病因與病因推斷總結(jié)第1頁/共91頁2流行病學(xué)是研究人群中疾病與健康狀況的分布及其影響因素，并研究防制疾病及促進健康的策略和措施的科學(xué)。流行病學(xué)定義第2頁/共91頁3

病因推斷

Causalinference第一節(jié)、病因概念Conceptsofcause第二節(jié)、因素關(guān)聯(lián)的推斷Processofestablishingcausality第三節(jié)、因果推斷標(biāo)準(zhǔn)Criteriaforcausality第3頁/共91頁4鬼、上帝、天意金、木、水、火、土、瘴氣特異疾病與特異傳染物有關(guān)多病因?qū)W說一、疾病病因概念的發(fā)展第4頁/共91頁5鬼、上帝、天意金、木、水、火、土、瘴氣特異疾病與特異傳染物有關(guān)多病因?qū)W說一、疾病病因概念的發(fā)展中醫(yī)“五行之說”Hippocrates(公元前5世紀(jì))第5頁/共91頁6鬼、上帝、天意金、木、水、火、土、瘴氣特異疾病與特異傳染物有關(guān)多病因?qū)W說一、疾病病因概念的發(fā)展RobertKoch1843年--1910年1905年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎Koch法則

第6頁/共91頁7RobertKoch_NobelPrize第7頁/共91頁8Koch病因說(1)在所研究疾病的所有病人中都發(fā)現(xiàn)有致病微生物且該微生物能在體外培養(yǎng)；(2)非此病病人中不能發(fā)現(xiàn)該種微生物；(3)將該種微生物接種到易感動物，能導(dǎo)致同樣的疾??；(4)從該被感染的動物身上能重新分離出這一微生物，并得到鑒定。第8頁/共91頁9鬼、上帝、天意金、木、水、火、土、瘴氣特異疾病與特異傳染物有關(guān)多病因?qū)W說一、疾病病因概念的發(fā)展第9頁/共91頁10Lilienfeld(1980)的病因定義：

那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可以認(rèn)為是病因；當(dāng)它們之中一個或多個不存在時，人群疾病頻率就下降。

LilienfeldAM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)教授病因的定義概率論的因果觀第10頁/共91頁11病因的定義當(dāng)其它因素或條件滿足且固定不變時，導(dǎo)致該病在某一特定時間里所發(fā)生的必需因素、特征或事件。換句話說，某病的病因指的是在該病發(fā)生前的某一事件、情形或特征，如果沒有它，該病將根本不會發(fā)生或至少只能在將來晚的時間里發(fā)生。Rothman第11頁/共91頁12二、充分病因模型必要病因necessarycause：缺乏此因素疾病就不會發(fā)生充分病因sufficientcause：此因素必定會引起疾病的發(fā)生XY第12頁/共91頁13必要病因與充分病因病例非病例暴露AB非暴露CD必要病因第13頁/共91頁14必要病因與充分病因病例非病例暴露AB非暴露0D必要病因第14頁/共91頁15必要病因與充分病因病例非病例暴露AB非暴露CD充分病因第15頁/共91頁16必要病因與充分病因病例非病例暴露A0非暴露CD充分病因第16頁/共91頁17必要病因與充分病因病例非病例暴露AB非暴露CD充分且必要病因第17頁/共91頁18必要病因與充分病因病例非病例暴露A0非暴露0D充分且必要病因第18頁/共91頁19Rothman的病因定義可以認(rèn)為，沒有任何一個事件、情形或特征可以獨立地導(dǎo)致某病的發(fā)生，也就是說沒有哪一個因素可以是某病的充分病因。實際上這一定義是對多病因中的1個組分病因（componentcause）所作的定義。第19頁/共91頁20某病的三個充分病因組份病因A出現(xiàn)在所有充分病因中充分病因模型A是必要病因第20頁/共91頁21充分病因的多因性充分病因模型強調(diào)多種組份病因在疾病發(fā)生過程中的聯(lián)合作用。任何一種疾病都是由遺傳和非遺傳(環(huán)境)因素共同作用所致，但是在疾病發(fā)生的過程中，遺傳或環(huán)境因素在不同的充分病因模型中所起的作用大小存在差異。第21頁/共91頁22充分病因模型與病因強度流行病學(xué)意義上的病因強度是針對人群的疾病發(fā)生率而言:強病因是指那些在大部分病例中都發(fā)揮重要作用的組份病因，弱病因則指那些只在小部分病例發(fā)病中發(fā)揮作用的組份病因。第22頁/共91頁23充分病因模型與病因強度對病因強弱的估計是建立在由該因素所致的人群疾病負(fù)擔(dān)基礎(chǔ)上的，受不同病因所致疾病負(fù)擔(dān)變化的影響，因此病因的強弱在不同人群、不同時期可以不同。對每一個個體的病人來說，只有與之相對應(yīng)的充分病因，而沒有病因的強弱之分。第23頁/共91頁241、病因因素必須存在于每一個病例，即病因因素是必要病因。所有的疾病均是多病因的，這些病因多數(shù)既不是必要也不是充分病因。

