第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系本章教學目標：1．熟悉藥物基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響。

2．了解影響藥物藥效的主要因素。

3．理解結(jié)構(gòu)特異性與結(jié)構(gòu)非特異性藥物。4．掌握理化性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響。第一節(jié)藥物的基本結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

一、影響藥物藥效的主要因素

藥物從給藥到產(chǎn)生藥效是一個非常復雜的過程，大致可分為三個階段：①藥劑學階段，即藥劑相，也稱作生物藥劑學階段，是選擇適當?shù)娜胨幫緩胶蛣┬?，使藥物達到最佳治療效果；②藥代動力學階段，即藥物動力相，包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄等方面；③藥效學階段，即藥效相，這是藥物化學家非常感興趣的階段，因為它涉及到藥物與靶體相互作用的性質(zhì)和強度。

第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系第一節(jié)藥物的基本結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

藥物作用過程的三個階段

第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系過程分類藥劑相藥物動力學藥效相發(fā)生過程藥物的釋放吸收、分布和消除（代謝及排泄）藥物-受體在靶組織的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)第一節(jié)藥物的基本結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

作用相似的藥物結(jié)構(gòu)也大多相似。在構(gòu)效關(guān)系研究中，對具有相同藥理作用的藥物，剖析其化學結(jié)構(gòu)中的相同部分，稱為基本結(jié)構(gòu)。這一概念最早是由Ehrlich于1909年提出的，以藥效團概念解釋藥物的作用并嘗試分析構(gòu)效關(guān)系，認為藥物的藥理作用或毒性歸于某些特定的化學活性基團。

二、藥物的基本結(jié)構(gòu)第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系（一）結(jié)構(gòu)非特異性藥物藥物活性主要取決于藥物分子的各種理化性質(zhì)，與化學結(jié)構(gòu)的關(guān)系不大。臨床應(yīng)用的非特異性藥物較少，主要有全身吸入麻醉藥，酚類和長鏈季銨鹽的殺菌藥以及巴比妥的催眠藥等。（二）結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)構(gòu)特異性藥物作用靶點是不同的受體（酶、蛋白質(zhì)等）,其活性除與藥物分子的理化性質(zhì)有關(guān)外，主要還與藥物分子與受體的相互作用和相互匹配有關(guān)，化學結(jié)構(gòu)稍加變化，會直接影響其藥效的性質(zhì)。臨床應(yīng)用的大部分藥物屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物，是藥物設(shè)計研究的重點。例如腎上腺素和異丙腎上腺素的烷基微小變化，導致前者是升壓藥，后者為支氣管擴張藥。

三、藥物的特異結(jié)構(gòu)與非特異結(jié)構(gòu)

第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系第一節(jié)藥物的基本結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系第二節(jié)藥物的理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系一、藥物溶解度和分配系數(shù)對藥效的影響

水是生物系統(tǒng)的基本溶劑，藥物轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液需有一定的水溶性（又稱親水性或疏脂性）。通過脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運，需有一定的脂溶性（又稱親脂性或疏水性）。脂溶性和水溶性的相對大小一般以脂水分配系數(shù)表示。藥物的分配系數(shù)是它在生物相中的平衡濃度與在水相中的平衡濃度之比。分配系數(shù)P為藥物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。P=CO/CW第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系第二節(jié)藥物的理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系二、藥物的解離度對藥效的影響

多數(shù)藥物為弱酸、弱堿及其鹽類，在體液中部分解離，以離子型和非離子型（分子型）同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，再起作用。因此藥物需有適宜的解離度。胃腸道各部分的pH不同，不同pKa藥物在胃腸道各部分的吸收情況也就有差異?；瘜W結(jié)構(gòu)的部分改變，有時對藥物的解離產(chǎn)生顯著的影響，從而影響藥物吸收和療效。第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系（一）幾何異構(gòu)對藥效的影響藥物分子中存在剛性或半剛性部分，如雙鍵使分子內(nèi)部分自由旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生順（或Z）反（或E）異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體中的官能團或與受體互補的藥效基團的排列相關(guān)較大，理化性質(zhì)和生物活性都有較大差別。順式異構(gòu)體的理化性質(zhì)互不相同，吸收、分布、排泄也有不同，也是藥效差異的一個因素。

