肺癌TKI耐藥后何去何從肺癌TKI耐藥后何去何從第1頁NSCLC治療因EGFR-TKI而改變化療時代年以前一線EGFR突變選擇-一線ORR：30-40%PFS：4-6mOS:8-10mORR：60-70%PFS：10-13mOS:近3年晚期NSCLC進入精準治療時代耐藥成為精準治療羈絆肺癌TKI耐藥后何去何從第2頁EGFR-TKI取得性耐藥不可防止3LangerCJ.JClinOncol.Sep20;31(27):3303-6.PFS(月)第一/二代EGFR-TKI

III期研究結果：無疾病進展生存（PFS）為8-14

個月取得性耐藥怎樣優(yōu)化EGFR-TKI耐藥患者生存？肺癌TKI耐藥后何去何從第3頁治療之規(guī)范醫(yī)學之藝術TKI耐藥患者治療規(guī)范與藝術肺癌TKI耐藥后何去何從第4頁治療之規(guī)范TKI耐藥患者治療規(guī)范與藝術泰瑞沙先行常規(guī)T790M檢測組織檢測優(yōu)先肺癌TKI耐藥后何去何從第5頁多達2/3患者中，EGFR-TKIs取得性耐藥由EGFRT790M突變介導EGFRT790M突變：見于大約2/3經EGFR-TKIs厄洛替尼或吉非替尼治療進展晚期EGFRmNSCLC患者(范圍51%-68%)1-5

?

在一項近期入組24例患者研究中，阿法替尼耐藥腫瘤中T790M發(fā)生率為36%6

?

EGFR-TKIs取得性耐藥替換方法包含7,8:

–開發(fā)旁路通路(包括致癌基因MET,HER2,BRAF,AXL等)

–小細胞轉化–上皮向間充質轉化EGFR-TKIs取得性耐藥機制發(fā)生率*,8EGFR,

表皮生長因子受體；EGFRm,

表皮生長因子受體突變；NSCLC,非小細胞肺癌;TKI,酪氨酸激酶抑制劑;MET,間充質-上皮細胞轉化因子;HER2,人類表皮生長因子受體2。

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ELCC.

Poster

241.18%8%4%60%2%

1%1%3%3%未知HER2HER2

+

T790MT790M小細胞轉化

+T790M小細胞轉化

小細胞轉化

+MET

擴增MET

擴增MET擴增

+

T790M肺癌TKI耐藥后何去何從第6頁PFS1.00.80.60.40.200369121518279

140240

93162

4488

1750

713

10

0No.atrisk

泰瑞沙

鉑類-培美曲賽月泰瑞沙(n=279)

鉑類-培美曲賽(n=140)HR0.30(95%Cl,0.23–0.41)P<0.001

中位PFS

月(95%Cl)

10.1(8.3–12.3)

4.4

(4.2–5.6)錯失奧希替尼可造成患者PFS降低5.7月獲益！MokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.TKI耐藥后突變檢測可指導后續(xù)治療肺癌TKI耐藥后何去何從第7頁國內外權威指南均強調

EGFR-TKI耐藥后應進行T790M突變檢測NCCN指南在二線治療前，推薦二次活檢或血液檢驗以明確EGFR-TKI耐藥機制，因為當前研究發(fā)覺EGFR-TKI有多重耐藥機制，其中T790M突變是最常見類型中國原發(fā)性肺癌診治教授共識(版)

推薦全部NSCLC患者都應進行EGFR基因突變檢，對EGFR-TKI治療失敗后NSCLC患者應再次檢測明確T790M，MET，HER2等基因狀態(tài)

NCCNguidelines.NSCLC,V6石遠凱,等.中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范.中國肺癌雜志.;19(1):1-15.肺癌TKI耐藥后何去何從第8頁治療之規(guī)范TKI耐藥患者治療規(guī)范與藝術泰瑞沙先行常規(guī)T790M檢測組織檢測優(yōu)先肺癌TKI耐藥后何去何從第9頁T790M突變檢測：標本類型組織活檢(腫瘤蠟片)