Koch病因推斷三原則第24頁/共91頁252、該因素不可能以非致病的方式存在于其它疾病病例中。已知某些因素如吸煙有多種致病效應(yīng)或引起多種健康問題，并且可能在不同的疾病中具有不同的生物學(xué)致病機制。

Koch病因推斷三原則第25頁/共91頁263、該病因因素必須能從體內(nèi)分離培養(yǎng)，且能在易感者中引發(fā)新的病例，即病因因素是充分病因。應(yīng)用經(jīng)典的確定性病因模型對某些因素進行推斷時存在一定的困難，如環(huán)境因素、行為因素等。

Koch病因推斷三原則第26頁/共91頁27第二節(jié)、因果關(guān)聯(lián)的推斷

觀察現(xiàn)象↓提出假設(shè)↓驗證假設(shè)↓因果推斷病因研究的邏輯思維方式第27頁/共91頁28找出原因提供措施揭示現(xiàn)象流行分布原因影響因素策略措施WHOWHEREWHENWHYHOW證明某因子是某病病因的過程第28頁/共91頁29描述流行病學(xué)方法分析流行病學(xué)方法實驗流行病學(xué)方法證明某因子是某病病因的過程找出原因提供措施揭示現(xiàn)象流行分布原因影響因素策略措施第29頁/共91頁30(一)建立病因假設(shè)揭示現(xiàn)象流行分布WHOWHEREWHEN描述流行病學(xué)方法三間分布因果推斷的一般過程第30頁/共91頁31形成假設(shè)求同法：相同事件之間找共同點求異法：不同事件之間找不同點共變法：因素出現(xiàn)頻率波動時疾病頻率或

強度也發(fā)生變化類推法：疾病分布與病因已明的疾病的分布

特征相似，推測兩者有共同的病因排除法：產(chǎn)生幾個假設(shè)，逐一排除

Mill準(zhǔn)則第31頁/共91頁32Mill準(zhǔn)則1.求同法：

Directmethodofagreement對不同的場合或事物，找它們的共同點—正像找發(fā)病人群的共同點或找發(fā)病地方的共性。

ABCDoccurtogetherwithwxyzAEFGoccurtogetherwithwtuv——————————————————ThereforeAisthecause,theeffect,orpartofthecauseofw.第32頁/共91頁33求同法舉例有償獻血者同性戀靜脈吸毒HIV高發(fā)人群血液/體液可能是HIV危險因素第33頁/共91頁34肝癌病例中大部分有乙型肝炎病毒感染標(biāo)記乙型肝炎病毒感染可能與肝癌的發(fā)生有關(guān)求同法舉例第34頁/共91頁352求異法

指在相似的事件（或事物）之間找不同點。

MethodofdifferenceABCDoccurtogetherwithwxyzBCDoccurtogetherwithxyz——————————————————ThereforeAisthecause,ortheeffect,orapartofthecauseofw.第35頁/共91頁36求異法舉例某肝癌高發(fā)區(qū)某肝癌低發(fā)區(qū)玉米大米第36頁/共91頁373同異并用法

即求同法與求異法并用，相當(dāng)于同一研究中設(shè)有比較（對照）組，用以控制干擾因素。（1）求同部分（2）求異部分（3）求同與求異兩部分比較

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所以，a是A的影響因素Jointmethodofagreementanddifference第37頁/共91頁384共變法