二、立體異構(gòu)對藥效的影響

第三節(jié)藥物的立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系1.不同的光學異構(gòu)體具有相同的活性2.不同的光學異構(gòu)體活性強弱不同（1）一種異構(gòu)體的活性高于另一種的活性（2）一種異構(gòu)體有活性，而另一種沒有活性3.不同的光學異構(gòu)體具有不同類型的活性（二）光學異構(gòu)對藥效的影響

第三節(jié)藥物的立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系二、立體異構(gòu)對藥效的影響

第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系一、鍵合方式對藥效的影響

（一）氫鍵形成對藥效的影響

藥物分子中含有具孤對電子的O、N、S、F、Cl等原子可和與C、N、O、F等共價結(jié)合的H形成氫鍵。（二）電荷轉(zhuǎn)移復合物的形成對藥效的影響形成的電荷轉(zhuǎn)移復合物相對比較穩(wěn)定，還可增加藥物的穩(wěn)定性以及溶解度，并有利于藥物與受體的結(jié)合。（三）金屬螯合作用對藥效的影響金屬螯合作用主要應(yīng)用于：⑴金屬中毒的解毒；⑵滅菌消毒；⑶新藥設(shè)計；⑷某些疾病的治療等。第四節(jié)藥物其他特性對藥效的影響第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系二、電子云密度對藥效的影響各種元素的原子核對其核外電子的吸引力各不相同而顯示電負性的差異。由電負性不同的原子組成的化合物分子就存在電子密度分布不均勻狀態(tài)。藥物分子的電子密度分布如果和酶蛋白分子的電荷分布恰好相反，則有利于相互作用而結(jié)合，形成復合物。多數(shù)藥物分子中，常有一個原子和多個電負性原子或吸電子基團相連，使其電子密度降低較多，該原子帶有較強的正電荷，在分子中形成一個正電中心。此中心能與受體的負電荷區(qū)域相互吸引，形成較穩(wěn)定的復合物而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。第四節(jié)藥物其它特性對藥效的影響第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系三、官能團對藥效的影響（一）烴基的影響藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛?，增大脂溶性，還因位阻而增加穩(wěn)定性。（二）鹵原子的影響鹵素是強吸電子基團，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時間。鹵素的引入多增大脂溶性。但氟原子例外，引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，卻降低脂溶性。第四節(jié)藥物其它特性對藥效的影響第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系三、官能團對藥效的影響（四）醚和硫醚的影響醚類藥物中氧的孤對電子能吸引質(zhì)子，有親水性，烴基則有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂-水兩相之間，易于通過生物膜。硫醚類藥物易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新的手性中心，可拆分對映異構(gòu)體，硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。第四節(jié)藥物其它特性對藥效的影響第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系三、官能團對藥效的影響（五）磺酸、羧基和酯的影響磺酸的水溶性和電離度很大，僅有磺酸基的化合物無生物活性。為了增加水溶性，有時引入磺酸基。羧酸的水溶性和解離度較磺酸低。羧基成鹽可增加水溶性，生物活性一般下降。但解離度小的羧基與受體的一定堿性基團結(jié)合，能增加生物活性。羧酸成酯，不能解離，脂溶性增大，易被吸收。酯基是電負性基團，易與受體的正電部分結(jié)合，其生物活性也較強。第四節(jié)藥物其它特性對藥效的影響第二章藥物的構(gòu)效關(guān)系三、官能團對藥效的影響（六）酰胺的影響酰胺能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結(jié)合，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。酰胺和酯存在共軛，其立體形狀均近似于平面結(jié)構(gòu)