兆（1）快速型心律失常第25頁/共36頁（2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）竇性心動過緩<60/min中毒先兆[中毒防治]1.消除中毒的誘因（低血鉀、低血鎂、高血鈣、缺氧等）、明確中毒先兆、及時停藥、測定血藥濃度2.過速性心律失常:ivgtt氯化鉀必要時用苯妥英鈉（競爭Na+-K+-ATP酶）室性心動過速、室顫：利多卡因第26頁/共36頁3.緩慢型心律失常：阿托品(不宜補鉀)

極嚴(yán)重：地高辛Fab片段iv[給藥方法]小劑量化劑量個體化[藥物相互作用]奎尼丁、胺碘酮等抗心律失常藥物地高辛的血藥濃度排鉀利尿藥→低鉀中毒擬腎上腺素藥→中毒苯妥英鈉降低地高辛濃度第27頁/共36頁（五）其他藥物1.血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張心臟前后負(fù)荷心功能改善硝酸酯類肼屈嗪硝普鈉哌唑嗪

2.鈣通道阻滯藥氨氯地平非洛地平臨床試用中（舒張功能障礙者）

3.非強(qiáng)心苷類正性肌力藥（1）1受體激動劑多巴酚丁胺（dobutamine），prenalterol，pirbuterol，非常規(guī)應(yīng)用。第28頁/共36頁（2）磷酸二酯酶酶抑制劑（Inhibitorsofphosphodiesterases，PDEI）米力農(nóng)（milrinone）維司力農(nóng)（vesnarinone）選擇性（-）PDE-III心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP正性肌力作用、擴(kuò)張動靜脈（與鈣螯合后有關(guān)）非常規(guī)應(yīng)用。

匹莫苯：除抑制PDEⅢ外，還提高心肌對鈣的敏感性（鈣增敏劑）。第29頁/共36頁本章小結(jié)目的要求：1.掌握強(qiáng)心甙的藥理作用、作用機(jī)理、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及中毒的防治。2.掌握ACEI及AT1受體拮抗藥治療CHF的藥理依據(jù)。3.熟悉利尿藥、血管擴(kuò)張藥、受體阻斷藥治療CHF的藥理依據(jù)。4.了解非強(qiáng)心甙類正性肌力作用藥物。第30頁/共36頁第31頁/共36頁第32頁/共36頁第33頁/共36頁第34頁/共36頁

血管緊張素原腎素(+)

血管緊張素IACEI緩激肽降解產(chǎn)物