細胞學標本

(惡性胸水)血液標本(ctDNA)檢測結果可靠樣本品質和腫瘤細胞含量與組織樣本靠近組織和胸水都取不到患者，推薦使用血液樣本部分病人無法取樣不是每個患者都有胸水無創(chuàng)，易采樣標本取得分子檢測金標準檢測結果可靠，無法取得組織時可作補充DNA片段化/假陰性較多，需高敏感度技術質量控制PirkerR,etal.JThoracOncol.Oct;5(10):1706-13.SavicS,etal.BrJCancer.Jan15;98(1):154-60.非小細胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國教授共識》制訂教授組.中華醫(yī)學雜志;95(46):3721-3726.肺癌TKI耐藥后何去何從第10頁AURA&AURA3研究數據分析MokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.組織血漿血液與組織檢測T790M均能預測奧希替尼療效AURAAURA3肺癌TKI耐藥后何去何從第11頁JournalofThoracicOncology;12(S1),abstractMA08.03無進展生存期依據實體瘤RECIST1.1評定標準進行判定患者完成隨機入組至病情進展或死亡時間。奧希替尼組劑量為80mg1/日；化療組用藥方案為培美曲塞

500

mg/m2

+

卡鉑

AUC5

或順鉑75

mg/m2

，3周方案，6周期；或者確認病情無進展4周期雙藥化療方案加培美曲塞2周期方案。每6周進行一次

RECIST

v1.1評定。全部患者入組前都使用Cobas法進行了腫瘤組織EGFRT790M突變狀態(tài)確實認。PFS（腫瘤組織T790M陽性

）

PFS（

血液檢測T790M陽性）泰瑞沙?鉑類+培美曲塞無進展生存期

HR

(95%

CI)0.42

(0.29,

0.61)中位無進展生存期，月

(95%

CI)8.2

(6.8,

9.7)4.2

(4.1,

5.1)泰瑞沙?鉑類+培美曲塞無進展生存期

HR

(95%

CI)0.30

(0.23,

0.41)中位無進展生存期,月

(95%

CI)10.1

(8.3,

12.3)4.4

(4.2,

5.6)

泰瑞沙?

116鉑類+培美曲塞561.00.80.60.40.200369

月數8817121518240931624450713100泰瑞沙?(n=279)鉑類+培美曲塞(n=140)1.00.80.60.40.200361215189539631320251009月數355泰瑞沙?(n=116)鉑類+培美曲塞(n=56)無進展生存率無進展生存率

泰瑞沙?

279鉑類+培美曲塞140血液與組織檢測T790M均能預測奧希替尼療效肺癌TKI耐藥后何去何從第12頁AURA回顧性研究顯示血檢敏感性和特異性僅70%

提醒TKI耐藥患者僅做血檢不足以判斷T790M突變狀態(tài)OxnardGR,etal.JClinOncol.Oct1;34(28):3375-82.Plasma(BEAming)Tumor(ARMS)Exon19del+Exon19del-Exon19del+112(82.3%)2Exon19del-2478(97.5%)L858R+L858R-L858R+63(86.3%)5L858R-10138(96.5%)T790M+T790M-T790M+111(70.3%)18T790M-4740(69.0%)肺癌TKI耐藥后何去何從第13頁IASLCEGFR突變型晚期NSCLC管理共識

TKI耐藥患者：組織活檢先行、血液檢測補充TanD,etal.JThoracOncol;11:946-963.疾病進展是否有臨床顯著性？疾病進展后繼續(xù)TKI再次活檢是否可行？考慮cfDNAEGFR檢測T790M陽性轉換為第三代EGFRTKI篩查其它耐藥機制，如C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF是否有可取得臨床研究？開始化療±EGFRTKIT790M陰性是否為局部疾病進展？組織學檢驗EGFR檢測疾病進展后繼續(xù)TKI篩查其它耐藥機制，如C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF否是監(jiān)測否否是局部消融治療CNSvs.顱外SRS,RT,Cryo,RFA,手術是取得組織血漿T790M+血漿T790M-PD未取得組織先考慮組織獲取可行性，組織無法獲取采取血液檢測肺癌TKI耐藥后何去何從第14頁版CSCO非小細胞肺癌指南