指注意發(fā)現(xiàn)疾病的患病率（或發(fā)病率）波動時有哪些因素也在變動。Methodofconcomitantvariations第38頁/共91頁39AFB1攝入量與肝癌死亡率的關(guān)系第39頁/共91頁405類推法疾病分布與某病因已明疾病的分布特征相似，推測兩者有共同病因。如：非洲的Burkett淋巴瘤的地區(qū)分布與黃熱病相似，因而推測兩者的病因有可能一致。（埃及伊蚊所傳播的病毒性疾?。┑?0頁/共91頁416剩余法/排除法可以看成是差異法的特例。產(chǎn)生幾個假設(shè)，逐一排除（最難排除者作為該病病因假設(shè)的可能性最大）MethodofResidue第41頁/共91頁42排除法食物中毒米飯雞肉飲料青菜四季豆第42頁/共91頁43排除法食物中毒米飯雞肉飲料青菜四季豆第43頁/共91頁44排除法食物中毒米飯雞肉飲料青菜四季豆第44頁/共91頁45排除法食物中毒米飯雞肉飲料青菜四季豆第45頁/共91頁46排除法食物中毒米飯雞肉飲料青菜四季豆第46頁/共91頁47(二)檢驗和驗證假設(shè)第47頁/共91頁(三)病因推斷標(biāo)準(zhǔn)評價當(dāng)上述研究證實該病因假設(shè)可以成立時，則可結(jié)合生物學(xué)、醫(yī)學(xué)及其他自然科學(xué)和社會科學(xué)的研究成果，進行病因推斷，明確疾病與因素之間是否存在因果關(guān)系48第48頁/共91頁流行病學(xué)研究的步驟及其相互關(guān)系49第49頁/共91頁50

統(tǒng)計聯(lián)系虛假聯(lián)系（選擇、信息、混雜偏倚）

符合病因推斷標(biāo)準(zhǔn)

因果聯(lián)系

二、病因推斷中暴露與疾病關(guān)聯(lián)的解釋第50頁/共91頁51

任何因素和疾病之間的“統(tǒng)計學(xué)”上的聯(lián)系都有可能是病因、偏倚和機遇造成。統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系P<0.05第51頁/共91頁誤差(error)：測得值和真實值之間的偏離，包括：隨機誤差(randomerror)，又稱機遇（Chance）：由抽樣而產(chǎn)生的誤差，可影響研究的精確性，一般可通過統(tǒng)計學(xué)方法予以估計或評價。系統(tǒng)誤差(systematicerror)，又稱偏倚（Bias）：發(fā)生在研究的設(shè)計、實施、分析、推斷等各階段，可影響研究的有效性。52隨機誤差與系統(tǒng)誤差（偏倚和機遇）第52頁/共91頁點估計和區(qū)間估計點估計只是單一的一個數(shù)值，它不能反映所估計的因素與疾病關(guān)系的隨機誤差，也不能反映參數(shù)估計的不穩(wěn)定性。53第53頁/共91頁54

統(tǒng)計聯(lián)系虛假聯(lián)系（選擇、信息、混雜偏倚）

符合病因推斷標(biāo)準(zhǔn)

因果聯(lián)系

病因推斷中暴露與疾病關(guān)聯(lián)的解釋第54頁/共91頁55偏倚的種類選擇偏倚（selectionbias）信息偏倚（informationbias）混雜偏倚（confoundingbias）由各種偏倚引起，可發(fā)生在設(shè)計和實施階段，使原本不存在的關(guān)聯(lián)表現(xiàn)為關(guān)聯(lián)。虛假關(guān)聯(lián)(spuriousassociation第55頁/共91頁56選擇偏倚selectionbias(1)奈曼偏倚(Neymanbias)

又稱現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚(prevalence-incidencebias)。(2)檢出偏倚或檢出癥候偏倚(detectionbias/detectionsignalbias)

(3)伯克森偏倚(Berkson’sbias)

(4)志愿者偏倚(volunteerbias)和健康工人效應(yīng)(healthworkerbias)

