皮膚結(jié)構(gòu)與藥物經(jīng)皮吸收過(guò)程第1頁(yè)/共37頁(yè)皮膚結(jié)構(gòu)表皮層真皮層皮下組織毛囊皮脂腺淋巴管神經(jīng)纖維脂肪細(xì)胞1膠原纖維2彈性纖維12汗腺汗腺血管皮膚結(jié)構(gòu)彩圖第2頁(yè)/共37頁(yè)表皮--角質(zhì)層防水、防菌，保護(hù)作用--透明層控制皮膚水分，管制水分流失--顆粒層防止異物侵入，過(guò)濾紫外線--棘層具有細(xì)胞分裂增殖能力--基底層每一個(gè)表皮細(xì)胞都起源于此，是皮膚細(xì)胞的“發(fā)源地”。含黑色素細(xì)胞，產(chǎn)生黑色素的多少?zèng)Q定肌膚顏色。第3頁(yè)/共37頁(yè)表皮--角質(zhì)層保護(hù)作用防止外界異物侵入防止內(nèi)部水分流失防止細(xì)菌感染代謝作用角質(zhì)層厚薄、角質(zhì)脫落是否順暢，影響到皮膚的新陳代謝皮膚的排泄、吸收也與角質(zhì)層的代謝相關(guān)是表皮最外層，是表皮細(xì)胞的表面由4－8層扁平的無(wú)核老化細(xì)胞堆積而成表皮細(xì)胞在角質(zhì)層形成皮屑狀態(tài)脫離手掌、腳掌角質(zhì)層最厚，眼瞼最薄第4頁(yè)/共37頁(yè)表皮--透明層無(wú)生命力、無(wú)色、無(wú)核的細(xì)胞層只有存在于手掌、腳掌不容易藏污納垢控制皮膚水分，防止水分流失皮膚在這層開始萎縮老化透明層第5頁(yè)/共37頁(yè)表皮--顆粒層由2－5層排列緊密的有核細(xì)胞組成細(xì)胞呈現(xiàn)扁形拱狀長(zhǎng)條模樣是正在退化，慢慢接近死亡的老化細(xì)胞，逐漸向角質(zhì)層演變保護(hù)作用

防止外界異物侵入

抑制內(nèi)部水分的蒸發(fā)

折射光線，減少紫外線射入

第6頁(yè)/共37頁(yè)表皮--有棘層位于顆粒層之下，是表皮最厚的一層由5－10有核細(xì)胞組成，是細(xì)胞成熟的過(guò)程細(xì)胞呈現(xiàn)多面體，表面有如刺狀突起第7頁(yè)/共37頁(yè)表皮--基底層表皮的最下層，與真皮層緊密相連，由一層呈圓柱狀細(xì)胞構(gòu)成基底層的細(xì)胞，是構(gòu)成表皮每一層細(xì)胞的母體，決定皮膚的自我修復(fù)功能第8頁(yè)/共37頁(yè)再生周期角質(zhì)層顆粒層有棘層基底層表皮細(xì)胞新生成熟老化第9頁(yè)/共37頁(yè)再生周期40－47天12－19天新生表皮細(xì)胞，在基底層分裂繁殖到開始角化(新陳代謝)14天左右表皮細(xì)胞從基底層逐漸向外推移，到達(dá)角質(zhì)層的周期14天左右已經(jīng)老化死亡的角質(zhì)細(xì)胞堆積在角質(zhì)層直到脫落第10頁(yè)/共37頁(yè)真皮真皮的網(wǎng)狀層第11頁(yè)/共37頁(yè)真皮當(dāng)皮膚劃傷深及真皮時(shí)，會(huì)產(chǎn)生疼痛，皮膚會(huì)出血。創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中纖維組織大量增生，傷愈后會(huì)留瘢痕。第12頁(yè)/共37頁(yè)皮下組織位于皮膚最深層，存在真皮層與肌肉、骨骼之間存在著纖維組織，期間有著蜂窩般的無(wú)數(shù)脂肪細(xì)胞能夠儲(chǔ)存營(yíng)養(yǎng)、儲(chǔ)藏能量，防止體內(nèi)熱量不受外界影響抵御外界壓力與沖擊，保護(hù)內(nèi)部機(jī)體結(jié)構(gòu)第13頁(yè)/共37頁(yè)皮膚附屬器官皮脂腺皮脂膜第14頁(yè)/共37頁(yè)汗腺分泌汗液，大部分會(huì)在表面蒸發(fā)調(diào)節(jié)體溫，參與皮脂膜的形成使角質(zhì)層更加柔軟，易脫落汗腺小汗腺大汗腺出生時(shí)就存在青春期生長(zhǎng)除唇紅、指甲等處廣泛分布全身多為腋窩、乳暈、大腿內(nèi)側(cè)根部從汗孔分泌汗液從毛孔分泌汗液汗液透明、無(wú)味汗液渾濁、粘膩、有異味能夠幫助調(diào)節(jié)體溫分泌體液LG皮膚附屬器第15頁(yè)/共37頁(yè)皮脂腺表皮細(xì)胞在角化過(guò)程中所產(chǎn)生的脂肪質(zhì)分泌油脂，參予形成皮脂膜皮膚附屬器皮脂腺分布分泌作用