TKI耐藥患者：組織活檢先行、血液檢測補充中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南.V1肺癌TKI耐藥后何去何從第15頁治療之規(guī)范TKI耐藥患者治療規(guī)范與藝術泰瑞沙先行常規(guī)T790M檢測組織檢測優(yōu)先肺癌TKI耐藥后何去何從第16頁克服耐藥探索EGFR-TKIs取得性耐藥機制發(fā)生百分比

年WZ4002首個針對T790M突變第三代TKI因知識產權糾紛停頓深入研究1234AZD9291CO1686HM61713ASP827356EGF816艾維替尼黯然離場風光一時略遜一籌拔得頭籌折戟沉沙期待下一個明星群雄逐鹿肺癌TKI耐藥后何去何從第17頁II期(N=175)

單臂(中國)二線(既往只使用過TKI)和≥三線評定奧希替尼80mg日一次在T790M突變NSCLC療效性，安全性和耐受性AURA176I期(N=271)

劑量遞增(n=31),劑量擴展(n=271)不限制既往治療情況評定EGFR突變或既往TKI治療獲益NSCLC安全性，耐受性，療效性，以及藥代動力學III期(N=419)

隨機化二線(既往只使用過TKI)評定奧希替尼對比含鉑化療對既往EGFR-TKI治療失敗晚期/轉移性NSCLC療效性，安全性和耐受性II期(N=210)單臂

二線(既往只使用過TKI)和≥三線評定奧希替尼80mg日一次在EGFR和T790M突變NSCLC療效性，安全性和耐受性AURA1-3

AURA23

AURA35

II期(N=222)

擴展人群二線(既往只使用過TKI)和≥三線評定奧希替尼80mg日一次在T790M突變NSCLC療效性，安全性和耐受性灰色背景代表合并分析1.AZD9291FirstTimeInPatientsAscendingDoseStudy(AURA)./ct2/show/NCT01802632.AccessedApril19th,.2.JannePA,etal.NEnglJMed.Apr30;372(18):1689-99.3.GossG,etal.LancetOncol.Dec;17(12):1643-1652.4.SoejimaK,etal.ExpertRevClinPharmacol.Jan;10(1):31-38.5.MokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.5.PhaseIISingleArmStudyofAZD9291toTreatNSCLCPatientsinAsiaPacific(AURA17)./ct2/show/NCT02442349.AccessedApril.19th,.開放性、兩階段

I期研究(中國)評定奧希替尼在既往接收表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療后疾病進展中國晚期非小細胞肺癌患者中安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性AURA184AURA系列研究奠定泰瑞沙?耐藥后標準治療地位

T790M突變NSCLC患者治療“新高度?金標準”肺癌TKI耐藥后何去何從第18頁AURA研究和AURAII期合并分析研究：研究設計AURA2

(n=210)

泰瑞沙

80mgQDT790M陽性T790M陰性疾病進展后接收組織活檢，由中心試驗室進行T790M突變檢測既往接收已上市EGFR-TKI進展局部晚期或轉移性NSCLCAURAΙΙ期部分人群擴展(n=201)泰瑞沙

80mgQDAURAI期和II期AURA2II期排除患者AURAPooledII期劑量遞增劑量擴展

AURAI期部分AURAΙ期Rollingsix設計Cohort120mgPositiveNegativeCohort240mgPositiveCohort5240mgPositiveCohort380mgn=63CytologyTabletNegativePositiveBiopsy?First-lineNegativeCohort4160mgPositiveBiopsyFirst-lineYangJ,etal.JThoracOncol.Apr;11(4Suppl):S152-3.AURA：整體客觀反應率(ORR)為51%。其中127例明確EGFRT790M突變ORR為61%，中位無進展生存期PFS為9.6個月；62例未檢測到突變ORR為21%，中位PFS為2.8個月肺癌TKI耐藥后何去何從第19頁AURA合并分析顯示泰瑞沙能帶來很好ORR和PFSAURAPooledII期

(80mg)N=397確認后

ORR66%(95%CI,61,71)疾病控制率DCR91%(95%CI,88,94)–100–80–40–60–20020406080自靶病灶基線最大改變(%)100完全緩解部分緩解疾病穩(wěn)定疾病進展無法評定YangJ,etal.JThoracOncol.Apr;11(4Suppl):S152-3.AURAPooledII期

(80mg)N=411中位

PFS,

?