(5)失訪偏倚(loss-tofollow-upbias)和無應(yīng)答偏倚(non-responsebias)

第56頁/共91頁57信息偏倚Informationbias(1)回憶偏倚(recallbias)

(2)報告偏倚(reportingbias)

(3)診斷懷疑偏倚和暴露懷疑偏倚(diagnosticsuspicionbiasandexposuresuspicionbias)

(4)測量偏倚(measuringbias)

(5)生態(tài)學(xué)偏倚(ecologicbias)

第57頁/共91頁58混雜(confounding)由于一個或多個外來因素的存在，掩蓋或夸大了研究因素與疾病(或事件)的聯(lián)系，從而部分或全部地歪曲了兩者之間的真實聯(lián)系。第58頁/共91頁59混雜Confoundingbias(1)混雜因素必須與所研究疾病的發(fā)生有關(guān)，是該疾病的危險因素之一。(2)混雜因素必須與所研究因素有關(guān)。(3)混雜因素必須不是研究因素與疾病病因鏈上的中間環(huán)節(jié)或中間步驟。第59頁/共91頁60

統(tǒng)計聯(lián)系虛假聯(lián)系（選擇、信息、混雜偏倚）

符合病因推斷標(biāo)準(zhǔn)

因果聯(lián)系

病因推斷中暴露與疾病關(guān)聯(lián)的解釋第60頁/共91頁61即是從統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系的表面現(xiàn)象中，剔除虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系，凸現(xiàn)出真正的病因聯(lián)系。因果推斷的目的第三節(jié)、因果推斷的標(biāo)準(zhǔn)第61頁/共91頁隨機誤差確定暴露和疾病是否存在統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系無統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系是否偏倚所致？非因果聯(lián)系確定偏倚種類選擇偏倚？信息偏倚？混雜偏倚？重新設(shè)計研究或進行調(diào)整因果關(guān)系及其推論過程無有克服偏倚的影響第62頁/共91頁確定暴露和疾病是否存在統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系有統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系是否偏倚所致？是否符合因果推論的原則確定偏倚種類選擇偏倚？信息偏倚？混雜偏倚？重新設(shè)計研究或進行調(diào)整因果關(guān)系及其推論過程無有克服偏倚的影響非因果聯(lián)系因果聯(lián)系否是第63頁/共91頁64因果推斷的標(biāo)準(zhǔn)在排除了虛假關(guān)聯(lián)和間接關(guān)聯(lián)后，因素和疾病間的關(guān)系很可能是一種因果關(guān)聯(lián)(causaloretiologicalassociation)。這時可以用因果判斷標(biāo)準(zhǔn)來推斷所研究的因素是否是疾病的病因。第64頁/共91頁651、關(guān)聯(lián)的強度(strengthofassociation)

關(guān)聯(lián)強度一般用相對危險度（RR）或替代值比值比（OR）。當(dāng)相對危險度越大時，該關(guān)聯(lián)有因果關(guān)系的可能性越大。Smoking>20cigarettes/dlaryngealcancer(RR=20)

NotallstrongassociationsarecausalDownssyndromeandbirthrank(confounder)Weakassociationsdonotruleoutcausalitypassivesmokingandlungcancer(RR=1.4)第65頁/共91頁6635歲以上男性每1000人標(biāo)化死亡率與吸煙量的關(guān)系死因非吸煙吸煙RR肺癌0.070.9012.86其它呼吸系統(tǒng)0.811.131.40冠心病4.224.871.15其它原因6.116.891.13各種原因13.2515.781.19第66頁/共91頁672、聯(lián)系的時間順序（timesequenceofassociation）前“因”→后“果”。暴露因素出現(xiàn)在前，發(fā)病或死亡或其它結(jié)局出現(xiàn)在后，這是判斷因果關(guān)聯(lián)的一個必要條件。Onlycriterionwhichisfundamentaltopostulatingcauseandeffectrelationship。第67頁/共91頁68第68頁/共91頁693、實驗證據(jù)（experimentalevidence）也稱暴露的終止效應(yīng)（cessationeffectsofexposure）,減少或去除暴露因素，疾病頻率下降，可進一步支持因果關(guān)聯(lián)。HumanexperimentsAnimalexperimentsDoesremovingexposureleadtofallinoutcome?第69頁/共91頁704、分布的一致性（coherenceofdistribution）