除手掌、腳掌外皮脂腺分布全身，頭面部最多腺體分泌皮脂，經(jīng)導(dǎo)管進(jìn)入毛囊，再經(jīng)毛孔排到皮膚表面柔軟皮膚表面防止受損形成皮脂膜，可以滋潤(rùn)皮膚、毛發(fā)，防止皮膚水分蒸發(fā)而干燥第16頁(yè)/共37頁(yè)皮脂膜形成

由皮膚皮脂腺分泌的油脂，和汗腺分泌的汗液混合乳化而成的薄膜，又稱“酸性保護(hù)膜”結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

呈透明狀呈弱酸性（PH值：4.5－6.5）作用

防止細(xì)菌侵入，有一定的抑菌、殺菌作用防止水分流失，控制水分含量潤(rùn)澤肌膚、軟化角質(zhì)，防止皮膚干裂第17頁(yè)/共37頁(yè)皮膚的作用第18頁(yè)/共37頁(yè)藥物經(jīng)皮吸收過(guò)程第19頁(yè)/共37頁(yè)藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。表皮途徑通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺吸收皮膚附屬器官途徑藥物通過(guò)皮膚滲透進(jìn)入體循環(huán)有兩個(gè)途徑，分別為表皮途徑與皮膚附屬器官途徑。第20頁(yè)/共37頁(yè)藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑第21頁(yè)/共37頁(yè)表皮途徑藥物在角質(zhì)層的擴(kuò)散途徑有兩種：①通過(guò)細(xì)胞間隙擴(kuò)散；②穿過(guò)細(xì)胞（通過(guò)細(xì)胞膜和細(xì)胞）擴(kuò)散第22頁(yè)/共37頁(yè)細(xì)胞間隙擴(kuò)散藥物分子主要由細(xì)胞間擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞間隙，細(xì)胞間隙藥物的擴(kuò)散是角質(zhì)層藥物擴(kuò)散質(zhì)的限速過(guò)程。角質(zhì)層細(xì)胞間是類脂分子形成的多層脂質(zhì)雙分子層，類脂分子的親水部分結(jié)合水分子形成水性區(qū)，而類脂分子的烴鏈部分形成疏水區(qū)。極性藥物分子經(jīng)角質(zhì)層細(xì)胞間的水性區(qū)滲透，而非極性藥物分子經(jīng)由疏水區(qū)滲透。第23頁(yè)/共37頁(yè)細(xì)胞途徑角質(zhì)層細(xì)胞膜不是類脂雙分子層結(jié)構(gòu)，而是一種致密交聯(lián)的蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，物質(zhì)的擴(kuò)散較為困難，在細(xì)胞膜內(nèi)充滿了排列整齊的微絲角蛋白和絲蛋白，也不利于藥物的擴(kuò)散。在膜內(nèi)外成分之間的平衡分配也影響藥物分子的順利通過(guò)。第24頁(yè)/共37頁(yè)皮膚附屬器官途徑藥物通過(guò)皮膚附屬器的穿透速率要比表皮途徑快，但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積只有0.1%作用，因此不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。當(dāng)藥物滲透開始時(shí)，藥物首先通過(guò)皮膚附屬器途徑吸收，當(dāng)藥物通過(guò)表皮途徑到達(dá)血液循環(huán)后，藥物經(jīng)皮滲透達(dá)穩(wěn)態(tài)，則附屬器途徑的作用可被忽略。對(duì)于一些離子型藥物及水溶性大分子，由于難以通過(guò)富含類脂的角質(zhì)層，表皮途徑的滲透速率很慢，因此通過(guò)皮膚附屬器途徑的吸收液是重要的。在離子導(dǎo)入過(guò)程中，皮膚附屬器是離子型藥物通過(guò)皮膚的主要通道。第25頁(yè)/共37頁(yè)滲透相與吸收相滲透相：途徑：經(jīng)表皮吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散（大多數(shù)藥物）脂溶性藥物容易通過(guò)吸收相：途徑：進(jìn)入真皮血管擴(kuò)散速度：藥物的水溶性