月(95%CI)11.0(9.6,12.4)無進展率%(95%CI)12月18

月24月48(42,53)NCNC441332271205161380ProbabilityofPFS0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00.00369121518212427月PFSNo.atrisk:泰瑞沙

80mg肺癌TKI耐藥后何去何從第20頁AURA3研究設計依據種族隨機對患者進行分層(亞裔/非亞裔)RECISTv1.1評定每6周直至進展;患者經歷足夠長臨床獲益后能夠接收超出RECISTv1.1定義進展研究治療221例進展或死亡事件，該研究將含有80％power來推翻兩個治療組之間PFS連續(xù)時間沒有顯著差異零假設,假設雙側5％顯著性治療效果，HR為0.67MokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.PapadimitrakopoulouVA,etal.WCLCPL03.03.入組標準≥18歲(≥20歲

日本)局部晚期或轉移性NSCLC一線EGFR-TKI治療后進展書面證實EGFR突變而且中心試驗室確認一線EGFR-TKI治療后EGFRT790M突變

WHOPS評分0or1不超出一線晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療前6個月內未接收過輔助及新輔助化療穩(wěn)定*無癥狀CNS轉移允許入組隨機

2:1泰瑞沙(n=279)80mg口服QD鉑類-培美曲賽(n=140)培美曲賽

500mg/m2+

卡鉑

AUC5or

順鉑

75mg/m2Q3W6周期+選擇性l

培美曲賽維持?主要終點:PFS

研究者評定(RECISTv1.1)次要和探索終點:OSORRDoRDCRTumourshrinkageBICR-assessedPFSPROs安全性及耐受性肺癌TKI耐藥后何去何從第21頁AURA3研究深刻改變臨床實踐PFS1.00.80.60.40.200369121518279

140240

93162

4488

1750

713

10

0No.atrisk

泰瑞沙

鉑類-培美曲賽月泰瑞沙(n=279)

鉑類-培美曲賽(n=140)HR0.30(95%Cl,0.23–0.41)P<0.001

中位PFS

月(95%Cl)

10.1(8.3–12.3)

4.4

(4.2–5.6)錯失奧希替尼可造成患者PFS降低5.7月獲益！MokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.肺癌TKI耐藥后何去何從第22頁AURA3泰瑞沙緩解率與緩解連續(xù)時間月19744No.atrisk

泰瑞沙鉑類-培美曲賽16329961256421130001.00.80.60.40.200369121518泰瑞沙

鉑類-培美曲賽緩解率泰瑞沙(n=279)鉑類-培美曲賽(n=140)ORR,%

(95%CI)71%(65,76)31%(24,40)優(yōu)勢比*(95%

CI)5.39(3.47,8.48);p<0.001

完全緩解,n(%)部分緩解,n(%)疾病穩(wěn)定≥6周,n(%)進展,n(%)未評定,n(%)4(1)193(69)63(23)18(6)1(<1)2(1)42(30)60(43)26(19)10(7)MedianDoR,?

months

(95%CI)9.7

(8.3,11.6)4.1

(3.0,5.6)緩解率,?

%

(95%CI)9月12月

53(45,61)

38(28,48)

16(6,29)11(3,25)MokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-60.PapadimitrakopoulouVA,etal.WCLCPL03.03.肺癌TKI耐藥后何去何從第23頁AURA3全部亞組中均觀察到泰瑞沙獲益亞組共計(N=419)

Coxproportionalhazards

Logrank(primary)種族

亞裔(n=274)

非亞裔(n=145)性別

男性(n=150)

女性(n=269)年紀

<65(n=242)

≥65(n=177)EGFR-TKI研究開始前敏感突變狀態(tài)

Exon19deletion(n=279)

L858R(n=128)先前連續(xù)治療時間

EGFR-TKI

<6月(n=24)

≥6月(n=395)CNS轉移

Yes(n=144)

No(n=275)吸煙史

曾經吸煙(n=136)

從未吸煙(n=283)

0.37(0.29–0.48)

0.30(0.23–0.41)

0.32(0.24–0.44)