研究中的病因因子的分布，應(yīng)與疾病的地理分布及其他分布符合或基本符合。1900-1950年肺癌死亡和煙葉、紙煙消耗量(Doll和Hill，1950)第70頁/共91頁71Malaria,adiseaseofpovertyGNPpercapita(1995)$0-70$0-70$1941-2580$1941-25800033MalariaIndex第71頁/共91頁725、關(guān)聯(lián)的一致性（consistencyofassociation）同一暴露因素與疾病的關(guān)聯(lián)，在不同時間、不同地區(qū)以及不同的人群中由不同的研究者獲得同樣的或類似的結(jié)果?！扒笸ā盨mokingandlungcancer

>100studiesoverlast30yearsdemonstrateincreasedriskLackofconsistencydoesnotruleoutcausality

bloodtransfusionnotalwaysariskforHIV:virusmustbepresentConsistencymayonlybeapparentwhenallrelevantdetailsofcauseareunderstood(seldomthecase)第72頁/共91頁73Folateandesophagealcancer:Metaanalysis第73頁/共91頁746、劑量反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）關(guān)聯(lián)強度的一種特殊表現(xiàn)形式，疾病發(fā)生的頻率隨暴露因素的劑量、強度和持續(xù)時間的變化而變化，則此二者之間有因果關(guān)系的可能性較大。Linearrelationshipsupportscausality:Morecigarettessmoked,greatertheriskoflungcancerLinearrelationshipnotalwayscausal:Downssyndromeandbirthrank第74頁/共91頁75肺癌患者與對照組吸煙情況比較組別不吸煙者發(fā)病前的10年內(nèi)吸煙組人數(shù)(支)<55-1415-2425-49>50肺癌75548947529338對照6112957043115412RR13.77.59.616.627.6第75頁/共91頁767、聯(lián)系的特異性（specificityofassociation）???

某種因素只能引起某種特定的疾病，某種疾病必須有某種因素的暴露才會出現(xiàn)。Mainargumentofthoseseekingtoexoneratesmokingascauseoflungcancer.Specificitystrengthensevidenceforcausality,butlackofspecificitydoesnotruleoutcausality.第76頁/共91頁778、關(guān)聯(lián)的生物學(xué)合理性（biologicalplausibilityofassociation）疾病與暴露因素的關(guān)聯(lián)能夠用現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)和其他自然科學(xué)知識進行合理的解釋。Consistencywithcurrentbiologicalknowledgeaboutthedisease,

butbasedonpriorbeliefsorknowledge:-JohnSnowandcholeraepidemicinLondon(Vibriocholeraenotyetdiscovered)第77頁/共91頁78當(dāng)所研究的因素與疾病間的關(guān)聯(lián)與另一個已經(jīng)確立的因素與疾病的因果關(guān)聯(lián)非常類似時，可以強化所研究的因素與疾病可能具有因果關(guān)聯(lián)的推斷。9、關(guān)聯(lián)的類似性（analogyoftheassociation)化合物A化合物B某種腫瘤第78頁/共91頁79流行病學(xué)研究實例1951-1961年間，在西歐諸國家，特別是德國和英國等國，新生兒患短肢畸形明顯增加。其臨床特點是四肢缺損，故稱為“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，還可發(fā)生無耳、無眼、缺腎、心臟畸形等。當(dāng)時即引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。第79頁/共91頁80

1959年前很少有記錄，之后有較多的記錄，1960年明顯增加。1961年開始懷疑與孕婦服用的一種藥物“反應(yīng)停”有關(guān)。第80頁/共91頁81反應(yīng)停1953年，瑞士的一家藥廠首次合成了一種名為”反應(yīng)?！钡乃幬?，但初步實驗表明，此種藥物并無確定的臨床療效，便停止了對此藥的研發(fā)。

后來研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的實驗沒有發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停有明顯的副作用（事后的研究顯示，其實這些動物服藥的時間并不是反應(yīng)停作用的敏感期），不久反應(yīng)停正式推向了市場。

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