血流量組織液和淋巴液的動(dòng)速度經(jīng)表皮屏障吸收，分為滲透相與吸收相兩相：只有同時(shí)在水、脂中易溶的藥物，才易通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。第26頁(yè)/共37頁(yè)影響藥物經(jīng)皮吸收的因素第27頁(yè)/共37頁(yè)影響藥物經(jīng)皮吸收的因素因素藥物的理化性質(zhì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)皮膚的生理和病理?xiàng)l件第28頁(yè)/共37頁(yè)藥物的理化性質(zhì)1、藥物分子大小和形狀：藥物分子量越大，分子體積越大，擴(kuò)散系數(shù)越小，分子量>600的物質(zhì)已較難通過(guò)角質(zhì)層。因此做成經(jīng)皮吸收的藥物一般要求分子量<500~1000。2、熔點(diǎn)：低熔點(diǎn)藥物易于滲透通過(guò)皮膚，一般要求熔點(diǎn)<150~200℃。第29頁(yè)/共37頁(yè)藥物的理化性質(zhì)3、溶解度與分配系數(shù)：

藥物的油／水分配系數(shù)是影響藥物經(jīng)皮吸收的主要的因素之一。脂溶性大的藥物易通過(guò)角質(zhì)層，藥物穿過(guò)角質(zhì)層后進(jìn)入活性表皮繼而被吸收，因活性表皮是水性組織，脂溶性太大的藥物難以分配進(jìn)入活性表皮，所以藥物穿過(guò)皮膚的透皮系數(shù)與油／水分配系數(shù)往往呈拋物線關(guān)系，即透皮系數(shù)開始隨油／水分配系數(shù)的增大而增大，但油／水分配系數(shù)大到一定程度透皮系數(shù)反而下降。4、分子形式：

即藥物的解離狀態(tài)，合適的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)表皮內(nèi)pH值為4．2～5．6，真皮內(nèi)pH值為7．4左右，根據(jù)藥物的pKa調(diào)節(jié)系統(tǒng)介質(zhì)的pH，使其離子型和非離子型的比例有利于提高藥物滲透性。第30頁(yè)/共37頁(yè)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)1、劑型的影響不同給藥系統(tǒng)的劑型在很大程度上能夠影響到藥物的釋放性和靶向性。藥物越容易從給藥系統(tǒng)中釋放，就越有利于其透皮吸收。一般凝膠劑、乳劑型軟膏中的藥物釋放較快，骨架型經(jīng)皮貼片中藥物釋放較慢。第31頁(yè)/共37頁(yè)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)基質(zhì)的影響藥物在基質(zhì)中的溶解狀態(tài)對(duì)其透皮吸收有很大影響，只有溶解狀態(tài)的藥物才能進(jìn)入皮膚。藥物在基質(zhì)中的過(guò)飽和狀態(tài)可增大藥物的化學(xué)勢(shì)，從而大大提高透皮速率。透皮促進(jìn)劑的影響透皮促進(jìn)劑是一種可暫時(shí)調(diào)節(jié)皮膚通透性的物質(zhì)，它能可逆地改變角質(zhì)層的屏障功能，而又不會(huì)損傷任何活性細(xì)胞。各種透皮促進(jìn)劑的作用機(jī)制不一，有的直接作用于皮膚，有的則作用于制劑。第32頁(yè)/共37頁(yè)皮膚生理和病理?xiàng)l件1、年齡和性別差異：新生兒與成人的皮膚通透性幾乎相同，新生兒藥物透皮吸收的增加與新生兒體表面積和體重比例有關(guān)，伴隨體重增加，體表面積也在增加，新生兒每單位體重的相對(duì)體表面積比成人大7倍，這樣由于吸收的組織濃度在嬰幼兒比成人高，因此導(dǎo)致全身中毒的危險(xiǎn)性亦要比成人大得多，就此點(diǎn)而言注意藥物的用量是很重要的。另外，男女性別之間的皮膚吸收幾無(wú)差異。第33頁(yè)/共37頁(yè)皮膚生理和病理?xiàng)l件2、皮膚部位差異人體各部位的皮膚通透性有明顯差異，其中以陰囊皮膚的通透性最大，其次依次為前額、頭皮、背部、前臂、掌及足弓的跖表面。這主是與皮膚角質(zhì)層的厚薄和毛囊皮脂腺的多少有關(guān)。例如掌跖部的角質(zhì)層最厚，皮脂腺最少，因而屏障最大，相應(yīng)透過(guò)的藥物就會(huì)減少。3、病理因素：

(1)皮膚損傷皮膚由于機(jī)械，物理，化學(xué)創(chuàng)傷等損傷，破壞了皮膚結(jié)構(gòu)，不同程度地?fù)p傷了角質(zhì)層的屏障作用，致使吸收途徑敞開，對(duì)藥物的吸收明顯增加。如濕疹、潰瘍或燒傷等創(chuàng)面上的滲透有數(shù)倍至數(shù)十倍的增加。(2)炎癥皮膚發(fā)生炎癥時(shí)血流加快，經(jīng)表皮到真皮的藥物很快被移去，使表皮與深層組織間的藥物濃度差距加大，促使藥物更易透入。第34頁(yè)/共37頁(yè)皮膚生理和病理?xiàng)l件4．其他因素：

(1)皮膚水合程度皮膚的角質(zhì)層