0.48(0.32–0.75)

0.43(0.28–0.65)

0.34(0.25–0.47)

0.38(0.28–0.54)

0.34(0.23–0.50)

0.34(0.24–0.46)

0.46(0.30–0.71)

NC

0.39(0.30–0.51)

0.32(0.21–0.49)

0.40(0.29–0.55)

0.40(0.27–0.62)

0.36(0.26–0.49)HazardRatio(95%Cl)0.10.20.30.40.50.70.91.0MokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.PapadimitrakopoulouVA,etal.WCLCPL03.03.肺癌TKI耐藥后何去何從第24頁AURA3安全性數據AE種類*,n(%)泰瑞沙(n=279)鉑類-培美曲賽(n=136)任何

AE273(98)135(99)任何AE≥3級63

(23)64(47)任何AE致死4(1)1(1)任何嚴重

AE50(18)35(26)任何AE致治療不連續(xù)19(7)14(10)AE

種類,可能治療相關?,n(%)任何AE231(83)121(89)任何AE≥3級16

(6)46(34)任何AE致死1(<1)1(<1)任何嚴重AE8(3)17(13)任何AE致治療不連續(xù)10(4)12(9)MokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-60.PapadimitrakopoulouVA,etal.WCLCPL03.03.肺癌TKI耐藥后何去何從第25頁26泰瑞沙?（n=279）鉑類/培美曲塞（n=136）任何級別（%）≥3級（%）任何級別（%）≥3級（%）腹瀉411111皮疹34160皮膚干燥23040甲溝炎22010食欲降低181363咳嗽160140惡心161494疲勞161281口腔炎150151便秘140350瘙癢13040嘔吐11<1202背痛10<191血小板降低10<1207泰瑞沙?（n=279）鉑類/培美曲塞（n=136）任何級別（%）≥3級（%）任何級別（%）≥3級（%）鼻咽炎10050頭痛100110呼吸困難91130中心粒細胞降低812312白細胞降低80154貧血813012乏力71154發(fā)燒60100ALT升高61111AST升高51111抑郁40100選擇性不良事件間質性肺病4<111QT延長4<110AURA3：3級以上不良反應各項發(fā)生率均低于1%藥品相關不良事件MokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.肺癌TKI耐藥后何去何從第26頁分期分層基本策略可選策略Ⅳ期EGFR突變陽性非小細胞肺癌耐藥后治療f[12]PS=0~2d局部進展：推薦繼續(xù)EGFR-TKI治療+局部治療（2A類證據）[13-18]

活檢評定耐藥基因[26-28]依據基因檢測結果入組臨床研究遲緩進展：推薦繼續(xù)EGFR-TKI治療（2A類證據）[19-21]快速進展：檢測T790M突變狀態(tài)，T790M陽性者，推薦奧希替尼或含鉑雙藥化療,

T790m陰性者推薦含鉑雙藥化療（1類證據）[46,48]Ⅳ期EGFR突變陽性非小細胞肺癌三線治療PS=0~2d推薦單藥化療（2A類證據）[46]推薦單藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）（2A類證據）[46]

活檢評定耐藥基因[26-28]1.依據不一樣進展模式參考二線治療模式或個體化處理2.考慮入組臨床研究IV期EGFR突變患者耐藥后治療泰瑞沙取得權威指南一致推薦肺癌TKI耐藥后何去何從第27頁AURA系列研究引領耐藥精準治療FDA同意美國上市從臨床研究開展到FDA同意僅2.5年EMA同意歐盟上市第一個經過EMA快速

審批程序獲批新藥CFDA優(yōu)先審評藥品CFDA同意中國上市AURA3

III期臨床研究

NEJM發(fā)表AURA/AURAEX

II期臨床研究

NEJM發(fā)表AURA2

II期臨床研究

LancetOncol發(fā)表FDA快速審評藥品FDA重大突破藥品FDA罕見病藥品泰瑞沙首次開啟I期臨床研究YverA.AnnOncol.Jun;27(6):1165-70.FDA/EMA/CFDAWebsite.肺癌TKI耐藥后何去何從第28頁TKI耐藥患者治療規(guī)范EGFR-TKI不可防止會出現耐藥，泰瑞沙問世開啟了肺癌耐藥患者精準新時代。EGFR-TKI耐藥患者治療規(guī)范：耐藥患者，常規(guī)T790M檢測耐藥檢測，組織檢測優(yōu)先陽性患者，奧希替尼先行肺癌TKI耐藥后何去何從第29頁醫(yī)學之藝術TKI耐藥患者治療規(guī)范與藝術最正確優(yōu)勢人群？最正確干預時機？最正確血測平臺？肺癌TKI耐藥后何去何從第30頁臨床耐藥是判斷耐藥線索和征象影像學耐藥是判斷耐藥基礎和標準分子耐藥能明確詳細耐藥機制，指導后續(xù)治療耐藥進程獲得性耐藥早晚干預時機？分子耐藥（發(fā)病機制）影像學耐藥（影像學異常）臨床耐藥（臨床表現）肺癌TKI耐藥后何去何從第31頁T790Mmutation-positiveGefitinib+CT(n=81)Placebo+CT(n=61)MedianOS,months10.814.1Numberofevents,n(%)63(77.8)44(72.1)HRa(95%CI)=1.49(1.02,2.21)T790Mmutation-negativeGefitinib+CT(n=46)Placebo+CT(n=59)MedianOS,months21.422.5Numberofevents,n(%)27(58.7)30(50.8)HRa(95%CI)=1.15(0.68,1.94)818146597461465840403444282828412124273013161926388120000Patientsatrisk: G–T790MPositive P–T790MPositive G–T790MNegative P–T790MNegative01000221022112422443267628710511111291214211522232923252834333429416657405161513747495435471.00.90.80.70.60.50.40.20.30.10.0ProbabilityofoverallsurvivalTimeofrandomisation(months)G–T790MPositiveP–T790MPositiveG–T790MNegativeP–T790MNegative02468101244424014161820222426283032343638Jean-CharlesSoria,etal.2016

ESMO1201O.IMPRESS研究T790M患者進展后繼續(xù)使用一代EGFR-TKI會影響患者生存肺癌TKI耐藥后何去何從第32頁泰瑞沙?80mgqdN=419R2:1Cobas:突變檢測v2（羅氏分子系統(tǒng)）鉑類+培美曲塞（Q3W*6個周期：培美曲塞500mg/m2+卡鉑AUC5或順鉑75mg/m2）。4個周期后未出現疾病進展患者可繼續(xù)按照同意繼續(xù)維持培美曲塞治療?；颊叱霈F臨床獲益而且經過研究者評定，可在疾病進展后繼續(xù)使用研究治療方案。鉑類+培美曲塞組中，有60%患者（n=82）交叉至泰瑞沙組治療。鉑類+培美曲塞組患者在出現BICR確認進展后可交叉至泰瑞沙組治療。EGFRm+NSCLC患者接收一線EGFR-TKI治療后出現疾病進展中心試驗室確認EGFRT790M突變*鉑類+培美曲塞Q3W╳6周期直至發(fā)生疾病客觀進展每6周進行一次療效評價評價標準:RECIST1.1每6周隨訪一次統(tǒng)計總生存期（OS）[交叉]接收鉑類+培美曲塞患者可在疾病進展后交叉至泰瑞沙組（開放性）AURA3全球III期臨床研究

泰瑞沙?治療T790M突變患者療效新高度研究設計MokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.以影像學為標準評判耐藥肺癌TKI耐藥后何去何從第33頁影像學耐藥后影像學耐藥前16例是在PD前血樣中檢出T790M在耐藥機制為T790M患者中，約45.7%(16/35)可在影像PD前經過ctDNA檢出T790M。對于這些患者(n=16)，提前檢出T790M中位時間為PD前2.2個月(范圍：0.8~6.8個月)。ZhengD,etal.SciRep.Feb12;6:20913.T790M耐藥動態(tài)監(jiān)測——實時性、前瞻性肺癌TKI耐藥后何去何從第34頁APPLE研究設計RemonJ,etal.ClinLungCancer.Mar1.pii:S1525-7304(17)30048-7.研究結果可初步回答：分子進展時更換奧希替尼治療能否取得更多獲益，不過樣本量是否能做出差異？肺癌TKI耐藥后何去何從第35頁似乎是當前金標準耐藥進程獲得性耐藥早晚分子耐藥（發(fā)病機制）影像學耐藥（影像學異常）臨床耐藥（臨床表現）T790M耐藥干預時機肺癌TKI耐藥后何去何從第36頁醫(yī)學之藝術TKI耐藥患者治療規(guī)范與藝術最正確檢測方案？最正確優(yōu)勢人群？最正確干預時機？最正確血測平臺？肺癌TKI耐藥后何去何從第37頁PCR為基礎方法NGSReal-timePCRDigitalPCRBEAMing應用門檻低√只能檢出特定基因突變√√√花費較少√√操作簡便√√可檢出基因融合及拷貝數改變√多基因變異平行檢測檢測√需要專業(yè)人員解讀√檢測結果取得時間長√OxnardG,etal.JThoracOncol;11(Suppl4S):S154.ctDNA常見檢測方法比較肺癌TKI耐藥后何去何從第38頁ctDNA檢測需要較為敏感方法NormannoN,etal.Oncotarget.Feb14;8(7):12501-12516.CZhou,ESMOAbstract1331PctDNA檢測方法:數字PCR及NGS含有較高敏感度：ctDNA檢測方法在3個平臺之間比較肺癌TKI耐藥后何去何從第39頁Primaryobjectives:4bloodtestsofT790MconcordanceEfficacyofAZD9291monotherapybyassessmentofPFSSecondaryobjective:Sensitivity,specificitybasedonCobastestEfficacyofAZD9291monotherapybyassessmentofOST790MbloodtestingmethodologybyARMS,Cobas,DigitalPCR&NGSExploratoryobjectives:NGSanddigitalPCRdynamicmonitoringT790MandC797SinbloodNGStesttissueafterPDtoexploreresistantMOATodescribethegenomicprofileoflong-termsurvivorsctDNAT790MtestingDigitalPCR

NGSAdvanced/MetastaticEGFRMutation-PositiveNSCLCProgressiononPreviousEGFR-TKI

N=250Site=6ARMSCobasAZD929180mg/dayOral4th6th2nd3rd5th1stblood

collectCollecttissueCollecttissueCobas/ARMS/DigitalPCR/NGSanyoneT790M+PD…………NthbloodcollectPI:吳一龍梁智勇ADELOS研究設計

肺癌TKI耐藥后何去何從第40頁醫(yī)學之藝術TKI耐藥患者治療規(guī)范與藝術最正確檢測方案？最正確優(yōu)勢人群？最正確干預時機？最正確血測平臺？肺癌TKI耐藥后何去何從第41頁EGFR突變型NSCLC腦轉移模型中

泰瑞沙與其它EGFR-TKIs臨床前比較注：劑量相當于既往報道臨床劑量BLQ,低于定量程度;Cmax,最大血漿濃度BallardP,etal.ClinCancerRes.Oct15;22(20):5130-5140.PET影像食蟹猴微劑量給藥口服給藥后在老鼠腦部分布肺癌TKI耐藥后何去何從第42頁關鍵入組標準：局部晚期或轉移性NSCLC一線EGFR-TKI治療進展后有統(tǒng)計EGFR敏感突變且中心試驗室組織標本確認T790M+之前接收過不超出1線治療癥狀穩(wěn)定※CNS轉移患者R2:1奧希替尼

80mg/天口服n=279鉑類-培美曲塞n=140CNS轉移患者n=75(27%)CNS轉移患者n=41(29%)≥1可測量CNS轉移灶n=30(11%)≥1可測量CNS轉移灶n=16(11%)CNS全分析集(cFAS)全部CNS可測量病灶和/或不可測量病灶CNS轉移患者?CNS可評定療效集

(cEFR)有≥1個可測量CNS病灶CNS轉移患者?數據截止時間：年4月15日；※定義為距離入組前4周不需要類固醇類激素治療;?BICR基線腦部評定.cFAS：fullanalysisset;cEFR:evaluableforresponseset;BICR:blindedindependentcentralreview;研究終點：CNSORRCNSDoRCNSPFS依據RECISTv1.1標準兩